磺脲类药物的应用专家共识
二甲双胍临床应用专家共识
2014年第11卷第15期 药品评价 11C hinese experts consensus statement on metformin in theclinical practice二甲双胍临床应用专家共识作 者：母义明、纪立农、宁 光、李光伟、单忠艳、李 焱、孙子林、李延兵、赵家军、王卫庆、朱大龙、洪天配、童南伟、周智广、邹大进、刘 超、李 强、郭立新、彭永德、陈璐璐、肖新华、余学锋、王佑民、姬秋和、李启富、李春霖、时立新、李益明、石勇铨、赵志刚、杨婉花、纪立伟、赵荣生、吴久鸿通讯作者：母义明 中国人民解放军总医院内分泌科，Email：muyiming@ 纪立农 北京大学人民医院内分泌科，Email：jiln@作者单位：母义明 中国人民解放军总医院内分泌科；纪立农 北京大学人民医院内分泌科；宁光 上海交通大学医学院附属瑞金医院内分泌代谢科；李光伟 北京阜外心血管病医院内分泌科；单忠艳 中国医科大学第一附属医院内分泌科；李焱 中山大学孙逸仙纪念医院内分泌科；孙子林 东南大学中大医院内分泌科；李延兵 中山大学附属第一医院内分泌科；赵家军 山东省立医院内分泌科；王卫庆 上海交通大学医学院附属瑞金医院内分泌代谢科；朱大龙 南京鼓楼医院内分泌科；洪天配 北京大学第三医院内分泌科；童南伟 四川大学华西医院内分泌代谢科；周智广 中南大学湘雅二医院内分泌科；邹大进 第二军医大学附属长海医院内分泌科；刘 超 江苏省中西医结合医院内分泌科；李 强 哈尔滨医科大学附属第二医院内分泌科；郭立新 卫生部北京医院内分泌科；彭永德 上海交通大学附属第一人民医院内分泌科；陈璐璐 华中科技大学同济医学院附属协和医院内分泌科；肖新华 北京协和医院内分泌科；余学锋 华中科技大学同济医学院附属同济医院内分泌科；王佑民 安徽医科大学第一附属医院内分泌科；姬秋和 第四军医大学西京医院内分泌科；李启富 重庆医科大学附属第一医院内分泌科；李春霖 中国人民解放军总医院老年内分泌科；时立新 贵阳医学院附属医院内分泌科；李益明 上海华山医院内分泌科；石勇铨 第二军医大学附属长征医院内分泌科；赵志刚 北京天坛医院药剂科；杨婉花 上海交通大学医学院附属瑞金医院药剂科；纪立伟 卫生部北京医院药剂科；赵荣生 北京大学第三医院药剂科；吴久鸿 中国人民解放军第306医院药剂科背 景二甲双胍自1957年问世，应用于临床已有50多年的历史，是当前全球应用最广泛的口服降糖药之一。
【疾病诊疗】格列齐特缓释片和达格列净哪个更好？来看看4个方面的全面对比
【疾病诊疗】格列齐特缓释片和达格列净哪个更好？来看看4个方面的全面对比格列齐特缓释片和达格列净片都是常见的可以用于2型糖尿病患者血糖控制的药物，如果说这两个药物有何区别，那么可以说，这两个药物从药物分类，作用机理等各个方面都有所不同，今天就来为大家简单的介绍下这两个药物。
格列齐特VS达格列净——作用机理从药物的新老程度及药物分类上来说，格列齐特可以算是是一个老药，而达格列净则属于降糖药的新型药物，格列齐特缓释片属于磺脲类的胰岛素促泌剂类药物，而达格列净则属于SGLT-2抑制剂类药物，其对于血糖控制的作用机理完全不同。
格列齐特之所以能够起到降血糖的作用，它的作用机理主要是能够促进胰岛细胞的胰岛素分泌，从而达到降低血糖的作用。
也就是说，格列齐特应用的先决条件，是糖尿病人的胰岛细胞尚存在分泌功能，对于胰岛细胞仍有分泌功能，但胰岛素敏感性不够或胰岛细胞分泌不足导致血糖升高的糖尿病患者，格列齐特可以增加胰岛细胞的胰岛素分泌，对于餐后血糖的控制，有着良好的效果，而作为长效制剂的格列齐特缓释片，对于空腹血糖的控制也有一定的效果。
达格列净则是全新机制的一类降糖药，这类药物通过调低肾脏排泄尿糖的“肾糖阈”，从而达到降低血糖的作用。
