难治性哮喘的定义、诊断与治疗
重症哮喘诊断与处理专家共识-
药物治疗
4. 茶碱： 对于重症哮喘患者，茶碱联合ICS治疗可
使哮喘容易控制。对于吸烟伴激素不敏感的哮 喘患者，茶碱联合低剂量ICS可明显提高呼气 峰流速和哮喘控制程度。但该药在重症哮喘中 的地位尚无研究报道。
• 中国哮喘患病和发病危险因素的流行病学调查
(China asthma and risk factors
epidemiologic survey, CARE)结果显示，我
国14岁及以上青少年和成人哮喘患病率为1.
24%，其中重症哮喘占5. 99% 。
6
3
临床表型
7
临床表 哮型喘表型的概念仍缺乏确切定义及一致的标
诊断和评估
3. 明确共存疾病和危险因素： 在评估这些因素之前，首先应当评估患
者的依从性和吸入技术。可通过测定血清皮质 醇和茶碱浓度评估对口服药物的依从性，采用 带有电子计数器或通过蓝牙与手机连接的吸入 装置评估对吸入药物的依从性。对于不依从的 患者，需进行深入的沟通，制定个体化的管理 策略。
除依从性外，与重症哮喘有关的共存疾病 20
26
药物治疗
1. 糖皮质激素：
（3）肌内注射长效激素：文献报道肌内注射长 效激素曲安西龙3 ml可用于激素不敏感性重症 哮喘患者的治疗。但是，其不良反应包括抑制 肾上腺皮质和使患者易于产生依赖性，应避免 滥用。
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药物治疗
2. β2受体激动剂： 许多重症哮喘患者尽管接受ICS联合短效
β2受体激动剂（SABA）和（或）长效β2受体 激动剂（LABA）治疗，仍存在持续的慢性气流 阻塞。在联合LABA的基础上逐步增加ICS剂量 可能进一步改善哮喘的控制。不联合ICS，仅 单独应用过多β2受体激动剂（SABA、LABA） 则可能导致哮喘恶化。
难治性哮喘的药物治疗
管 的痉 挛 ；③镁 离子 引起交 感节 冲动传递 障碍 和平 滑肌 的直接作用 ，使 支气 管平滑 肌松 弛 ；④ 镁离 子
可调节 钙离子移 动 ，抑 制 细胞 的钙摄 入 ，抑制平 滑 肌细胞摄 入钙 ，使支气 管平 滑肌 舒 张 ；⑤ 镁离子 作 用 于下 丘 脑 ，可 阻 断 病 理性 神 经 冲 动 到达 中枢 神 经 ，故 可起到镇 静作 用 ，可抑 制哮 喘患者 的精 神过 度紧张 ，有利 于缓解 哮喘发 作 。
静脉滴 注 ，每 日一 次 。 ２２ 机 制 ① 硫 酸 镁是 多种 酶 的激 活剂 ，可激 活 ． 腺 苷酸 环化酶 ，使 Ａ Ｐ转变 为 ｃ Ｍ Ｔ Ａ Ｐ；② 抑 制前列 腺素 的生成 ，从 而影 响组织 的能量代 谢 和细胞膜 的
近年来 ，在 对哮 喘患 者的手术 前麻 醉或 气道 受 通 透性 ，阻断过 敏物质 的释放 ，解 除支气 管和肺 血
难治性 哮喘的药物治疗
赵 丽 平
辽 宁 丹 东 市 中心 医 院 ，辽 宁 丹东 １８０ １０ ２
支气 管 哮 喘是 由多 种 细胞 （ 嗜 酸性 粒 细 胞 、 如
