癌症发生及主要分子机制

2.抑制细胞增殖 TGFβ突
的信号分子—
变失活
TGFβ
TGFβ：转化生长因子 β，TGFβ-Smad信号 通路控制着细胞的生 长速度、分化方向、 细胞外基质形成等多 个方面的细胞活动。
Smad突 变失活
p15表达减少导 致细胞过度增殖 PAI-1表达减少 促使细胞外基质 降解，导致肿瘤
转移
细胞质
p53基因是人类最早发现的抑 癌基因之一， 也是与人类肿 瘤相关性最高的基因。
基因编码产物是一种转录因 子，控制着细胞周期的运行。
60%的癌症患者都伴有p53的 缺陷，p53基因突变的遗传， 将明显提高癌症发病率。
p53激活
细胞周期受阻
细胞凋亡
损伤细胞被修 复后，细胞继 续周期运行
损伤细胞被清 除
抑癌基因（tumor suppressor）: 指一类可抑制细胞生长并有潜在抑癌作用的基因，当 其受失活时可导致细胞恶性转化。
抑癌基因的几种类型
1. 抑制细胞周期运行的基因 2. 抑制细胞增殖的信号分子 3. 凋亡（apoptosis）相关蛋白
1. 抑制细胞周期运行
的基因—p53
DNA 损伤
神经母细胞瘤
N-myc基因在神经母细胞瘤中扩增
正常细胞 正常染色体
神经母细胞瘤 均 匀 着 色 区
双微Fra Baidu bibliotek色体
N-myc基因在神经母细胞瘤中扩增
红色探针：chr.4 绿色探针: N-myc基因
绿色探针/蓝色探针: 正常染色体 红色探针: 双微染色体
3. 染色体易位
染色体易位是指染色体之间发生的重组互换 （translocation），通常伴有基因位置的改变或 者产生新的融合基因。
细胞核
抑制细胞 周期
抑制胞外基质降解
3.凋亡相关蛋白
多细胞生物体的细胞总 数，在细胞增生和细胞 凋亡之间保持平衡，一 旦失衡，可能导致肿瘤 产生。
正常细胞
细胞分裂 细胞凋亡
肿瘤细胞
细胞分裂
3.凋亡相关蛋白
细胞凋亡的途径主要有 两条，一条是通过胞外 信号激活细胞内的半胱 氨酸蛋白酶、另一条是 通过线粒体释放凋亡酶 激活因子激活半胱氨酸 蛋白酶。活化的半胱氨 酸蛋白酶可将细胞内的 重要蛋白降解，引起细 胞凋亡。
死亡配体
死亡受体
凋亡刺激物
BID 剪切
凋亡体
Caspase： 半胱氨酸蛋白酶
下游Caspase
蛋白质降解
细胞凋亡
抑癌基因失活方式
基因突变 染色体易位 基因甲基化失活：抑癌基因p16基因序列在某些肺癌
病人中未改变，但由于甲基化修饰作用，p16基因表 达减少，导致癌症。
癌症发生及其主要分子机制
1.点突变：碱基发生改变
2.插入突变：碱基插入，使读码框改变
终止密码子
3.缺失突变：碱基缺失，读码框改变
基因突变
Her2基因点突变。 EGFR基因缺失突变。
点突变 ValGln
基因突变
无活性 受体
缺失
组成性活 性受体
不依赖于信号分子即可持续激活
2. 基因扩增
原癌基因所在的DNA片断 发生扩增，导致原癌基因 扩增区域 拷贝数增加，表达量增加。
体外培养的正常细胞与转化细 胞差异
正常哺乳动物细胞： 1. 扁平、有序 2. 不互相接触 3. 生长依赖血清（生长因子） 4. 贴壁 5. 无致癌能力
转化细胞/癌细胞： 1. 叠加、无序 2. 相互接触 3. 不依赖生长因子 4. 无需贴壁 5. 使裸鼠产生肿瘤
癌症发生及其主要分子机制
原癌基因突变为癌基因 抑癌基因的失活 DNA损伤与癌症发生
癌症的发生是一个多基因改变的多步骤的复杂 过程。
癌症发生不仅与遗传因素相关，与环境因素也 有关系。
体外培养的细胞可以被转化成癌 细胞
从癌细胞中分离的DNA 导入小鼠成纤维细胞
转化的小鼠成纤维细胞与正常细 胞的差异
培养一段时间
转化的小鼠成纤维细胞扩增
A 正常的小鼠成纤维细胞
B 转化的小鼠成纤维细胞
造成p53基因突变。
鸟嘌呤（G）
DNA损伤- PhIP
高温烹饪猪、牛、 羊肉时产生
PhIP
2-氨基-N-甲基-5-苯 基咪唑并吡啶
鸟嘌呤（G）
修饰的鸟嘌呤
PhIP引发的基因突变在乳腺癌、结肠癌、和前列腺癌 中可见。
考题
1. 下面哪一项是癌细胞的特征：Ｃ A 依赖生长因子 B 贴臂生长 C 相互接触 D 扁平、有序
原癌基因突变为癌基因
原癌基因（proto-oncogene）： 细胞中具有正常生物学功能的基因，能够促进细 胞正常生长，但基因变异后，会导致细胞过度增 生或使细胞免于死亡，最后导致细胞癌变。
原癌基因活化的主要方式
基因突变 基因扩增 染色体易位
1. 基因突变的3种主要方式
基因密码子
Burkitt淋巴瘤中的 染色体易位
在Burkitt淋巴瘤中， 位于8号染色体上的 c-myc基因转移至14 号染色体上的免疫球 蛋白重链基因位点， 致使c-myc过度表达。
Burkitt 淋巴瘤患者
Chromosome 14
Chromosome 8
CML中涉及abl和bcr基因的染色体易位
原癌基因突变为癌基因 抑癌基因的失活 DNA损伤与癌症发生
DNA损伤与癌症发生
DNA损伤会导致细胞内基因突变的产生和积累，突变 的基因失去正常功能，最终可能会导致癌变。
DNA损伤可能产生于DNA复制过程，或者细胞内外环 境中的物理和化学致癌因素。
黄曲霉毒素使p53基因突变
黄曲霉毒素在体内可与 G发生反应，使DNA复 黄曲霉毒素 制过程中，A（腺嘌呤） 取代C（胞嘧啶）与修 饰后的G配对。
癌症发生及其主要分子机制
原癌基因突变为癌基因 抑癌基因的失活 DNA损伤与癌症发生
癌细胞的主要特征
不依赖生长因子
刺激血管生成
抑制细胞生长的信号失活
肿瘤相关炎症反应
侵袭和转移其他组织 无限增殖潜能
逃避凋亡机制
癌症是遗传物质发生变异的结果
大多数致癌突变发生在体细胞中, 少数发生在 生殖细胞中，可遗传。
CML：慢性髓系细胞白血病
染色体易位
abl
bcr
基因
基因
bcr-abl
融合基 因
bcr-abl 融合基因
BCR-ABL融合 蛋白具有持续性 的激酶活性，可 引起细胞过度增 殖。
BCR-ABL 融合蛋白
癌症发生及其主要分子机制
原癌基因突变为癌基因 抑癌基因的失活 DNA损伤与癌症发生
抑癌基因的失活