未来有潜力的新型TNF—α拮抗剂

毫Ｑ８　第６卷第５龋　文章编号：１６７２—３３８４（２００８　

【作　者】　【中图分类号】　丑区ｉ　蠢　ＣｌｉｎｉｃａＩ　Ｍｅｄｉｃａｔｉｏｎ　ＪｏｕｒｎａＩ　ＴＮＦ—ＯＬ拮抗剂　刘毅陈洁　泸州医学院附属医院　（泸州６４６０００）　Ｒ５９３．２２　【文献标识码】　Ｂ　肿瘤坏死因子（ｔｕｍｏｒ　ｎｅｃｒｏｓｉｓ　ｆａｃｔｏｒ，ＴＮＦ）　是介导免疫反应和炎症损伤的重要细胞因子，　参与了很多与自身免疫相关疾病的发病过程。中　和血清中的ＴＮＦ—　或抑制体内ＴＮＦ—　的活性　可以有效地治疗这些疾病。目前已经有３种抗　ＴＮＦ—　的生物制剂应用于临床：①重组人Ⅱ型　肿瘤坏死因子受体一抗体融合蛋白（ｅｔａｎｅｒ—　ｃｅｐｔ）；②英夫利西（Ｉｎｆｌｉｘｉｍａｂ，ＩＦＮ），是针对　ＴＮＦ—ａ的特异性ＩｇＧ　单克隆抗体（由人Ｉｇ稳定　区和鼠Ｉｇ可变区组成的嵌合体）；③阿达木单抗　（Ａｄａｌｕｍｉｍａｂ，ＡＤＡ），是针对ＴＮＦ—ａ的特异性　ＩｇＧ　单克隆抗体（Ｉｇ的稳定区和可变区均为人　源的）。这些抗ＴＮＦ—　的生物制剂已经广泛地　应用于自身免疫相关性疾病当中，初步展现了其　在治疗效果方面的优势。学者们没有满足于现有　的研究成果，他们集中精力致力于发掘新的抗　ＴＮＦ—　靶点并降低抗ＴＮＦ一　生物制剂自身免　疫原性的研究。研究已经取得阶段性成果，并产　生了一批新型的抗ＴＮＦ—　生物制剂。　１．１　Ｃｅｒｔｏｌｉｚｕｍａｂ（ＣＤＰ，Ｃｉｍｚｉａ）　Ｃ　ｅｒｔｏｌｉｚｕｍａｂ　是通过大肠杆菌表达的聚乙二醇（ＰＥＧ）人源　化ＴＮＦ单克隆抗体Ｆａｂ’片断。ＰＥＧ增加了抗　体的循环半衰期，长约１４ｄ，远长于未交联　ＰＥＧ的Ｆａｂ’片断。这种抗体避免了ＩＦＮ和　ＡＤＡ由于Ｆｃ片断引起的补体激活和抗体依赖　性细胞介导的细胞毒反应（ＡＤＣＣ）所导致的　毒性作用。目前正在进行包括ＲＡ和ＣＤ在内　的炎性疾病的Ⅲ期临床试验。在一项随机、双　盲、空白对照的临床试验中，静脉注射　３９．　ＣＤＰ８７０，然后进行一次开放的注射，Ｃｅｒｔｏｌｉ—　ｚｕｍａｂ可显著降低ＲＡ患者的关节炎症…，　ＡＣＲ２０与依那西普相当。有良好的耐受性，　作用时间更长，在较大剂量使用时很少产生药　物的抗体反应。另一项正在进行的ＣＤ８７０—　０２７开放型多中心的前瞻性Ⅲ期临床研究计划　将冻干份ＣＤＰ一８７０与ＭＴＸ合并用药，从活　动期ＲＡ患者改善临床症状以及防止关节结构　破坏方面观察其安全性和临床疗效。一项随　机、双盲、空白对照的多中心研究观察了ｃｅｒ．　ｔｏｌｉｚｕｍａｂ对中重度ＣＤ患者的治疗效果，　４００ｍｇ皮下注射，在第二周、第四周和第八周　与对照组比较有显著差异，但ＣＤＡＩ评分在第　２周与对照组无差异。