医学资料儿童难治性哮喘课件
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➢气道结构发生改变-气道重塑 基底膜增厚,上皮杯 状细胞增生,平滑肌增生 形成不可逆性气道阻塞
慢性难治性哮喘小气道周围大量的嗜酸细胞 浸润
难治性哮喘患儿上皮内和粘膜下嗜酸细胞 浸润
9岁男孩，10个月 时患毛细支气管炎， 随后出现反复咳喘， 多次因哮喘住院， 有一次气管插管史， 从15个月时就接受 长期口服激素治疗， 此次入院除了高剂 量吸入激素外，口 服强地松10mg隔日 1次，为了控制症 状他还须要6~10吸 的喘乐宁。支气管 粘膜活检显著基底 膜增厚，平滑肌增 生，杯状细胞和粘 膜下腺增生。
儿童难治性哮喘 (Difficult asthma)
定义
➢当前多数哮喘儿童(95%)通过GINA推荐的方案规则 吸入皮质激素及另外使用或不使用长效β2激动剂，症 状得以控制，但一小部分（5％）尽管如此治疗继续出 现频繁的症状,这部分哮喘归为难治性哮喘。
➢欧洲呼吸协会(ERS) :所有哮喘儿童每天吸入≥800μg 的丙酸倍氯米松或相当剂量的其他吸入皮质激素而在1 周内3天或3天以上仍有症状即定义为难治哮喘。
③在长期使用口服激素的情况下仍有两次或以 上的住院治疗；
④有两次哮喘发作伴发纵膈积气或气胸
儿童难治性哮喘的病理学改变
➢进行性Th2细胞驱动的气道炎症，很多哮喘持续状态患 儿尸检表明气道有大量的淋巴细胞和嗜酸细胞浸润。一 些激素抵抗型哮喘的支气管黏膜活检也表明嗜酸细胞和 Th2细胞因子如IL-4、IL-5增加，激素治疗并不能使其下 降.
Ⅱ型：在正常或接近正常的肺功能和良好控制的哮喘 病人间断发生的PEF突然下降，引起哮喘的严重恶化。 Ⅱ型可能与食物过敏 有关。
➢Mark（J Allergy Clin Immunol,1997） 21例激素不敏感哮喘 儿童有两种不同的肺功能情况: ⑴9例呈现无序方式， 日间FEVI变异性在30％以上. ⑵另外12例日间FEVI有
➢英国胸科协会（BTS）：所有儿童只要被哮喘专 家认为应该每天吸入丙酸倍氯米松或布地奈德＞ 800μg或氟替卡松＞500μg,不管有无症状都属难 治性哮喘。
难治性哮喘的临床类型
➢急性重症哮喘 ➢慢性激素依赖或抵抗性哮喘 ➢脆性哮喘 ➢致死性哮喘
急性重症哮喘
➢重症哮喘是指哮喘的严重发作，经常规治 疗症状不能改善，或继续恶化或伴严重并发 症。
➢大量中性粒细胞浸润的气道炎症，一些难治性哮喘患 儿气道中出现大量的中性粒细胞，而在轻度哮喘和正常 对照并不常见。死于哮喘持续状态患者气道中中性粒细 胞也显著增多。中性粒细胞对激素治疗反应差，且激素 可延长中性粒细胞的存活。
➢气道炎症的分布发生改变 致死性哮喘患者尸检表 明哮喘的炎症反应和结构变化已延伸到小气道，部分 难治性哮喘患儿可能存在明显的小气道和肺泡炎症， 但是当前多数吸入激素并不能到达远端气道故其疗效 受到影响。
激素依赖:为哮喘只能被口服激素控制。与激素抵抗哮 喘区别是，即它对大剂量使用皮质激素有反应，降低吸 入激素的维持量即导致哮喘症状的恶化，这些病人对皮 质激素有相对的抵抗 。
激素依赖或抵抗的机制
➢ 糖皮质激素通过与细胞浆中的糖皮质激素受体（GR） 结合起作用，GR有几个功能位点：包括一个配体结合位 点，一个DNA结合位点和两个涉及基因转录活化位点。 一旦配体与GR结合，允许活化的GR-激素复合物进入细 胞核，与特异性的DNA序列结合 (GREs)
Ⅱ型：, 病人在大多数时间有正常或几乎正常的 肺功能,它们更易发生猝死，急性恶化的治疗， 应考虑使用注射支气管扩张剂（皮下注射肾上腺 素）。
致死性哮喘
➢致死性哮喘I型（缓发持续型）：占致死性哮喘的70%， 常有哮喘控制很差的病史，对常规治疗效果不佳，哮喘 长时间不能缓解，或因感觉迟钝，自觉症状不重，导致 家长和医师低估病情的严重性。此类患儿对β2受体激动 剂反应有限，需静脉注射大剂量激素，对治疗反应也较 缓慢，如行机械通气也较长天数。
➢分子水平激素抗炎作用抵抗能被几种机制诱导： GR数目减少 GR与配体的亲合力下降 GR与DNA结合能力下降或炎性转录因子表达增加如
AP-1（来竞争DNA结合）
激素不敏感的可能机制
脆性哮喘
指不能预测的且通常没有确定诱发因素的不稳定哮 喘。
Ⅰ型：尽管积极的抗哮喘治疗，PEF呈现持续无序 的变异性（日间PEF变异率大于40％）。目前还没 有发现与PEF下降有关的诱发因素，很多病人有心理 问题和治疗的依从性问题
三凹征、喘鸣 响亮满布
喘鸣减少或消失
音
肺功 吸入β2激动剂 能 后PEF占预计
值
＜60％
血气
PCO2＞45， PaO2 ＜60， SaO2≤90
pH下降
激素依赖和抵抗性哮喘
糖皮质激素被认为是治疗哮喘最有效的抗炎剂，但临 床上有一小部分病人对相当剂量的激素治疗无反应.