通常情况下，当人体血液中的血糖浓度升高到一定程度时，为了避免高血糖带来的危害，肾脏会通过将多余的糖排泄进入尿液，通过形成尿糖的方式来加强血糖的控制，而达格列净这个药物，就是通过增加调低肾脏肾糖阈，增加尿糖，从而降低血糖的一类降糖药。
格列齐特VS达格列净——靶向器官保护作用我们服用降糖药，不但要有良好的血糖控制效果，还应该考虑药物的靶向器官保护作用。
在磺脲类药物中，格列齐特缓释片可以说是很好的药物，作用时间长，服用方便（每天1次或2次），对餐后血糖和空腹血糖均有一定的控制作用，同时在磺脲类药物临床应用专家共识中还指出，格列齐特缓释片有一定的肾脏保护作用，大型糖尿病临床研究Advance研究发现，格列齐特缓释片具有减少糖尿病患者蛋白尿和肾脏风险的作用，但对于重度肾功能不全的患者，肾小球滤过率小于30的情况，就应该禁用该药物了。
2型糖尿病合并慢性肾脏病患者口服降糖药治疗中国专家共识
2型糖尿病合并慢性肾脏病患者口服降糖药治疗中国专家共识(2019年更新版) 慢性肾脏病(CKD)是一组以肾脏结构和(或)肾功能长期异常为特点的临床综合征，发病率不断增加，已成为当前全球性重大公共卫生问题。
2型糖尿病常合并CKD，后者已成为中国糖尿病患者的主要死因之一[1]。
血糖控制良好对于延缓早期CKD的发生发展至关重要[2]。
口服降糖药是最常用的降糖药物之一。
中国医师协会内分泌代谢科医师分会于2013年组织国内的内分泌科和肾内科领域专家，共同制定了《2型糖尿病合并慢性肾脏病患者口服降糖药用药原则中国专家共识》[3]，并于2015年进行了更新[4]。
近年来，随着经典药物证据的不断丰富以及新药的上市，国内外糖尿病及肾脏病权威指南对2型糖尿病合并CKD患者口服降糖药的应用推荐也发生了改变。
因此，本分会再次组织相关领域专家，在201 5版的基础上对共识进行了更新完善。
更新要点包括：(1)CKD可根据估算肾小球滤过率(eGFR)和蛋白尿水平分为低危、中危、高危和极高危。
无论有无危险因素，糖尿病患者均应及早筛查蛋白尿并监测eGFR。
(2)CKD患者血糖管理的理想策略是遵循个体化原则，在降糖达标的同时尽量避免低血糖。
(3)常用口服降糖药在CKD患者中应用的临床证据更新，同时增加钠-葡萄糖协同转运蛋白2(SGLT-2)抑制剂类药物。
(4)SGLT-2抑制剂具有而部分二肽基肽酶4(DPP-4)抑制剂和格列喹酮可能具有独立于降糖作用之外的肾脏保护作用。
(5)增加基于不同肾功能分期的口服降糖药治疗路径。
(6)增加特殊人群的用药推荐。
一、2型糖尿病合并CKD的流行病学中国成年人群血糖状况和CKD调查结果显示，高血糖是中国成人CKD的主要危险因素之一，糖尿病患者CKD发生风险较糖代谢正常者显著增加(2.05倍)[5]。
在发达国家，糖尿病已是导致CKD的主要病因。
不同国家的流行病学调查结果显示，糖尿病患者中CKD的患病率为27.1%～83.6%[6]。
2型糖尿病患者选择口服磺脲类药原则及注意事项
２１格列 吡嗪 （ ． 美吡哒 ）
半衰期短 ，降餐后血 糖效果好 ，老年人使 用较安全 。具 有降脂和 凝血作用 。适用于 饮食治疗未 能 良好控制 的轻、 中型及伴有血 管病变
糖尿病 。
１磺 脲类药 作用 机制
①刺激胰岛素 分泌 ，通过与胰 岛Ｂ 细胞膜 上受体样 结构 的结合 ， 引起细胞去极化 ，促使 电压依赖 型通道开放 ，钙 离子 内流 而刺 激胰岛 素分泌。②增加周 围组 织对胰 岛素的利用和敏感性 。③减 少肝 糖原的 大学大兴医 院 自１９年开始行触 诊或彩超辅 助下细针穿刺 活检术 ，积 ９９
【 词 】磺脲 类用药 原 则；作 用机 制 ；注意 事项 关键
中图分类 号 ：Ｒ８ ． ５ ７１ 文献标 识码 ：Ｂ 文 章编 号 ：１ ７— １４ （０ １ ４ ０２ — ２ ６ １ ８ ９ ２ １ ）０ — ０ ０ ０