达到缓解标准的患者百　分数在第２、４、８周显著多于对照组。根据　ＣＲＰ分组进行析因分析的结果显示ｃｅｒｔｏｌｉｚｕｍ．　ａｂ在所有观察点不论临床疗效还是缓解率都　优于对照组　Ｊ。同一研究组最近报道的２２９　例ＣＤ患者的临床观察显示ＣＤＰ８７０可显著提　高健康相关生活质量评分（ＨＲ—ＱｏＬ）　］。　１．２　Ｇｏｌｉｍｕｍａｂ（ＣＮＴＯ一１４８）　Ｇｏｌｉｍｕｍａｂ是一　种全人的抗ＴＮＦ—　的ＩｇＧ　单克隆抗体，可以选　择性的中和可溶性及与膜结合的ＴＮＦ—　。在一项　随机、双盲、不同剂量的Ⅱ期临床研究中，皮下　注射ｇｏｌｉｍｕｍａｂ加口服ＭＴＸ与单纯应用ＭＴＸ的治　疗活动期ＲＡ患者进行对照，结果显示各种剂量　组均有显著疗效。治疗１６周后，合并用药组有较　多患者达到ＡＣＲ２０（６２％对３７％，Ｐ＝０．００８），　ＡＣＲＳ０（３１％对６％）和ＡＣＲ　７０（１２％对０），以　及较高的ＤＡＳ２８ＣＲＰ缓解率（２７％对６％，Ｐ＝　

维普资讯 http://www.cqvip.com ０　００＿　ｊ　０　蘩肇暇　ＣｌｉｎｉｃａＩ　Ｍｅｄｉｃａｔｉｏｎ　Ｊｏｕｍａ１　

０．００７）。两组的不良反应发生率相似，并且两种　剂量组（每４周５０　ｍｇ和每２周１００　ｍｇ）未显示　疗效的差异，两组在达到ＡＣＲ２０的比例方面与对　照组比较均有显著差异（６３％，Ｐ：０．０３１　ＶＳ　７９％，Ｐ＜０．００１）。该制剂正在申报皮下和静脉　注射两种剂型。　１．３　ＣＤＰ一５７１是一种人源化ＩｇＧ　型抗ＴＮＦ　单克隆抗体。一项单剂量５　ｍｇ·ｋｇ　３　１例中重　度ＣＤ患者的短程、双盲、空白对照的研究发　现静脉注射后ＣＤＰ治疗组ＣＤＡＩ评分从２６３降　至１６７，而对照组治疗前后无差异。３０例患　者在初步观察点，６／２１的ＣＤＰ治疗患者获得　缓解（ＣＤＡＩ≤１５０），另有３例接近缓解　（ＣＤＡＩ≤１５６）。而对照组仅有１例在两周时　达到ＣＤＡＩ≤１５６。在接下来的２４周的Ⅱ期研　究中　，ＣＤ患者随机给予ＣＤＰ一５７　１　１０ｒａｇ·ｋｇ　或２０　ｍｇ·ｋｇ～，然后在每８周或１２　周重复给予１０ｍｇ·ｋｇ～ＣＤＰ一５７　１或空白对　照。３２％治疗组患者和１９％的对照组患者完　成全程研究。两组最常见退出原因为疾病进　展。临床有效率２周时（ＣＤＡＩ下降≥７０）　ＣＤＰ治疗组显著优于对照组（Ｐ＝０．０２３）。　接下来的一项针对ＣＤ的大样本Ⅲ期临床ＣＤＰ　５７　１疗效试验采用多中心、随机、双盲、　对照的方法，将观察时间延长至２８周。