肥 大细 胞 、Ｔ细 胞 、中型 粒 细胞 、气 道 上 皮 细 胞 ） 和细 胞组分参 与 的慢性 炎症性 疾病 。这种 慢性 炎症 导致 气道反 应性增 加 ，通 常出现广 泛多变 的可 逆性 气流 受限 ，并 引起 反复 发作 的哮 喘 、气 急 、胸 闷或 咳嗽 等症状 ，常在 夜 间或清晨 发作 、加剧 ，多数 患
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中 国 民 族 民 间 医 药
・
实 验 研
究
１ ・ ８
Ｃ ｉｅｅｊｕｎ ｌ ｆ ｔｎ ｍ ｄｃｎ ｎ ｔｎｐ ａｍａｙ ｈｎｓ ｒａ ｏ ｈ ｏ ｅ ｉｉｅａｄｅ ｏｈ ｒ ｃ ｏ ｅ ｈ
重度哮喘的定义、评估和治疗
+ 第 1阶段：确定哮喘诊断并识别难治性哮喘
+ 重度哮喘诊断中不可或缺的一步是除外那
些表现为 “难治性”哮喘、但对其中的混 杂因素进行合理诊治后，病情可获极大改 善的病例。因此指南推荐，表现为 “难治 性”哮喘的患者应首先由哮喘专家对其哮 喘诊断予以证实并进行3个月以上的评估和 管理。
+ 第 2阶段：鉴别轻度与重度哮喘 + 当哮喘的诊断得到证实、合并症得到诊治后，
+ 第 2步：评估合并症和促成因素 + 鉴于文献报告治疗不依从率高达 32%~56%，因此对所有难控制 + + +
+
哮喘患者都应评估其治疗依从性。吸入装臵使用不当亦属常见 并应引起重视。 重度哮喘与变应性 /变态反应的相关性比轻度哮喘弱。变态反 应与哮喘严重程度的相关性在儿童中更为明显。 对于所有患者，明确特异性免疫球蛋白（Ig）E、过敏原暴露与 症状间有无关联，有助于识别促进哮喘症状和发作的因素。 与难控制性哮喘和重度哮喘相关的合并症和促成因素包括：鼻 鼻窦炎 /（成人）鼻息肉、声带功能异常、吸烟 /吸烟相关疾病、 阻塞性睡眠呼吸暂停、高通气综合征、胃食管反流病（症状 性）、肥胖、激素、心理因素、药物等。 除与哮喘相关的合并症外，对于长期重度或难控制性哮喘患者， 应对其治疗所致合并症，尤其大剂量吸入和全身激素相关合并 症进行评估。
+ 第 3步：识别哮喘表型 + 哮喘特别是重度哮喘已被逐渐认为是一种异质性疾
病，并非对现行治疗都有相似的反应或具有相同的 临床病程。 + 嗜酸粒细胞炎症、变应性 /辅助性T细胞（ Th）2型 免疫反应及肥胖，是在考虑哮喘治疗时可能有用的 特征或表型。 + 通过现有方法，可识别早发性变应性表型、晚发性 肥胖表型、晚发性嗜酸粒细胞表型等多种哮喘表型。 前述特征中，除血嗜酸粒细胞外，生物标志物检测 由于操作复杂因而临床应用受到限制，且其在识别 有临床意义的、能够指导治疗选择的哮喘表型方面 的用途仍须进一步证实。
难治性支气管哮喘的诊治新认识
②脆性哮喘 （ ｒ ｌ ａ ｈ ａ ；③ 慢性 Ｄ Ａ；④致 ｂ ｔ ｓ ｍ ） ｉｅ ｔ ｔ Ｔ
死 性 哮喘 。
急性重症哮喘的临床特ຫໍສະໝຸດ 为 ：①常见诱因：未 及时给 予控 制哮 喘的药 物治 疗 、对 阿 司匹林等 非甾 体 类 消炎药 物 过 敏 、职 业 性 哮 喘 、心 理 社 会 因 素
松 超过 ８０ ｇｄ等 。 同时 具有 以 下次 要 临 床 指 标 ８ ／ 中的 ２个 ：① 除需要 持续 应用 激素 治疗外 ，还 需要