Ｔｙｐｅ ２ Ｄ ｉ ｂｅ ｅ ｒ ｌｏｎｙ ｕ ｅ ｌ ｃ ｏｎ ｉ ｉ ｌ ｓ ａ ｅｃ ｕｔｏｎｓ ａ ｔ ｓ Ｏ ａｌＳｕ ｆ ｌ ｒ ａ Ｓｅ ｅ ｔ ｉ Ｐｒ ｎｃ ｐ ｅ ｎｄ Ｐｒ ａ ｉ
ＲＥＮ ｎｙ ， Ｈ Ｅ ｎ— ｎ Ｗｅ －ａｈ Ｓ Ｎ Ｗｅ ｗｅ
（ ｅ ａ ｔ ｅ ｔ Ｐ ａｍ ｃ， ５ ｓ ｉ ｌｆ Ｌ ． ｈ ａ Ｄ ｐ ｒ ｎ ｏ ｈ ｒ ａ ｙ ８ Ｈｏ ｔ ｏ Ｐ Ａ Ｃ ｉ ） ｍ ｆ ｐａ ｎ ［ ｂ ｔａｔ Ｏ ｊｃｉ ｒｂ ｐ ｉ ｅ ｓ ｒｌ ｕｆｎ ｌ ｅ ｅ ｃ ｏ ｒ ｃ ｌ ｎ ｒｃｕｉ ｓ Ｍｅ ｏ ｓＢ ｘｏａ ｓｌ ｎ ｌ ｅ ｒｇ ． ｅｕｔ Ａ ｓ ｃ ｂ ｅｔ ｅ Ｐｏ ｅ ｙ ｅ ｄａ ｔ ａ ｓｌ ｙ ｒａｓｌ ｔ ｎｐｉ ｉ ｅ ａｄｐ ｅａｔ ｎ ． ｔ ｄ ｙｓ ｒｌ ｕｆ ｙｕ ａ ｕ ｓ Ｒ ｓ ｌ ｒ ］ ｖ ｔ ２ ｂ ｅｏ ｏ ｕ ｅｉ ｎｐ ｓ ｏ ｈ ｉ ｏ ｒ ｄ ｓ
中国糖尿病患者低血糖管理的专家共识
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誗指南与共识誗
中国糖尿病患者低血糖管理的专家共识
中华医学会内分泌学分会
摇 摇 低血糖是糖尿病患者长期维持正常血糖水平的制约因 素[1] ,因此低血糖风险最小化是糖尿病管理中需要解决的一个 重要问题[2] 。
表 1摇 低血糖的临床分级
1) 轻度:出现自主神经症状鄄患者可自行处理 2) 中度:出现自主神经症状和神经性低血糖症状鄄患者可自行处理 3) 重度:血糖浓度<2. 8 mmol / L( <50 mg / dl) ,可能出现意识丧失鄄需他
人协助治疗
摇 摇 二、Biblioteka 低血糖的危险因素 对因治疗而反复发生低血糖的患者,应考虑传统的和提示
如事先已有安排锻炼前应进食适量碳水化合物及或减少胰岛素用型糖尿病meta分析结果显示长效胰岛素类似物的使用可降低1糖尿病患者所有低血糖事件2228而速效胰岛素类似物可降低型糖尿病患者所有低血糖和夜间低血糖的发生29尿病患者中地特胰岛素与门冬胰岛素联合使用与nph胰岛素联合短效胰岛素相比低血糖风险显著降低其中所有低血糖风险减少21夜间低血糖风险减少5528型糖尿病孕妇中进行的多中心开放平行对照研究中速效胰岛素类似物与短效胰岛素相比血糖控制水平无显著差异但全天低血糖风险降低28夜间低血糖风险降低52白天低血糖风险降低1529因此对于1型糖尿病患者包括儿童成人及妊娠期妇女均推荐采用基础餐时胰岛素治疗方案以长效胰岛素类似物作为基础量餐时推荐使用速效胰岛素类似物尽可能减少低血糖事件的发生
三、 糖尿病患者低血糖的发生率及其危害 大多数 l 型糖尿病患者不能避免低血糖发生,每周平均发 作 2 次症状性低血糖,一生中可发作数千次。 30% ~ 40% 的 1 型糖尿病患者每年发生严重低血糖事件( 需要他人的救助) ,严 重低血糖事件的发生率为 1 ~ 1. 7 次(患者 / 年),可伴有癫痫或 昏迷(表 3)。
糖尿病患者降糖药物的用药情况及合理用药指导
摘 要 目的：分析糖尿病患者降糖药物的用药情况，为合理用药提供指导。方法：收集广东医科大学附属第三医院
2020 年 2 月 5 日—2020 年 3 月 7 日门诊确诊的糖尿病患者的 250 张处方进行研究。对患者的性别、年龄、糖尿病类型、费
用、降糖药使用等情况进行统计。对患者降糖药物的用药情况及其使用的合理性[药物利用指数 （DUI） 评定]进行分析。结
