华法林药量与基因的关系
华法林基因检测
对于同时使用其他药物的患者，基 因检测可以避免药物之间的相互作 用，确保用药安全。
检测方法及流程
采集样本
通常采集患者的口腔黏膜细胞 或血液样本进行基因检测。
实验室检测
将采集的样本送至实验室，采 用聚合酶链反应（PCR）等技术
对样本进行基因分析。
结果解读
医生根据基因检测结果，结合 患者的临床资料和其他检查结 果，综合评估患者的用药方案
THANKS
谢谢您的观看
通过基因检测，可以了解患者的基因变异情况，如是否存 在与华法林代谢相关的基因变异等，预测患者的不良反应 风险，从而让医生更加谨慎地制定个体化用药方案。
评估患者预后情况
华法林的治疗效果和预后情况与患者的基因型和个体差异密切相关。基因检测可 以评估患者的预后情况，预测患者对华法林的疗效和长期健康状况的影响。
02
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检测范围广
全基因组测序可以检测整 个基因组范围内的变异， 包括单核苷酸变异、插入 缺失、倒位和易位等。
更全面的遗传信息
全基因组测序可以检测到 更多的基因变异信息，有 利于更准确地评估个体的 遗传背景和风险。
高分辨率
全基因组测序可以检测到 低频变异和罕见变异，有 助于揭示疾病的遗传基础 和药物反应差异。
现有技术难以完全避免检测过程 中的误差和假阳性结果，可能影 响后续治疗和决策。
标准化程度不足
不同实验室和医疗机构之间的检测 方法和标准可能存在差异，导致检 测结果的可比性受到限制。
未来发展方向和前景
技术创新降低成本
随着基因检测技术的不断创新 和改进，预计未来华法林基因 检测的成本将逐渐降低，提高 其在临床实践中的应用普及率
基于目标区域测序的方法
华法林抗凝治疗的中国专家共识
由中华医学会心血管病学分会、中国老年学学会心脑血管病专业委员会共同制定的《华法林抗凝治疗的中国专家共识》于近日发布在2013年52卷第1期《中华内科杂志》上。
详细内容见下：华法林抗凝治疗的中国专家共识中国医学会心血管病学分会中国老年学学会心脑血管病专业委员会血栓栓塞性疾病的长期抗凝治疗一直是临床中的重要问题。
尽管新型抗凝药物研发取得了重要的进展，并已经或即将上市，但是华法林作为最古老的口服抗凝药物仍然是需要长期抗凝治疗患者的最常用药物，包括静脉血栓栓塞性疾病（VTE）的一级和二级预防、心房颤动（房颤）血栓栓塞的预防、瓣膜病、人工瓣膜置换术和心腔内血栓形成等[1。
华法林在上述领域积累了大量的临床证据，目前全球有数百万患者在使用华法林。
非瓣膜病心房颤动研究荟萃分析显示[2]，华法林可使卒中的相对危险度降低64％，全因死亡率显著降低26％。
但是，华法林在中国的使用率非常低，在房颤患者中不超过10％[3]。
导致华法林在临床中治疗率较低的原因包括：治疗窗窄、剂量变异性大、与其他药物及食物相互作用、需要实验室监测等。
但是，更重要的原因是临床医生往往高估了华法林的出血危险，而对华法林抗凝作用的重要性认识不足。
由于特殊的药理特性使得华法林的使用具有很多特殊性。
国内临床医生对于如何应用华法林存在很多顾虑和误区，例如，如何选择适应证、平衡获益和风险、剂量的选择与调整、国际标准化比值（INR）异常升高的处理、如何处理与抗血小板药联合使用以及围手术期的处理等实际问题。
为此，中华医学会心血管病分会与中国老年学学会心脑血管病专业委员会组织制订了本共识，以推广和规范华法林的使用，降低血栓栓塞性疾病的致死率和致残率。
一、华法林的药理作用机制凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ需经过γ－羧化后才能具有生物活性，而这一过程需要维生素K参与。
华法林是一种双香豆素衍生物，通过抑制维生素K及其2,3－环氧化物（维生素K环氧化物）的相互转化而发挥抗凝作用（图1）[1]。
华法林的合理使用
0.5，可不必调整剂量，酌情复查INR(可数天或1～2周)。
INR的监测
临床情况
INR检测频率
住院患者口服华法林后
2~3d测
在INR达到治疗范围2d内 INR值达到稳定后 INR值持续稳定 1 如果需要调整剂量时
1次/天或隔天/次 数天/次或1周/次 1个月/次或3个月/次 仍需重新密切检测INR
华法林最佳的抗凝强度为 INR2.0~3.0.