目前主要有以下观点 ：①Ｄ Ａ为中度哮喘的延续 ； Ｔ ② Ｄ Ａ对 激 素 反 应 差 可 能 与 气 道 内存 在 与 轻 度 哮 Ｔ
喘 不 同的 炎症 过 程 有 关 ；③ Ｄ Ａ 的气 道 重 塑导 致 Ｔ 了不可逆 的气 道阻 塞 ；④ 可能存 在 特别 的炎症分 布
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新 医学 ２０ ０ ８年 ８月第 ３ ９卷第 ８期
难 治 ， 支 气 管 哮 喘 的 诊 治 新 认 识 陛
中 山大 学 附 属 第 一 医院 呼 吸 内科 （ １０ ０ 周 燕 斌 ５０ ８ ）
［ 关键词 ］ 支气管哮喘，难 治性
肾上腺皮质激素
性、突发性的食物不耐受 、心理社会因素等 ； ②平 时不出现或出现很少症状 ，发作间歇期肺功能可能 正常；③可以在没有明显诱发因素的情况下 ， 在数
病专业委员会常委兼秘书
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新医学 ２０ ０ ８年 ８月第 ３ ９卷第 ８期
分钟 （Ｉ 型）至数小时 （Ⅱ型） 内出现哮喘急性 发作 （ 短时间内爆发性发作 ） ，或伴有或不伴有发 病前肺功 能异 常 ；④长 期使 用激素 （ 口服或吸入 型） 治疗后仍不能防 止其急性发作 ；⑤ 最大呼 气
难治性哮喘的现代诊断与治疗
Ｄ ｆ ｃ ｌ—ｔ ｃｎ ｒｌ ａｔｍａ Ｄ Ａ） 难 治 性 ｉ ｉｕｔ ｏ— ｏ ｔｏ — ｓｈ （ ＴＣ 。 ｆ
关 键词 难 治 性 哮 喘 ； 断 ； 疗 诊 治
中图分 类 号 ： ６ ２ Ｒ５ ２． ５
文献标 识码 ： Ａ
文章 编 号 ：０ ７—６ １ （０ ２ ０ １０ ５ ４ ２ ０ ） ４—０ ８ ２ ４—０ ７
临床 上 大 约 有 １ ％ 的 哮 喘 患 者 ， 过 多 种 常 ０ 经 规 平 喘 药 物 的治 疗 后 症 状 仍 难 以控 制 。 这 些病 例
（ Ｏ岁 以 后 发 病 者 ； 非 速 发 性 变 态 反 应 引 起 Ｉ Ｎ ④
者 ； 阿 司匹 林 引 起 的 喘息 ； 难 以脱 离 接 触 的 过 ⑤ ⑥ 敏 原 （ 霉 菌 、 染 等 ） ⑦ 非 特 异 性 刺 激 诱 发 的 哮 如 感 ； 喘 （ 道 反 应 性 亢 进 ） ③ 不 恰 当 的对 症 治疗 等 。 气 ；
２ 常见 难治 性 哮 喘 的原 因及 处 理
２ １ 非 支 气 管哮 喘 引起 的 “ 治 性 哮 喘 ” 状 ． 难 症 对 于 那 些 给 予 正 规 、 极 的 抗 哮 喘 治 疗 仍 无 积 明显 改 善 的患 者 ， 与 下 列 疾 病 引 起 的 “ 喘样 ” 应 哮
症 状 加 以鉴 别 。 ２ １ １ 心 源 性 哮 喘 ．．
为 了研 究 难 治 性 哮 喘 患 者 的 肺 机 械 功 的 特
点 ， ｓｙ Ｔ ｕ ａ等 用 肺 量 计 、 Ｈｅ—ｏ２ Ｖ 曲 线 ， 闭 合 容 Ｆ 、
难治性哮喘药物治疗新进展
３ 难治性 哮喘 的临床 类型