本研究对 250 张糖尿病处方的用药进行分析发现，250 例患者中，60～80 岁占比较多，男性多于女性；1 型糖尿 病占 1.20%，2 型糖尿病占 90.00%，由此可见糖尿病患者 多为 2 型糖尿病，集中于 60 岁以上。在糖尿病处方中，二 甲双胍缓释片使用最广，采用单药治疗占 29.60%，两药联 用 占 43.20% ， 三 种 药 物 联 用 占 22.80% ， ＞3 种 药 物 占 4.40%，由此可见二甲双胍缓释片应用较广，多采用综合 治疗，且三种药物联用占 22.80%，但可能增加药物的不良 反应。二甲双胍缓释片可单药使用也可联合使用，降糖作 用明显，且不良反应较少，临床应用较广。通过对药物的 DUI 值进行分析，发现 DUI 在 0.31～1.39 之间，其中吡格 列酮胶囊 DUI 值为 1，其他药物的 DUI 值在 1 上下波动，表 明吡格列酮胶囊使用较为合理，瑞格列奈片 DUI 值接近 1， 使 用 较 为 合 理 ， 胰 岛 素 、 磺 脲 类 药 物 DUI 值 波 动 较 大，因而使用的合理性需进一步提高。目前，磺脲类药物 作用就是刺激胰岛 b 细胞，分泌胰岛素，来控制血糖，临 床应用较广，但会引起低血糖，需引起注意 ［7］。而胰岛素 可有效控制血糖水平，但对于长期使用胰岛素患者来说会 引起体重增加，可加大心血管事件的风险，且体重增加会 加重胰岛素抵抗，从而直接影响血糖的控制效果，因而需 注意合理使用 。 ［8］ 针对本研究情况，药物使用时，需遵守 《中国糖尿病患者胰岛素使用管理规范》《2 型糖尿病合并 慢性肾脏病口服降糖药用药原则中国专 （下转第 1185 页）
2型糖尿病的药物治疗
二甲双胍（10）
– 酗酒者 – 接受血管内注射用碘造影剂者 – 维生素B12、叶酸缺乏未纠正者
二甲双胍（11）
• 不良反应
– 腹泻、恶心、呕吐、胃胀、乏力、消化不良、 腹部不适及头痛
– 胃肠道反应发生率24%
磺脲类药物（1）
• 作用机制
– 刺激胰岛β细胞分泌胰岛素 – 部分胰岛素增敏作用
• 一线备选和二线降糖用药 • 可降低HbA1c1%～2%
指标
目标值
血糖（mmol/L）a 空腹 非空腹
糖化血红蛋白（%） 血压（mmHg） 总胆固醇（mmol/L） 高密度脂蛋白胆固醇（mmol/L）
男性 女性 甘油三酯（mmol/L） 低密度脂蛋白胆固醇（mmol/L） 未合并动脉粥样硬化性心血管疾病 合并动脉粥样硬化性心血管疾病 体质指数（Kg/m2）
二甲双胍（1）
• 作用机制
– 抑制糖异生，减少肝糖输出 – 改善肌肉糖原合成，降低胰岛素抵抗，增加对
葡萄糖的摄取和利用 – 抑制肠壁细胞摄取葡萄糖
二甲双胍（2）
• 治疗T2DM的首选药物 • 单独使用可使HbA1c下降1.0%～2.0% • 在500～2000mg/d的剂量范围内，降糖效果
与剂量呈正相关 • 最大剂量2550mg/d • 最佳剂量2000mg/d
一、1型糖尿病 1.免疫介导性 2.特发性
二、2型糖尿病 三、特殊类型糖尿病
1. 胰岛β细胞功能遗传性缺陷：第12号染色体，肝细胞核因子1α(HNF-1α)基因突变（MODY3）；第7 号染色体，葡萄糖激酶(GCK)基因突 变（MODY2）；第20 号染色体，肝细胞核因子-4α（HNF-4α）基因突变 （MODY1）；线粒体DNA突变；其他
4.4～7.0 <10.0 <7.0 <130/80 <4.5
糖尿病的控制目标和口服降糖药合理使用
复合事件：非致死性心梗、中风或心血管疾病死亡、血运重建、截肢 常规治疗组(n=80)：
35例发生85次事件
强化治疗组(n=80)：
19例发生33次事件
10
0 0 12 24 36 48 60 72 84
P=0.007
96 随访时间（月）
• 综合控制指生活方式干预，及高血糖、高血压、血脂紊乱、微量白蛋白尿的药物治疗和阿司匹林作 为心血管疾病二级预防的综合治疗
已有心血管疾病（CVD）或CVD极高危 ≥65岁，预计生存期5~15年 ≥ 65 岁，预期生存期＜ 5 年；低血糖高危人群；执行治疗方案困难 者等
中华医学会内分泌学分会.中华内分泌代谢,2011;27(5):371-4.