与华法林相比，新型口服抗凝药导致的危及生命的出血显著降低， 但胃肠道出血并不少见，临床同样需要密切随访，及时发现并处 理患者可能的出血事件。
房颤
非瓣膜病房颤患者的风险评分：
男性评分≥ 2 分、女性评分≥ 3 分推荐抗凝治疗
出血风险评估
若患者具备抗凝 治疗适应证，出 血风险亦高时， 需对其进行获益 风险评估，纠正 出血风险的可逆 性因素，制定适 宜的抗凝治疗方 案。
特殊情况的管理
妊娠期间抗凝
华法林能通过胎盘并造成流产、胚胎出血和胚胎畸形，在妊娠 最初3个月华法林相对禁忌。
牙科操作时的抗凝管理
进行牙科操作的患者，可以用氨甲环酸，氨基乙酸漱口， 不需要停用抗凝药物或术前2—3 d停华法林。
围手术期的抗凝管理
谢谢观看
THANK YOU
用药辅助小工具
切药器
1
储药盒
微血管病或溶血性贫血以及大范围皮肤坏疽。
影响华法林药效的因素
遗传因素 ⑴华法林的相关药物基因多态性CYP2C9和 VKROC1，导致对华法林的需求减少；⑵华法林 的先天性抵抗，需高出平均5~20倍的剂量，可能 与华法林和肝脏受体的亲和力不同有关。(3)凝血 因子的基因突变。
华法林抗凝治疗患者 CYP2C9 基因多态性的研究
110 bp和21 bp的片段,由于21 bp片段的分子量较小,在琼
脂糖凝胶电泳中难以显示,所以当受检个体为野生型纯合子
时,酶切产物可见110 bp一条带;如为突变纯合子,则不能
被NsiⅠ酶切,电泳图上只有131 bp的片段;如为杂合子,则
显示110 bp、131 bp两条带。本文检测了151例口服华法林
15 min,分别收集血浆和血细胞部分,分装后- 80℃保存待检。
1.3方法
1.3.1基因组DNA提取采用EZ- 10柱式血液基因组DNA
抽提试剂盒抽提全血DNA,相关试剂盒购自上海生物工程公司。
1.3.2目的片段的PCR扩增分析CYP2C9*2的PCR上游引
物序列为5'- TACAAATACAATGAAAATATCATG - 3';下游引
华法林抗凝治疗患者CYP2C9基因多态性的研究
霍梅1,刘春1,杨超2,李体远3,龚亮4
摘要: [目的]研究深圳地区口服华法林抗凝治疗患者细胞色素P4502C9 ( CYP2C9)基因CYP2C9*1、CYP2C9*2、CYP2C9*3多态性的特点。[方法]应用聚合酶链反应-限制性片段长度多态性分析方法(PCR- RFLP)检测151例口服华法林抗凝治疗患者CYP2C9基因CYP2C9*1、CYP2C9*2、CYP2C9*3的多态性。[结果] 151例口服华法林抗凝治疗患者中未检测出CYP2C9*2等位基因, CYP2C9*1、CYP2C9*3等位基因的频率分别为92.7%和7.3%,CYP2C9*1*1、CYP2C9*1*3、CYP2C9*3*3基因型频率分别为85.4% (129)、14.6% (22)、0 (0)。[结论]深圳地区口服华法林抗凝治疗病人中存在CYP2C9*3突变基因,使用华法林抗凝治疗时应检测患者CYP2C9的基因型。
华法林钠片说明书
华法林钠片说明书通用名：华法林钠片生产厂家: 齐鲁制药有限公司批准文号：国药准字H37021314药品规格：2.5mg*80片药品价格：￥22元【通用名称】华法林钠片【商品名称】华法林钠片齐鲁【英文名称】WarfarinSodiumTablets【拼音全码】HuaFaLinNaPianQiLu【主要成份】主要成分为华法林钠。
化学名称为：3-3-氧代-1-苯基丁基-4-羟基-2H-1-苯并吡喃二酮钠盐与异丙醇。
分子式：C19H16O4分子量：308.33【性状】华法林钠片齐鲁为糖衣片，除去糖衣后显白色。
【适应症/功能主治】适用于需长期持续抗凝的患者：1.能防止血栓的形成及发展，用于治疗血栓栓塞性疾病。
2.治疗手术后或创伤后的静脉血栓形成，并可作心肌梗塞的辅助用药。
3.对曾有血栓栓塞病患者及有术后血栓并发症危险者等。