６８个　中心的３９６例患者按２：１比例随机分配至　ＣＤＰ一５７　１　１０ｍｇ·ｋｇ　静脉注射，每８周１次　直到２４周或对照组。４周后至少接受１次研　究药物注射的患者分析其显效率（ＣＤＡＩ下降　≥１００）或缓解率（ＣＤＡＩ≤１５０）。结果显示　８０／２６３（３０．４％）的ＣＤＰ治疗患者显效对照　组仅为３　１／１　３２（２３．５％Ｐ＝０．１０２）。对血清　ＣＲＰ（≥１０）分析显示ＣＤＰ一５７　１治疗有更好　的显效率（２９／１０１），对照组为（７／５８）（Ｐ　０．０１　８）　。证明ＣＤＰ一５７　１对那些血清　ＣＲＰ水平升高的患者更有效。针对ＣＤＰ一５７１　安全性和耐受性的小样本活动性儿童ＣＤ患者　４０·　（儿童ＣＤ活动指数（ＰＣＤＡＩ）≥２０）的研究　（ｎ：２０）　，患者给予ＣＤＰ一５７　１　１０ｍｇ·ｋｇ　１次剂量，观察１　２周。ＣＤＰ一５７　１治疗组２周　时有６５％患者显效（ＰＣＤＡＩ下降≥１０），但　有６例可检出对ＣＤＰ一５７　１的抗体。　１．４　Ｐｅｇｓｕｎｅｒｃｅｐｔ（ｒ—ｍｅｔＨｕ—ｓＴＮＦＲＩ，ＰＥＧ　ｓＴＮＦＲＩ）Ｐｅｇｓｕｎｅｒｃｅｐｔ是一种大肠杆菌表达　的改良了的可溶性、天然的ＴＮＦ　１型受体分子　ｐ５５，在其Ｎ末端（ｍｅｔ一１）加入了３０ＫＤ的　ＰＥＧ以增加其生物半衰期。临床前期动物研究　显示对佐剂或胶原诱导的关节炎模型有效，可　以明显地抑制关节肿胀，组织学研究发现可以　降低炎症、血管翳、以及软骨和骨骼的损　伤＿６　Ｊ。美国的前瞻性、多中心、随机、双盲对　照的Ⅱ期临床研究发现，ｐｅｇｓｕｎｅｒｃｅｐｔ　８００ｐ．ｇ·ｋｇ　治疗１２周可以显著增加ＡＣＲ２０，减　少晨僵和改善ＨＡＱ。耐受性良好，不良反应和　感染发生率与对照组相似。在治疗ＲＡ过程中　无临床安全事件发生一　。目前仍在进行剂量和　治疗频度的优化研究。　１．５　Ｏｎｅｒｃｅｐｔ是一种可溶性的膜结合ＴＮＦ受体　ｐ５５，是为了避免传统ＴＮＦ拮抗剂具有的免疫原　性而设计的另一种ＴＮＦ结合蛋白。可以高亲和力　地结合ＣＤ患者血清中的可溶性ＴＮＦ。小规模的　Ｉ期临床试点研究进行了其安全性和抗炎效果的　研究　。１２例从未接受其他ＴＮＦ拮抗剂治疗的　ＣＤ患者，每周３次随机给予皮下注射１１．７ｍｇ或　５０ｍｇ，共治疗２周，最后一次治疗后观察至少６　个月。第１５天作为首次疗效观察时间点，低剂量　组的平均ＣＤＡＩ评分从２９１±４４降至１９６±６５。高　剂量组从２９６±５２降至１８１±７２。停药后临床症状　缓解可持续达治疗后的４个月。治疗后的前６周　７／１２的患者获得临床疗效（ＣＤＡＩ下降≥１００），　其中５例达到临床缓解（ＣＤＡＩ评分≤１５０），并且　起效迅速，多数在２周内起效。　德嘲蛹　静　酸翻　≯≯誊　