全球 目前没有难治性哮喘统一 的临床类型标准 ，一般按照 临床特征将难治性哮喘分成四种 ： 急性重症 哮喘（ 包括哮喘持续 状态 ）脆性哮喘、 、 慢性难治性哮喘和致死性哮喘。 ３１ 急性重症哮喘 ．
因有 ： ①胃食管反流 ； ②合并 副鼻窦炎 ； ③肺部感染 ； ④过敏原或
３ 慢 性 难 治性 哮 喘 ． ３
规范治 疗 ，仍不 能得到 很好 的控 制 。临床上称这 些病 例为难 治性 哮 喘 。难 治性 哮 喘患 者 虽然 在 哮 喘患 者 中所 占比例 不 高 ， 防治经 费却 高达 ６ ％ 以上 。对 难治性 哮喘 我们 的认识 但 ０ 还非 常 有 限。 因此 ， 成为 全球 面Ｉ 临床 难题 ， 是造 成 它 临的 也 哮 喘病情迁 延 、导致 呼吸衰竭 甚至 导致哮喘 患者死亡 的常见
其他致哮喘 因子持续存 在 ； ⑤患者对 多种过敏 源过敏 ； ⑥平 喘药
物“ 耐药 ”⑦抗 １ ； ３ 受体抗体 阳性 ； ⑧哮 喘患者的依从性差 ； ⑨精
神心理 因素。
４ 哮 喘 的 常 用 药物 治 疗 ． １
主要特征 ： １常伴有 高碳酸血症或需要机械通气 ；２ Ｒ使 （） （ ）Ｐ
无效 。
考虑为难治性 哮喘 ， 这是 ２０ ０ ６年《 全球哮喘防治创议 》 以下 简 （ 称 Ｇ Ｎ 对难治性哮喘的诊 断。 ＩＡ） 这部分患者对激素的反应差 ， 需
要 比普通 哮 喘 患 者 吸入 更 多 地激 素 。
３ 致 死 性 哮 喘 ． ４
主要特征 ： １发作过的呼吸衰竭需要气管插管 ；２ 哮喘发 （） （） 作伴有 呼吸性 酸中毒 ；３ 长期 口服糖皮质激 素 ， （） 仍有 ２次以上
怎样处理难治性哮喘
［ 中图分类号 ］ ５ ２ ２ Ｒ ６ ．５ ［ 文献标识码 ］ Ａ ［ 文章编号］０ １９５ （０ ７ ０ －２ ７０ １０ －０ ７ ２ ０ ）４０ ２ －３
［ 关键词 ］ 哮喘／ 治疗 ； 难治性哮喘
哮喘是 一种慢 性 气道 炎 症 性 疾 患 ， 多数 患 者 对糖 皮 质激素 （ 激素 ） 治疗 反 应 良好 。但 有 部 分 患 者 尽 的
管采用了大剂量的吸入激素 ， 甚至联合长效 ｐ 受体激 动剂 治疗 ， 仍不 能控 制 哮喘 ， 慢 性 哮 喘症 状 ， 时 常 有 并 有 哮喘症状 加重 ， 续 的气 道 阻 塞 。这 部 分 患者 被 称 持
为 ”难治 性 哮 喘 （ ｉ ｃｌａｔｍａ ” Ｄｆ ｕｔ ｓ ｉ ｈ ） 。过 去 曾 多用 “ 激 素抵抗 性哮 喘 （ｔｏｄｒｓｔ ｔｓ ｍ ） 来 定义 。近 年 ｓ ｒｉ— ｉａ ｔ ａ ” ｅ ｅｓｎ ａｈ
困难 ， 四肢麻 木等症 状 。发作 时双肺 没有 哮呜音 ， 伴 支 气管 激发 试验 为 阴性 。
次 因哮喘急诊就 医 ；５ 每 年有 ３次 以上 需要 口服 激 （）
二、 合并症或触发 因素： 处理难治性哮喘的第二
步要 找寻是 否有 导致 哮喘难治 的合并 症 或是否 持续 接 触 触发 哮 喘加重 的触 发 因素 。 Ｊ合并 症 ： 些严 重 的合并 症 和 恶 化 哮 喘 的 因素 ． 一 如 不 能给予 适 当的处理 也是 导致 “ 治 ” 难 的重 要 原 因。