个体化血糖控制目标的制定依据
短 血 糖 长 低 无 病程 预期寿命 长 短 高 严重 血 糖
主动有氧活动（分钟/周）
注
≥150
*
：毛细血管血糖
中华医学会糖尿病学分会.中国2型糖尿病防治指南.2013版
8
中国专家共识推荐： 成人2型糖尿病HbA1C个体化控制目标值
HbA1C水平 ＜6.0% ＜6.5% ＜7.0% ≤7.5% ＜8.0% ＜9.0% • • • • • • 适用人群 新诊断、年轻、无并发症及伴发疾病；勿需降糖药物干预者 糖尿病合并妊娠；妊娠糖尿病 ＜65岁无并发症和严重伴发疾病 糖尿病患者计划妊娠 ＜65岁，口服降糖药不能达标合用或改用胰岛素治疗 ≥65岁，预期生存期＞15年
一线药物治疗
二甲双胍
二线药物治疗
胰岛素促分泌剂 或 -糖苷酶抑制剂
或
胰岛素促分泌剂 或 -糖苷酶抑制剂 或 或噻唑烷二酮类 或 DPP-4抑制剂
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磺脲类药物应用专家共识 【出处】 国外医学内分泌学分册2004年7月第24卷第4期
【中文正文】 目前已知，2型糖尿病是由于遗传缺陷和后天多种环境因素共同导致的胰岛素分泌缺陷和胰岛素生物效应降低，继而引起以高血糖为主要特征的一组代谢性疾病。治疗2型糖尿病的新药也随着对此病发病机制、病理生理认识的深入而相继出现。磺脲类药物作为最早发现和最为广泛使用的口服降糖药物，考虑到中国患者明显肥胖、胰岛素抵抗为主者较少以及药物的价格因素，这类药物非常适合中国国情。近年来磺脲类药物的新品种、新剂型不断出现，例如每天一次的控释片、缓释片的出现，既降低了服用剂量，又方便了患者服用。以下主要就磺脲类降糖药的种类、作用特点、分子机制、降糖效果及安全性等方面作一综述。 1 磺脲类药物的发展历史 历史上曾两次发现磺胺类药物的降糖潜能。1942年法国Montpellier大学内科医师Janbon观察到伤寒症患者在用一种磺胺抗菌药治疗时出现严重低血糖反应，同校的药理学家Loubatiere随即进行了基础研究，发现磺胺类药物使狗的血糖水平下降，但切除胰腺后再给予磺胺类药物，血糖却没有下降，提示此类药物需要经过胰岛来发挥作用。1955年Franke和Fuchs在试验一新型改良磺胺(Carbutamide)时发现该磺胺药能导致震颤、出汗等低血糖反应。1955年至1966年间第一代磺脲类降糖药经研制被用于临床，它们包括甲磺丁脲、氯磺丙脲、妥拉磺脲、醋磺己脲。1966年以格列本脲为代表的第二代磺脲类药物先后被发现并广泛使用至今，它们包括格列本脲、格列吡嗪、格列齐特、格列喹酮、格列波脲、格列美脲。第一代磺脲类药物与第二代磺脲类药物比较，前者对磺脲类受体(SUR)的亲和力低，脂溶性差，细胞膜的通透性差，需口服较大剂量(数百～数千毫克)才能达到相同的降糖效果；另一方面，第一代磺脲类药物氯磺丙脲相对于第二代磺脲类药物其所引起的低血糖反应及其他不良反应的发生率高，因而现在第一代磺脲类药物临床使用较少。目前国内常用的磺脲类药物中格列本脲、格列美脲、格列吡嗪控释剂、格列齐特、格列齐特缓释片为中长效制剂，降糖作用较强；格列喹酮、格列吡嗪普通剂型属短效制剂，作用时间较短。大部分磺脲类药物均经肝脏代谢后从肾脏排泄，仅格列喹酮主要经胆道排出，大约5％经肾排泄，故适用于轻、中度肾功能不全的患者。各种磺脲类药物的药理作用特点见表1。 2 磺脲类药物的降糖机制 2．