２．１分解ＴＮＦ—Ｏｒ．三聚体的小分子抑制剂近来　

维普资讯 http://www.cqvip.com ｜０　第６卷第５期　研究发现一种小分子的ＴＮＦ抑制剂可以促进　ＴＮＦ细胞因子的三分子聚合体的分解＿９　，这　种化合物能够与完整的三聚体形成中间复合　物，从而导致三分子结构以６００倍的速度加　速分解。目前已在生物化学和细胞学水平证明　了这种化合物对ＴＮＦ一　分子的生物活性的抑　制作用。　２．２抑制ＴＮＦ一　产生的细胞信号传导抑制剂　可望达到更具有特异性和较小的毒副作用。几个　研究小组正在研究开发一种化合物能够更特异性　的阻断ＴＮＦ一　的细胞内信号传导系统从而降低　ＴＮＦ一　的产生及其效应。例如最近的报道研发一　种ｐ３８　ＭＡＰ激酶抑制剂作为一种潜在的拮抗ＴＮＦ　的制剂¨　。　２．３　临床已经使用能有效的降低或阻断ＴＮＦ一　效应的药物例如大剂量的沙利度胺和他汀类药　物，进一步了解其作用机制并广泛应用于炎性关　节疾病的治疗很有必要。　

尽管抗ＴＮＦ一　制剂与其他传统的治疗药　物相比有明显的临床疗效，给一些严重的自身　免疫性疾病患者的治疗带来了希望，但是在多　数的临床试验中，ＴＮＦ一　拮抗剂对ＲＡ患者的　治疗也只有少于５０％的人获得５０％的临床疗　效，因此，还有大量的ＲＡ和其他炎性关节病　患者仅获部分疗效甚或少数人根本无效。两种　以上现有的生物制剂合用不仅不能增加疗效，　反而会增加严重感染等严重并发症的风险。由　此可见，进一步发现抗ＴＮＦ一　的分子靶点、　降低ＴＮＦ一　拮抗剂的免疫原性、评价不同　ＴＮＦ一　拮抗剂的临床治疗效果是广大医学科　研工作者及医务人员的新挑战。　

【参考文献】　［１］Ｃｈｏｙ，Ｅ．Ｈ．，Ｈａｚｌｅｍａｎ，Ｂ．，　ｎｏｖｅｌ　ＰＥＧｙｌａｔｅｄ　ｈｕｍａｎｉｚｅｄ　ａｎｔｉ　ｔｉｅｎｔｓ　ｗｉｔｈ　ｒｈｅｕｍａｔｏｉｄ　ａｒｔｈｒｉｔｉｓ：　Ｓｍｉｔｈ，Ｍ．，ｅｔ　ａ１．Ｅｆｆｉｃａｃｙ　ｏｆ　ａ　ＴＮＦ　ｆｒａｇｍｅｎｔ（ＣＤＰ８７０）ｉｎ　ｐａ—　ａ　ｐｈａｓｅ　ＩＩ　ｄｏｕｂｌｅ—ｂｌｉｎｄｅｄ，ｒａｎ一　

丑区ｉ立　遴　盈盔　ＣｌｉｎｉｃａＩ　Ｍｅｄｉｃａｔｉｏｎ　ＪｏｕｒｎａＩ　

ｄｏｍｉｚｅｄ，ｄｏｓｅ—ｅｓｃａｌａｔｉｎｇ　ｔｒｉａ１．Ｒｈｅｕｍａｔｏｌｏｇｙ（Ｏｘｆｏｒｄ），２００２，　４１，１１３３—１１３７　［２］Ｓｃｈｒｅｉｂｅｒ，Ｓ．，Ｒｕｔｇｅｅｒｔｓ，Ｐ，Ｆｅｄｏｒａｋ，Ｒ．Ｎ．，ｅｔ　ａ１．