【规格型号】2.5mg*80s【用法用量】1.口服。
2.成人常用量：避免冲击治疗口服第1～3天3～4mg年老体弱及糖尿病患者半量即可，3天后可给维持量一日2.5～5mg1-2片可参考凝血时间调整剂量使INR值达2～3。
因华法林钠片齐鲁起效缓慢，治疗初3天由于血浆抗凝蛋白细胞被抑制可以存在短暂高凝状态，如须立即产生抗凝作用，可在开始同时应用肝素，待华法林钠片齐鲁充分发挥抗凝效果后再停用肝素。
【不良反应】偶见不良反应有恶心、呕吐、腹泻、瘙痒性皮疹，过敏反应及皮肤坏死。
大量口服甚至出现双侧乳房坏死，微血管病或溶血性贫血以及大范围皮肤坏疽;一次量过大的尤其危险。
【禁忌】1.华法林钠片齐鲁易通过胎盘并致畸胎及中枢神经系统异常。
流产或死胎率均高达16—17%。
妊娠后期3个月应用可引起母体及胎儿出血及死胎。
因此妊娠期禁用华法林钠片齐鲁。
抗凝治疗可给予小剂量肝素。
2.老年人用量适当减少。
3.禁忌证原则上与双香豆乙酯同，特别对肝、肾功能不全，严重高血压伴有出血倾向患者。
有出血倾向、血友病、血小板减少性紫癜、严重肝肾疾患、活动性消化性溃疡、脑、脊髓及眼科手术患者禁用。
华法林基因检测全解课件
使用华法林的另一个特 点是其稳定剂量在不同 种族间及个体间存在着 较大差异。与欧洲人相 比，中国人对华法林的 抗凝作用更为敏感，所 需的稳定剂量比欧洲人 要低40％-50％，而不同 个体间稳定剂量的差异 可达20倍以上。
文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。
应对方案
BaiO
❖ 国际标准化比值 (INR)
– INR = (patient PT/mean normal PT)ISI – INR 2.0 ~ 3.0 – 需要频繁检测INR并调整剂量大大阻碍了华法林临床使用的易用性。
❖ Anticoagulation Clinics（抗凝门诊）——抗凝管理模式
1. Caldwell MD , Berg RL , et al . Evaluation of genetic factors for warfarin dose prediction [J]. Clin Med Res , 2007 , 5(1):8-16.
2. 2. D’Andrea G , D’Ambrosio RL , Perna PD et al . A polymorphism in the VKORC1 gene is associated wth an interindividual variability in the dose-antociagulant effect of warfarin [J] . Blood , 2005 , 105:645-9.
❖ Coagucheck S ® —— INR监测仪
确定华法林剂量需要数周时间， 而不良事件高发期在30-60天！
Байду номын сангаас
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药物与基因组的相互作用机制
药物与基因组的相互作用机制在医学领域，药物治疗是应对各种疾病的重要手段之一。
然而，人们逐渐认识到，相同的药物在不同个体身上可能产生截然不同的疗效和副作用。
这一现象背后的关键因素之一，便是药物与基因组之间复杂而微妙的相互作用。
要理解药物与基因组的相互作用机制，首先需要明白基因组是什么。
简单来说，基因组是生物体携带的整套遗传信息，它就像是一份详尽的“蓝图”，决定了生物体的各种特征和功能。
而药物进入人体后，会与这个“蓝图”所编码的各种分子相互作用，从而影响药物的吸收、分布、代谢和排泄过程。
药物的吸收环节，个体间基因组的差异可能会影响药物进入体内的效率。
例如，某些人的肠道细胞表面受体的基因发生变异，可能导致药物吸收减少，使得药物无法达到有效的治疗浓度。