1 胰腺内作用机制现已清楚，促使β细胞KATP关闭是胰岛素释放的主要机制，磺脲类药物以及葡萄糖(通过转运、磷酸化、氧化代谢产生ATP)均可通过此机制刺激胰岛β细胞释放胰岛素。近年来对磺脲类药物刺激胰岛β细胞分泌胰岛素的分子机制认识也不断深入和完善，包括以下两条途径。 2．1．1 依赖ATP敏感的钾离子通道(K ATP)的途径磺脲类药物通过特异性结合于β细胞膜上的SUR，使钾通道关闭，细胞内的K 外流受阻，因而胞内K 升高，细胞膜去极化，从而触发L-型电压依赖的Ca2+ 通道开放，细胞外Ca2+内流增加使胞浆内Ca2+浓度升高，刺激胰岛素分泌颗粒向胞外分泌。这一过程可能由Ca2+／钙调蛋白依赖的蛋白激酶Ⅱ(CaMKⅡ)介导。 2．1．2 不依赖KATP 通道的途径 近十年来发现磺脲类药物并不局限于与β细胞膜上的SUR结合。研究发现[3 H]标记的格列美脲和[3 H]标记的格列本脲还可与β细胞内胰岛素分泌颗粒膜上的一种名为65KD的蛋白结合。通过对β细胞的电压钳研究还证实，磺脲类药物可不通过关闭KATP 而直接加强Ca2+依赖的胰岛素分泌作用。这些均提示磺脲类药物具有不依赖KATP通道的促胰岛素分泌作用。Ren-strom等最近阐述了其作用的分子模式：分泌颗粒内pH值降低是胰岛素分泌颗粒释放的必要条件，胰岛素分泌颗粒膜上的v-型质子泵(v-H+ -ATPase)负责将H+ 泵人分泌颗粒内使颗粒内环境酸化，这一过程需要颗粒膜上的CIC-3氯离子通道同时将Cl-转运人颗粒内以保持电中性。磺脲类药物与胰岛素分泌颗粒膜上的65KD受体蛋白(gSUR)结合后，引起与之偶联的CIC-3氯离子通道活性增加，后者与分泌颗粒膜上的v-H-ATPase协同作用，分别将细胞浆中的Cl-和H+转运人分泌颗粒内，使颗粒内的微环境极度酸化，从而引起胰岛素以胞吐方式分泌。 见图1。
2．2 胰外作用机制 磺脲类药物除对β细胞具有直接刺激作用外，近年采用葡萄糖钳夹技术研究发现磺脲类药物还可使人体外周葡萄糖利用增加l0％ ～52％(平均29％)，但也有研究者认为此作用可能继发于葡萄糖毒性作用的改善。总体看来不同磺脲类药物可能具有程度不同的内在拟胰岛素作用，但大多数磺脲类药物需在较高血药浓度时才具有此作用，可能并不具有实际临床意义。大量研究报道格列美脲在离体培养的脂肪细胞和肌肉中具有直接的拟胰岛素和胰岛素增敏作用。格列美脲可激活细胞内特异的蛋白磷酸化酶而促进葡萄糖转运子(GLUT)4／1的转位，激活糖原合成酶，降低糖原合成酶激酶-3活性，从而促进外周组织的葡萄糖利用。其胰外作用分子模式为：格列美脲以一种不可饱和的和时间依赖的方式直接插入脂肪细胞，肌细胞细胞膜上的Caveolae／DIGs(Caveolae／Detergent-insolubleglycolipid-enriched rafts)区，通过直接影响DIGs的结构／组成和(或)通过诱导糖基磷脂酰肌醇(GPt)一磷脂酶C(PLC)的激活使GPI一脂质／蛋白从DIGs释放，进而引起特异性的DIG／Caveolae成分的重新分布。结果，酰化的非受体酪氨酸激酶(non-RTK)，例如pp59Lyn ，从Caveolin(一种29 ku的膜蛋白)分离并迁移至细胞膜的非DIG区而被解除抑制。这些过程伴随着Caveolin的酪氨酸磷酸化，这进一步使pp59Lyn和Caveolin间的相互作用失去稳定或抑制它们重新结合。