Ａ　ｒａｎｄｏｍ—　ｉｚｅｄ，ｐｌａｃｅｂｏ—ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ　ｔｒｉａｌ　ｏｆ　ｃｅｒｔｏｌｉｚｕｍａｂ　ｐｅｇｏｌ（ＣＤＰ８７０）　ｆｏｒ　ｔｒｅａｔｍｅｎｂ　ｏｆ　Ｃｒｏｈｎ，ｓ　ｄｉｓｅａｓｅ．Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ，２００５，１２９，　８０７—８ｌ８　［３］Ｒｕｔｇｅｅｒｔｓ，Ｐ，Ｓｃｈｒｅｉｂｅｒ，Ｓ．，Ｆｅａｇａｎ，Ｂ．，ｅｔ　ａ１．Ｃｅｒｔｏｌｉｚｕｍａｂ　ｐｅｇｏ１．ａ　ｍｏｎｔｈｌｙ　ｓｕｂｃｕｔａｎｅｏｕｓｌｙ　ａｄｍｉｎｉｓｔｅｒｅｄ　Ｆｃ—ｆｒｅｅ　ａｎｔｉ—ＴＮ—　Ｆａｌｐｈａ，ｉｍｐｒｏｖｅｓ　ｈｅａｈｈ—ｒｅｌａｔｅｄ　ｑｕａｌｉｔｙ　ｏｆ　ｌｉｆｅ　ｉｎ　ｐａｔｉｅｎｔｓ　ｗｉｔｈ　ｍｏｄｅｒａｔｅ　ｔｏ　ｓｅｖｅｒｅ　Ｃｒｏｈｎ　ｄｉｓｅａｓｅ．Ｉｎｔ　Ｊ　Ｃｏｌｏｒｅｃｔａｌ　Ｄｉｓ，２００８，　２３，２８９—２９６　［４］Ｓａｎｄｂｏｍ，Ｗ．Ｊ．，Ｆｅａｇａｎ，Ｂ．Ｇ．，Ｒａｄｆｏｒｄ—Ｓｍｉｔｈ，Ｇ．，ｅｔ　ａ１．　ＣＤＰ５７　１，ａ　ｈｕｍａｎｉｓｅｄ　ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ　ａｎｔｉｂｏｄｙ　ｔｏ　ｔｕｍｏｕｒ　ｎｅｃｒｏｓｉｓ　ｆａｃ—　ｔｏｒ　ａｌｐｈａ，ｆｏｒ　ｍｏｄｅｒａｔｅ　ｔｏ　ｓｅｖｅｒｅ　Ｃｒｏｈｎ　ｄｉｓｅａｓｅ：ａ　ｒａｎｄｏｍｉｓｅｄ，　ｄｏｕｂｌｅ　ｂｌｉｎｄ，ｐｌａｃｅｂｏ　ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ　ｔｒｉａ１．Ｇｕｔ，２００４，５３，１４８５—　１４９３　［５］Ｍａｍｕｌａ，Ｐ，Ｃｏｈｅｎ，Ｓ．Ａ．，Ｆｅｒｒｙ，Ｇ．Ｄ．，ｅｔ　ａ１．ＣＤＰ５７１，ａ　ｈｕ—　ｍａｎｉｚｅｄ　ａｎｔｉ—－ｔｕｍｏｒ　ｎｅｃｒｏｓｉｓ　ｆａｃｔｏｒ—－ａｌｐｈａ　ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ　ａｎｔｉｂｏｄｙ　ｉｎ　ｐｅｄｉａｔｒｉｃ　Ｃｒｏｈｎｇ　ｄｉｓｅａｓｅ．Ｉｎｆｌａｍｍ　Ｂｏｗｅｌ　Ｄｉｓ，２００４，１０，７２３—　７３０　［６］Ｂｅｎｄｅｌｅ，Ａ．Ｍ．，ＭｃＣｏｍｂ，Ｊ．，Ｇｏｕｌｄ，　，ｅｔａ１．Ｅｆｆｅｃｔｓ　ｏｆＰＥ—　Ｇｙｌａｔｅｄ　ｓｏｌｕｂｌｅ　ｔｕｍｏｒ　ｎｅｃｒｏｓｉｓ　ｆａｃｔｏｒ　ｒｅｃｅｐｔｏｒ　ｔｙｐｅ　Ｉ（ＰＥＧ　ｓＴＮＦ—　ＲＩ）ａｌｏｎｅ　ａｎｄ　ｉｎ　ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ　ｗｉｔｈ　ｍｅｔｈｏｔｒｅｘａｔｅ　ｉｎ　ａｄｊｕｖａｎｔ　ａｒｔｈｒｉｔ—　ｉｃ　ｒａｔｓ．