而在药物的分布过程中，基因组也起着重要作用。
一些基因会影响药物在体内各组织器官的分布情况。
比如，与血液中蛋白质结合相关的基因发生变化，可能会改变药物与蛋白质的结合能力，进而影响药物在体内的分布范围和浓度。
代谢是药物在体内发生化学变化的过程，这也是药物与基因组相互作用的关键环节之一。
细胞中的酶类，特别是参与药物代谢的酶，其编码基因的变异会显著影响药物的代谢速率。
以常见的细胞色素 P450酶系为例，不同个体中相关基因的多态性会导致这些酶的活性不同。
有的人酶活性较高，药物代谢迅速，可能需要增加药物剂量才能达到治疗效果；而另一些人酶活性较低，药物代谢缓慢，相同剂量下可能会导致药物在体内蓄积，增加副作用的风险。
药物的排泄同样受到基因组的调控。
肾脏和肝脏等器官中负责排泄药物的转运蛋白，其基因的变异可能影响药物从体内排出的速度。
如果这些基因发生异常，药物可能在体内停留时间过长，导致药物浓度过高，引发不良反应。
除了对药物的药代动力学（药物在体内的吸收、分布、代谢和排泄过程）产生影响，基因组还可以通过影响药物的药效动力学来改变药物的疗效。
药效动力学关注的是药物如何与体内的靶点相互作用，从而产生治疗效果。
华法林治疗指南(中国共识)
影响药效的因素——药物的相互影响（一）
► 阿司匹林、非甾体类抗炎药和高剂量盘尼西
林，能抑制血小板功能增加华法林相关性出 血。 ► 巴比妥、利福平、卡马西平可增强肝脏对华 法林的清除而抑制其抗凝作用。长期饮酒可 增加华法林清除，但是饮用大量葡萄酒却几 乎对患者的PT不产生影响。
影响药效的因素
——饮食
通肝素或低分子肝素与华法林重叠应用5天以上， 即在给予肝素的第一天或第二天即给予华法林，并 调整剂量，当INR达到目标范围并持续2天以上时， 停用普通肝素或低分子肝素。
剂量与监测
► 治疗过程中剂量调整应谨慎，频繁调整剂量会使
INR波动。 ► 如果INR连续测得结果位于目标范围之外再开始调 整剂量，一次升高或降低可以不急于改变剂量而寻 找原因。 ► 华法林剂量调整幅度较小时，可以采用计算每周剂 量，比调整每日剂量更为精确。 ► INR如超过目标范围，可升高或降低原剂量的5-20 ％，调整剂量后注意加强监测。 ► 如INR一直稳定，偶尔波动且幅度不超过INR目标范 围上下0.5，可不必调整剂量，酌情复查INR，可数 天或1-2周。
► 当患者发生出血并发症，但同时又需要抗凝治疗
来预防栓塞时，长期治疗非常困难。可以考虑（1） 找出并治疗出血的原因；（2）是否可以降低抗凝 强度。
三、口服抗凝治疗的临床应用
１、静脉血栓栓塞-预防
► 深静脉血栓形成和肺血栓栓塞症的预防一般
采用起效快、半衰期短的静脉或皮下注射抗 凝药物，有些需要长期预防性治疗时（骨科 关节置换术后）可以考虑用华法林与肝素或 低分子肝素重叠后长期替代。
► VTE的发生为外科手术或一过性因素所致，推荐抗
凝3个月。 ► 首次发生的VTE，如果出血危险高，也建议抗凝治 疗3个月。复发的VTE，出血危险高的患者，抗凝治 疗3个月；出血危险不高，长期抗凝。 ► 首次发生的没有原因的VTE，出血危险不高，应长 期抗凝。 ► VTE合并活动性肿瘤的患者，出血危险不高，应长 期抗凝。 ► 有血栓形成倾向和复发的患者抗凝治疗时间也应该 延长。 ► 所有慢性血栓栓塞性肺动脉高压(CTPH) 患者，应华 法林终生治疗。
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华法林个体差异的遗传药理学因素对外宣传要点
华法林是临床应用最广泛的口服抗凝药物，主要用于深静脉血栓形成、肺栓
塞、房颤、心脏瓣膜置换术后等抗凝治疗。华法林个体差异大、治疗窗口窄，因
而调整或确定华法林剂量，避免出血等不良反应发生，一直是临床上抗凝治疗管
理的重点和难点。患者由于抗凝过量所导致的致命性出血的发生几率为
4.4~9.3%，而且随着抗凝强度的增大这种并发症的概率也随着增高。目前主要靠