被活化non-RTK使胰岛素受体底物(IRS)蛋白在特定的酪氨酸残基磷酸化，进而发动代谢性的拟胰岛素信号，通过磷脂酰肌醇3激酶(PI3K)通路沿着IRS下游的胰岛素信号级联传向脂质和糖原合成途径及GLUT4转位装置。 3 磺脲类药物的药效 3．1 降糖作用 多项临床试验表明磺脲类药物刺激胰岛素释放的量可达非药物刺激的2倍左右，虽然各种磺脲类药物降糖作用的强度有所不同，但经调整剂量后，每片磺脲类药物的降糖效果基本相当。磺脲类药物的降糖幅度与起始治疗时患者的空腹血糖(FPG)水平直接相关。对于起始治疗时糖化血红蛋白A1c(HbA1c)<10％ 、FPG在200 mg／dl(1 mg／dl= 0．0555 mmol／L)左右的2型糖尿病患者，磺脲类药物可使其FPG降低60～70 mg／dl，HbAlc降低1．5％～ 2．0％。磺脲类药物的日剂量范围较大，在一定剂量范围内，其降糖作用呈剂量依赖性，但也取决于患者尚存的胰岛功能，一旦超过最大有效浓度后降糖作用并不随之增强，而副反应明显增加。例如普通剂型的格列吡嗪最大允许剂量可达30 mg／d；格列吡嗪控释片(最大剂量为20 mg／d)能使药物在24 h内以较低浓度持续释放，可维持血药浓度50～300g／L，恰好在格列吡嗪的有效血药浓度范围内。FPG<250 mg／dl、有较好的胰岛功能、新诊断的糖尿病患者、胰岛细胞抗体或谷氨酸脱羧酶抗体阴性的糖尿病患者对磺脲类药物的反应良好。 3．2 葡萄糖依赖的降糖作用 磺脲类药物对胰岛J3细胞的刺激效应在一定程度上还受血糖浓度的影响，即所谓的“葡萄糖依赖作用”。实验证实磺脲类药物在较低浓度时，在不同的血糖水平其刺激胰岛素分泌的强度可有差别。现有的资料显示格列吡嗪控释片和格列齐特缓释剂在药理剂量时，每日口服一次维持24 h较低的血药浓度，由于它们刺激胰岛素的分泌还与进餐有关，因而可获得与普通剂型和格列本脲相似或更稳定的血糖控制，低血糖事件的发生也少。另外，随着对胰岛素分泌时相的深入研究，发现无论是静脉注射葡萄糖后的第一时相胰岛素分泌，还是进餐后的早期时相胰岛素分泌均与刺激后的血糖水平之间存在很强的负相关关系。不幸的是几乎所有的糖耐量减低(IGT)者和糖尿病患者的早期时相胰岛素分泌均消失，以恢复胰岛素生理分泌模式为目的的治疗手段可有效减轻2型糖尿病患者餐后血糖的上浮，也有可能预防IGT发展到糖尿病。现有的数据显示第二代磺脲类药物中的格列吡嗪、格列齐特以及非磺脲类促分泌剂可以改善负荷后早期时相胰岛素分泌。 3．3 其他作用心、脑血管事件是2型糖尿病患者的主要死亡原因，2型糖尿病常常伴有多种心血管疾病的危险因素，而磺脲类药物是否也能改善这些危险因子?已有的大多数研究显示磺脲类药物对血脂无明显影响或有较轻的改善作用，如甘油三酯(TG)水平下降，这种效应可能是继发于血糖下降的间接作用的结果。格列吡嗪和格列齐特对凝血和纤溶系统(纤溶酶原，纤溶酶原激活物抑制剂-1)的影响研究结果不尽一致，因此它们对大血管病变的益处尚需进一步大规模临床研究确认。3．4 联合用药 使用磺脲类药物治疗血糖控制不能达标时，可以联合使用双胍类、噻唑烷二酮类、α-葡萄糖苷酶抑制剂、胰岛素。同一患者一般不同时联合应用两种磺脲类药物，也不同时用磺脲类及格列奈类非磺脲类促胰岛素分泌剂。已有证据表明及时联合应用格列酮类可显著减少磺脲类药物的继发失效。 3．5 磺脲类药物失效 大约10％的糖尿病患者在开始使用磺脲类药物治疗时血糖不能控制(FPG>250 mg／dl或FPG下降<20 mg／d1)，称为磺脲类药物原发性失效。