定义：
激素抵抗:每天早晨口服单剂量强的松30－40mg(儿童 2mg/kg)连续2周，如果FEV1或平均PEF在基础值之上 增加＜15％即可诊断糖皮质激素抵抗
➢哮喘持续状态：以往把哮喘持续发作在24h 以上，药物治疗无效或进行性加重。由于过 分强调时间因素，目前已较少应用这一名称。
GINA方案对急性重症哮喘判断标准
重度
危重度
症 气促、体位、 端坐呼吸，说单字、 不能说话
状
讲话、精神和 焦虑烦躁，大汗淋漓 出汗
嗜睡或意识模糊
体征 呼吸 、心率、 明显增加，非常明显， 减慢，胸腹矛盾运动，
很小的变化。
可以取得接近 正常FEV1值，说明他们气道中不存在不可 逆的成分。目前认为这些患儿可能有进行 性的气道炎症导致它们显著的气道变异型 或存在内源性对气道反应性GC抵抗成分。
治疗：较为困难
Ⅰ型：，因为病人对通常的治疗（吸入长效β2 激动剂和反复的雾化β2激动剂和抗胆碱药）无 反应。皮下注射β2激动剂对部分病人有效。
➢致死性哮喘II型（特发激进型）：较少见，发作前哮 喘症状似乎轻微，症状发生后数小时，甚至数分钟内恶 化发生呼吸骤停。此类患儿气道慢性炎症不明显，所以 对支气管扩张剂反应良好，缓解较快，如机械通气，则 可在1~2天内撤机拔管。
致死性哮喘的特征：
①发作过需要插管的呼吸衰竭；
②不需插管但伴有呼吸性酸中毒的一次哮喘发 作；
慢性难治性哮喘小气道周围大量的嗜酸细胞 浸润
难治性哮喘患儿上皮内和粘膜下嗜酸细胞 浸润
9岁男孩，10个月 时患毛细支气管炎， 随后出现反复咳喘， 多次因哮喘住院， 有一次气管插管史， 从15个月时就接受 长期口服激素治疗， 此次入院除了高剂 量吸入激素外，口 服强地松10mg隔日 1次，为了控制症 状他还须要6~10吸 的喘乐宁。支气管 粘膜活检显著基底 膜增厚，平滑肌增 生，杯状细胞和粘 膜下腺增生。
儿童难治性哮喘 (Difficult asthma)
定义
➢当前多数哮喘儿童(95%)通过GINA推荐的方案规则 吸入皮质激素及另外使用或不使用长效β2激动剂，症 状得以控制，但一小部分（5％）尽管如此治疗继续出 现频繁的症状,这部分哮喘归为难治性哮喘。
➢欧洲呼吸协会(ERS) :所有哮喘儿童每天吸入≥800μg 的丙酸倍氯米松或相当剂量的其他吸入皮质激素而在1 周内3天或3天以上仍有症状即定义为难治哮喘。
③在长期使用口服激素的情况下仍有两次或以 上的住院治疗；
④有两次哮喘发作伴发纵膈积气或气胸
儿童难治性哮喘的病理学改变
➢进行性Th2细胞驱动的气道炎症，很多哮喘持续状态患 儿尸检表明气道有大量的淋巴细胞和嗜酸细胞浸润。一 些激素抵抗型哮喘的支气管黏膜活检也表明嗜酸细胞和 Th2细胞因子如IL-4、IL-5增加，激素治疗并不能使其下 降.