Ｃｌｉｎ　Ｅｘｐ　Ｒｈｅｕｍａｔｏｌ，１９９９，１７，５５３—５６０　［７］Ｆｕｍｔ，Ｄ．Ｅ．，Ｆｌｅｉｓｃｈｍａｎｎ，Ｒ．，Ｋｏｐｐ，Ｅ．，ｅｔ　ａ１．Ａ　ｐｈａｓｅ　２　ｄｏｓｅ—ｆｉｎｄｉｎｇ　ｓｔｕｄｙ　ｏｆ　ＰＥＧｙｌａｔｅｄ　ｒｅｃｏｍｂｉｎａｎｔ　ｍｅｔｈｉｏｎｙｌ　ｈｕｍａｎ　ｓｏｌｕｂｌｅ　ｔｕｍｏｒ　ｎｅｃｒｏｓｉｓ　ｆａｃｔｏｒ　ｔｙｐｅ　Ｉ　ｉｎ　ｐａｔｉｅｎｔｓ　ｗｉｔｈ　ｒｈｅｕｍａｔｏｉｄ　ａｒ＿　ｔｈｒｉｔｉｓ．Ｊ　Ｒｈｅｕｍａｔｏｌ，２００５，３２，２３０３—２３１０　［８］Ｒｕｔｇｅｅｒｔｓ，Ｐ．，Ｌｅｍｍｅｎｓ，Ｌ．，Ｖａｎ　Ａｓｓｃｈｅ，Ｇ．，ｅｔ　ａ１．Ｔｒｅａｔ—　ｍｅｎｔ　ｏｆ　ａｃｔｉｖｅ　Ｃｒｏｈｎ＇ｓ　ｄｉｓｅａｓｅ　ｗｉｔｈ　ｏｎｅｒｃｅｐｔ（ｒｅｃｏｍｂｉｎａｎｔ　ｈｕｍａｎ　ｓｏｌｕｂｌｅ　ｐ５５　ｔｕｍｏｕｒ　ｎｅｃｒｏｓｉｓ　ｆａｃｔｏｒ　ｒｅｃｅｐｔｏｒ）：ｒｅｓｕｌｔｓ　ｏｆ　ａ　ｒａｎｄｏｍ·　ｉｚｅｄ，ｏｐｅｎ—ｌａｂｅｌ，ｐｉｌｏｔ　ｓｔｕｄｙ．Ａｌｉｍｅｎｔ　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ　Ｔｈｅｒ，２００５，　１７，１８５—１９２　［９］Ｈｅ，Ｍ．Ｍ．，Ｓｍｉｔｈ，Ａ．Ｓ．，Ｏｓｌｏｂ，Ｊ．Ｄ．，ｅｔ　ａ１．Ｓｍａｌｌ—ｍｏｌ—　ｅｃｕｌｅ　ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ　ｏｆ　ＴＮＦ—ａｌｐｈａ．Ｓｃｉｅｎｃｅ，２００５，３　１０，１０２２　ｌ０２５　［１Ｏ］Ｍｉｗａｔａｓｈｉ，Ｓ．，Ａｒｉｋａｗａ，Ｙ．，Ｋｏｔａｎｉ，Ｅ．，ｅｔ　ａ１．Ｎｏｖｅｌ　ｉｎｈｉｂｉ—　ｔｏｒ　ｏｆ　ｐ３８　ＭＡＰ　ｋｉｎａｓｅ　ａｓ　ａｎ　ａｎｔｉ—－ＴＮＦ—－ａｌｐｈａ　ｄｒｕｇ：ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ　ｏｆ　Ｎ一［４一［２一ｅｔｈｙｌ一４一（３一ｍｅｔｈｙｌｐｈｅｎｙ１）一１，３一　ｔｈｉａｚｏｌ一５一ｙ１］一２一ｐｙｒｉｄｙ１］ｂｅｎｚａｍｉｄｅ（ＴＡＫ一７１５）ａｓ　ａ　ｐｏｔｅｎｔ　ａｎｄ　ｏｒａｌｌｙ　ａｃｔｉｖｅ　ａｎｔｉ—ｒｈｅｕｍａｔｏｉｄ　ａｒｔｈｒｉｔｉｓ　ａｇｅｎｔ．Ｊ　Ｍｅｄ　Ｃｈｅｍ，２００５，４８，５９６６—５９７９