喘息 性 慢 性支 气 管炎 ， 现在 国外 多 诊 断为 Ｃ Ｐ Ｏ Ｄ合 并 哮 喘 ， 其是 老年 发病 的哮喘 与 Ｃ Ｐ 尤 Ｏ Ｄ鉴别较 为 困难 。 ＣＰ Ｏ Ｄ的气道 阻 塞 的 可逆 性 差 ， 激 素 的治 疗 反 应 也 对
难治性哮喘诊治的研究进展
要使 用 ≥ ３次 的 口服 激 素 冲击 治 疗 ； 口服 或 吸入 ⑥
糖 皮 质 激 素 减 量 ≤ ２ 症 状 立 即 恶 化 ； 既 往 有 濒 ５ ⑦ 死 的 哮 喘 发 作 史 。 这 一 定 义 从 病 史 、 疗 及 肺 功 能 治
物 的治疗后 症状 仍 难 以控 制 ， 重 者 甚 至 丧 失 了社 严
吸入 型糖 皮 质 激 素 （ 酸 倍 氯 米 松 ≥ ８ ０ｔ ／ ） 长 丙 ０ ｇ ｄ ， ｘ 效的 ８ 。肾 上 腺 素 受 体 激 动 剂 并 其 他 辅 助 治 疗 者 ， 就
称难 治性 哮 喘患者 。
排 除各 种影 响 因素如 ： 过敏 性鼻 炎或 副鼻 窦炎 ， 胃食
管 返 流 ， 续 存 在的 吸人性 过敏 原等 等相关 疾病 ； 持 最 后 ， 要 除 外 患 者 因 为 不 规 范 治 疗 而 造 成 的 “ 治 性 更 难 哮喘” 。只 有 在 解 决 上 述 所 列 问 题 的 基 础 之 上 才 能
米 松 ＞ ｌ２ ０ ｇ ／ ， 地 奈 德 ＞ １２ ｏ／ ／ 氟 替 卡 ６ ｇ ｄ 布 ｏ ￣ ｄ， ｇ 松 ￣ ８ ｔ／ ＞８ ｏ ｐ ｄ等 。 次 要 标 准 为 ： 除 需 要药 物来 治疗难 治性 哮 喘 。
（ ） 物 治 疗 二 药 既 往 常 规 的 主 要 药 物 治 疗 方 法 有 以 吸 入 激 素 为
室 指标 可供 临床应 用 。 二 、 疗 治 （ ） 极 寻 找 病 因 和 处 理 相 关 因 素 一 积
、
诊 断
目前 对 难 治 性 哮 喘 的 定 义 及 诊 断 标 准 尚 未 完 全 统 一 。全 球 哮 喘 防 治 创 议 （ Ｉ Ｇ ＮＡ） 将 除 外 其 他 因
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难治性哮喘的定义、诊断及治疗
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1 哮喘（Asthｍａ)的定义
GINA2006版达成的共识是：哮喘是一种气道慢性炎症性疾病。
由许多种炎症、结构细胞和细胞组分参与发病机制。
与慢性炎症相关的气道高反应性可导致气道广泛、多变的可逆性梗阻，这种梗阻可白行或通过治疗缓解。
临床表现为反复喘息、气促、胸闷和咳嗽。
这种发作尤其在清晨或夜间为重。
但难治性哮喘（ｄifficulｔ-to-tｒｅａt asｔhma，DTＡ)的定义及诊断标准，至今尚未完全统一。
ﻭﻭ哮喘本身就难治，我国古代中医早就指出它是顽疾。
医学发展至今也仍认为该病是能但并非易控制的,并难以（或不能)根治。
20０６版GINA诊治哮喘的目标，也只是控制哮喘。