Ⅱ型：在正常或接近正常的肺功能和良好控制的哮喘 病人间断发生的PEF突然下降，引起哮喘的严重恶化。 Ⅱ型可能与食物过敏 有关。
➢Mark（J Allergy Clin Immunol,1997） 21例激素不敏感哮喘 儿童有两种不同的肺功能情况: ⑴9例呈现无序方式， 日间FEVI变异性在30％以上. ⑵另外12例日间FEVI有
➢英国胸科协会（BTS）：所有儿童只要被哮喘专 家认为应该每天吸入丙酸倍氯米松或布地奈德＞ 800μg或氟替卡松＞500μg,不管有无症状都属难 治性哮喘。
难治性哮喘的临床类型
➢急性重症哮喘 ➢慢性激素依赖或抵抗性哮喘 ➢脆性哮喘 ➢致死性哮喘
急性重症哮喘
➢重症哮喘是指哮喘的严重发作，经常规治 疗症状不能改善，或继续恶化或伴严重并发 症。
➢大量中性粒细胞浸润的气道炎症，一些难治性哮喘患 儿气道中出现大量的中性粒细胞，而在轻度哮喘和正常 对照并不常见。死于哮喘持续状态患者气道中中性粒细 胞也显著增多。中性粒细胞对激素治疗反应差，且激素 可延长中性粒细胞的存活。
➢气道炎症的分布发生改变 致死性哮喘患者尸检表 明哮喘的炎症反应和结构变化已延伸到小气道，部分 难治性哮喘患儿可能存在明显的小气道和肺泡炎症， 但是当前多数吸入激素并不能到达远端气道故其疗效 受到影响。
激素依赖:为哮喘只能被口服激素控制。与激素抵抗哮 喘区别是，即它对大剂量使用皮质激素有反应，降低吸 入激素的维持量即导致哮喘症状的恶化，这些病人对皮 质激素有相对的抵抗 。
激素依赖或抵抗的机制
➢ 糖皮质激素通过与细胞浆中的糖皮质激素受体（GR） 结合起作用，GR有几个功能位点：包括一个配体结合位 点，一个DNA结合位点和两个涉及基因转录活化位点。 一旦配体与GR结合，允许活化的GR-激素复合物进入细 胞核，与特异性的DNA序列结合 (GREs)
Ⅱ型：, 病人在大多数时间有正常或几乎正常的 肺功能,它们更易发生猝死，急性恶化的治疗， 应考虑使用注射支气管扩张剂（皮下注射肾上腺 素）。
致死性哮喘
➢致死性哮喘I型（缓发持续型）：占致死性哮喘的70%， 常有哮喘控制很差的病史，对常规治疗效果不佳，哮喘 长时间不能缓解，或因感觉迟钝，自觉症状不重，导致 家长和医师低估病情的严重性。此类患儿对β2受体激动 剂反应有限，需静脉注射大剂量激素，对治疗反应也较 缓慢，如行机械通气也较长天数。
➢分子水平激素抗炎作用抵抗能被几种机制诱导： GR数目减少 GR与配体的亲合力下降 GR与DNA结合能力下降或炎性转录因子表达增加如
AP-1（来竞争DNA结合）
激素不敏感的可能机制
脆性哮喘
指不能预测的且通常没有确定诱发因素的不稳定哮 喘。
Ⅰ型：尽管积极的抗哮喘治疗，PEF呈现持续无序 的变异性（日间PEF变异率大于40％）。目前还没 有发现与PEF下降有关的诱发因素，很多病人有心理 问题和治疗的依从性问题
三凹征、喘鸣 响亮满布
喘鸣减少或消失
音
肺功 吸入β2激动剂 能 后PEF占预计
值
＜60％
血气
PCO2＞45， PaO2 ＜60， SaO2≤90
pH下降
激素依赖和抵抗性哮喘
糖皮质激素被认为是治疗哮喘最有效的抗炎剂，但临 床上有一小部分病人对相当剂量的激素治疗无反应.
定义：
激素抵抗:每天早晨口服单剂量强的松30－40mg(儿童 2mg/kg)连续2周，如果FEV1或平均PEF在基础值之上 增加＜15％即可诊断糖皮质激素抵抗
➢哮喘持续状态：以往把哮喘持续发作在24h 以上，药物治疗无效或进行性加重。由于过 分强调时间因素，目前已较少应用这一名称。
GINA方案对急性重症哮喘判断标准
重度
危重度
症 气促、体位、 端坐呼吸，说单字、 不能说话
状
讲话、精神和 焦虑烦躁，大汗淋漓 出汗
嗜睡或意识模糊
体征 呼吸 、心率、 明显增加，非常明显， 减慢，胸腹矛盾运动，
很小的变化。
可以取得接近 正常FEV1值，说明他们气道中不存在不可 逆的成分。目前认为这些患儿可能有进行 性的气道炎症导致它们显著的气道变异型 或存在内源性对气道反应性GC抵抗成分。
治疗：较为困难
Ⅰ型：，因为病人对通常的治疗（吸入长效β2 激动剂和反复的雾化β2激动剂和抗胆碱药）无 反应。皮下注射β2激动剂对部分病人有效。
➢致死性哮喘II型（特发激进型）：较少见，发作前哮 喘症状似乎轻微，症状发生后数小时，甚至数分钟内恶 化发生呼吸骤停。此类患儿气道慢性炎症不明显，所以 对支气管扩张剂反应良好，缓解较快，如机械通气，则 可在1~2天内撤机拔管。
致死性哮喘的特征：
①发作过需要插管的呼吸衰竭；
②不需插管但伴有呼吸性酸中毒的一次哮喘发 作；