监测患者的国际标准化比值(INR)来调整用药剂量。随着遗传药理学的发展，人
们发现编码华法林代谢和药效的酶的基因存在遗传多态性，而且在很大程度上解
释了华法林的个体差异和种族差异。以遗传药理为基础的药物剂量调整得到各方
面的重视，美国FDA近期修改说明书建议华法林在用药前应做相关基因型检测，
从而可以做到个性化给药。
华法林有两种构象：R和S。其中S—华法林的作用占60-70％，而R—华法
林只有30-40％。S—华法林主要由CYP2C9代谢生成无活性的代谢产物。CYP2C9
的基因多态性与华法林剂量间的关系早已被证实。亚洲人种常见的突变型为
CYP2C9*3。CYP2C9*3突变导致CYP2C9酶活性降低，其活性仅为野生型的5％，
突变均降低了酶活性使其底物的清除率降低，血药浓度升高，因此，需降低用药
剂量，防止不良反应的发生。CYP2C9可以解释20％的华法林剂量。
维生素K环氧化物还原酶(VKOR)是华法林作用的靶点，也是维生素K依赖
性凝血因子生成的限速酶，目前已有一系列VKORC1的单核苷酸多态性与华法
林剂量的相关性报道。VKORC1激活VKORC，突变型的启动子活性高，VKORC
的活性变高，凝血作用高，华法林的用量变大。VKORC13673GG剂量较高，而
GA，AA剂量依次降低。VKORC1基因多态性是影响华法林用药剂量个体差异
和种族差异的主要因素。VKORC1可以解释30％的华法林剂量。
CYP4F2是新发现的与华法林剂量相关的遗传因素，CYP4F可以解释2％的
华法林剂量。CYP4F2为维生素K的单氧酶，可氧化底物生成ω—羟基衍生物。
而且不同基因型的人肝微粒显示出不同的维生素K代谢活性：CC基因型肝微粒
体代谢活性最高，TT基因型肝微粒体代谢活性最低，为CC基因型的75％，CT
基因型介于两者之间。也就是说CYP4F突变减少了维生素K的代谢，使维生素
K浓度升高。为了抑制维生素K的还原，达到相同的抗凝效果，CYP4F2突变型
患者需要提高华法林剂量。
患者如果吸烟应增加20%的华法林药量。
患者年龄每增加10岁，华法林的剂量应下降0.5~0.7mg。
与华法林发生相互作用的药品：
增强华法林抗凝作用的药品：1.影响维生素K吸收的药物，如广谱抗生素（头
孢哌酮,投保噻吩等），液状石蜡，考来烯胺等。2.与血浆蛋白结合率高的药物，
如水合氯醛，氯氯贝丁酯，磺胺类药物等。3.抑制CYP酶系活性的药物，如大
环内酯类抗生素，胺碘酮，别嘌醇，单胺氧化酶抑制剂（如苯乙肼，苯丙胺等），
西咪替丁，三环类抗抑郁药（如丙咪嗪，氯丙咪嗪等）等。4.增加华法林与受体
亲和力的药物，如奎尼丁，同化激素，苯乙双胍等。5.干扰血小板功能的药物，
如大剂量的阿司匹林，前列腺素合成酶抑制剂（如布洛芬，吲哚美辛等），氯丙
嗪，苯海拉明等。6.其他药物包括丙硫氧嘧啶，口服降糖药，5-羟色胺在摄取抑
制剂（SSRI）等可增强华法林抗凝作用，但作用机制不明。此外，华法林与链
激素酶，尿激酶合用也易导致危重出血事件。7。一些中药如当归，银杏，黄连，
黄柏，大蒜和香木瓜蛋白酶等。
减弱华法林抗凝作用的药品：1.CYP酶系诱导剂可使华法林的代谢增加，
如苯巴比妥，格鲁米特，卡马西平，利福平，灰黄霉素等。2.维生素K，口服避
孕药和雌激素等能竞争有关酶蛋白，促进凝血因子2,7,9,10的生成，拮抗华法林
的作用，使抗凝作用减弱。3.一些中药如人参和西洋参的主要活性成分都是多种
人参皂苷，可以诱导CYP酶系使华法林代谢增加，并使其血浓度和国际标准化
比值（INR）显著下降，合用时应加大华法林剂量。圣约翰草用于缓解轻中度抑
郁，其主要有效成分是金丝桃素和贯叶金丝桃素，可增加CYP3A4或CYP2C9
的活性，使华法林的代谢清除增加。
CYP2C9，VKORC1，CYP4F2，年龄，体重，性别，药物相互作用等可以
解释约65%的华法林个体用药差异。