通过规范诊治来达到哮喘的长期控制。
我国学者认为儿童哮喘可以争取达到临床痊愈。
GOAL的研究结果显示，哮喘是可以控制的，按照为期１年的研究所示，完全控制＋良好控制可达８０％左右。
但也仍有一部分至今医学水平仍不能达到控制标准的哮喘，该部分属ＤＴA。
ﻭ咳喘是一种综合征,可由多种原因引成。
诊断、鉴别诊断及给予相应的治疗本身就不易,达什么情况称难治，认识不同。
英国胸科协会（ＢTS）认为，每日吸人丙酸倍氯米松(BＤP)或布地奈德（BUD)＞80０μg，或氟替卡松（ＦP)5０0μg，不管临床有无症状,只要每天须要这样量的吸人型糖皮质激素者,就称DTA。
而欧洲呼吸协会则认为:儿童每日吸入＞
800μg、成人每日吸人＞２000μg的ＢＤP，或是相当剂量的其它吸人型糖皮质激素(ICS)而仍有频繁症状、须要用营救性的支气管扩张剂每周在３次以上者为DTA。
因为定义或称诊断标准的不全相同,DTA的患病率亦高低不同,有报导DＴA占哮喘的５%、有的则10％、甚
至高达15%。
２０06版GINA对ＤＴA的定义是：经第4级治疗(即大剂量IＣS+吸人型长效β2－受体激动剂LABA的联合治疗）仍要加另一种控制药如缓释茶碱或白三烯调节剂，症状仍未得到适当控制者(即第4级药物正规治疗仍出现2级轻度或3级中度症状者）称DT Ａ。
美国胸科协会（ATＳ)认为DTA由严重哮喘引起。
现认为按规范治疗不能控制即是DTA。
2 诊断
DＴA的诊断目前是以激素治疗后临床反应作为主要指标,至今还没有一项特异性的实验室
指标可提供应用。
AＴS认为DTA由严重哮喘引起，诊断标准是：一条主要标准加二条次要标准即可诊断。
ﻭﻭ主要标准是：(1)连续或接近连续的(每年≥5０%的时间)用口服皮质激素;(2)需用大剂量的ICＳ治疗(儿童BＤＰ、BUＤ>80０μg,FＰ>500μg;成人ＢDＰ>20０0μｇ，ＢUD>１6０0μg,FP>10０0μg）。
而治疗后症状仍维持在轻到中度哮喘状态。
次要标准有７条,它们是：(1)每日要添加另外的控制药(如LABA、茶碱或白三烯调节剂等);(2)每日或接近每日需应用短效β２-受体激动剂（SABA);（３)持续性气道阻塞(FＥVl<８０％预计值、最大呼气流速PEF的变异率＞30％)；(４)每年因哮喘发作而采用急救措施次数>１次；（５)每年用３次或3次以上的口服糖皮质激素冲击治疗；(6)在减少口服或吸人糖皮质激素量的25％时，病情会加重；（7)既往有过接近威胁生命的发作史。
ﻭ在GＩNA2006版中,有关什么是DTA的章节指出:约有5%儿童哮喘,尽管给大剂量的ICS(B
ＤP 800μg/d,或其他等效激素)结合其它哮喘药物仍不能控制的哮喘，被认为是DＴA。
指出分二类：(1）难以控制的喘与哮喘的严重性无关；(2)难以控制的喘与哮喘的严重性相关。
实际上前者首先要考虑哮喘的诊断是否正确。
在婴幼儿及小年龄组儿童中,由非哮喘引起的喘息原因很多,注意鉴别。
见表1。
ﻭ
表1以外最常见的非哮喘引起的难治性喘有气道异物及喉软骨发育不良症。
ﻭﻭ
实验室检查项目GINA内采纳的除肺功能及支气管激发试验测定气道高反应程度外,认为能。