有些患者在初始治疗时反应良好，但经过数月或数年后疗效减弱或消失，称为磺脲类药物继发性失效，每年发生率5％ ～10％ ，大约10年后绝大多数磺脲类药物治疗患者需同时合用另外一类降糖药或胰岛素。继发性失效不仅发生于磺脲类药物，双胍类药物的继发失效每年发生率也约5％ ～10％。继发失效的主要原因为J3细胞功能逐渐恶化和外周组织对胰岛素抵抗不能缓解。联合用药可以减少继发性失效的发生率，如和双胍类药物、噻唑烷二酮类、胰岛素合用。 3．6 磺脲类药物的选药原则 (1)可作为非肥胖2型糖尿病的一线用药。(2)老年患者或以餐后血糖升高为主者宜选用短效类，如格列吡嗪、格列喹酮。(3)轻 中度肾功能不全患者可选用格列喹酮。(4)病程较长、空腹血糖较高的2型糖尿病患者可选用中一长效类药物(格列本脲、格列美脲、格列齐特、格列齐特缓释片、格列吡嗪控释片)。 4 安全性 4．1 低血糖反应 磺脲类药物的不良反应发生率低，约2％ ～5％，第二代磺脲类药物不良反应发生率较第一代更低一些。磺脲类药物最常见的不良反应为低血糖症，增加磺脲类药物发生低血糖事件的主要因素有：高龄、饮酒、肝／肾疾病、多种药物相互作用。氯磺丙脲和格列本脲为长效磺脲类药物，格列本脲的代谢产物也具降糖活性，两者均由肾脏排泄，因此在老年患者中尤其是合并有肾功能减退患者中常可引起严重而持久的低血糖反应。格列美脲和格列吡嗪控释剂也为长效制剂，但由于其较低的有效血药浓度和葡萄糖依赖的降糖作用，低血糖发生率较格列本脲显著降低。格列喹酮、格列吡嗪的作用时间均较短，且格列喹酮只有5％经肾排泄，因而老年人使用较为安全，但应注意部分格列吡嗪在消化道进行肠肝循环，肝功能不全时其作用时间延长。 4．2 体重增加 另一令人关注的问题是长期使用磺脲类药物过程中的体重增加。临床研究表明格列吡嗪控释片和格列美脲增加体重作用不明显或较其他二代磺脲类药物低。 4．3 其他不良反应 磺脲类药物其他少见的不良反应包括：恶心、呕吐、胆汁淤积性黄疸、肝功能异常、白细胞减少、粒细胞缺乏、贫血、血小板减少、皮疹等。氯磺丙脲还可引起抗利尿激素不适当分泌而导致低钠血症和水潴留。 4．4 禁忌症和注意事项 磺脲类药物禁忌症：l型糖尿病患者不可使用；急性严重感染、手术、创伤或糖尿病急性并发症者；严重的肝、脑、心、肾、眼等并发症者。磺脲类药物使用注意事项：妊娠和哺乳妇女需改用胰岛素治疗；老年人使用磺脲类药物剂量要酌情调整；不推荐儿童服用；肝肾功能不全的患者酌情使用；对磺胺类药物过敏者慎用。 5 磺脲类药物治疗与微血管病变及心血管事件 长程磺脲类药物治疗严格控制血糖可降低糖尿病微血管病变的发生率。按英国前瞻性糖尿病研究(UKPDS)经验，在中位数l1年的治程中，磺脲类(氯磺丙脲、格列本脲)强化治疗组与传统治疗组相比较，中位数HbA1C分别为7．0％及7．9％ ，视网膜、肾脏、神经病变的相对危险度降低25％，有显著性差异；心肌梗死的相对危险性于强化治疗组亦下降了l2％，但尚未达到统计学意义(P=0．052)，提示为降低糖尿病患者冠心病事件需同时控制多重危险因素，尤其是血脂异常。鉴于心肌细胞、血管平滑肌细胞上存在有ATP敏感的钾离子通道(SUR2A，SUR2B)，其生理功能为在缺血、缺氧时该通道开放，可降低心肌耗氧需求及扩张血管，磺脲类药物的药理作用为使SUR关闭，因而此类降糖药对心血管事件是否有潜在的不利影响，以及不同磺脲类药物对胰岛β细胞上SUR1以及心肌、血管细胞中SUR2A、SUR2B的作用是否有差别等问题受到关注。在体外试验中，由于所用的细胞类型(不同动物的心肌、