真菌感染和真菌性肺炎

. . 一、真菌感染和真菌性肺炎 真菌广泛存在于土壤、水、空气和有机物中。从其致病性而言，可将真菌分为条件致病菌和致病菌两类，从感染的部位上看，可将真菌感染分为浅部致病菌和深部致病菌。引起深部真菌病的条件致病性真菌包括隐球菌、念珠菌、曲霉、毛霉等；致病性真菌主要有组织胞浆菌、球孢子菌、副球孢子菌、皮炎芽生菌、足癣菌、孢子丝菌等。

肺部真菌感染在诊疗过程中存在哪些问题？

和其他类型病原引起的感染相同，真菌感染的发生也取决于真菌致病力和机体抵抗力两个方面。真菌的致病力包括真菌本身的毒理效应和患者所获得感染的途径、感染剂量等方面，机体的抵抗力往往和患者基础疾病状态、长期使用免疫抑制药物或者患有免疫缺陷性疾病等有关。

在临床诊疗过程中，真菌感染常常于治疗“晚期”才明确诊断，即通常在经过一系列的抗细菌治疗无效后，才会考虑真菌感染的可能。所以临床医师对人体真菌感染的认识程度和采取有效的治疗措施决定了真菌感染的“发生率”和病死率。

肺脏是深部真菌感染最常见的靶器官之一。目前我国尚无肺部真菌感染发病率的统计资料，但从文献上看，我国肺部真菌感染多数为条件致病性真菌，以念珠菌和曲霉菌最为常见，其次为新型隐球菌和毛霉菌。真菌在肺的感染途径可分为三种类型：（1）源性感染，即从正常人口腔和上呼吸道寄生的真菌进入下呼吸道导致感染；（2）外源性感染，患者吸入带有真菌孢子的粉尘引起感染；（3）继发性感染，体其他部位存在真菌感染，经过血行或淋巴系统播散至肺，或者邻近器官的真菌感染直接蔓延侵犯肺脏。

但肺部真菌感染在诊疗过程中存在以下几个问题：（1）肺部真菌感染时临床症状缺乏特征性。肺部真菌感染的影像学检查除了曲霉菌感染形成曲菌球容易明确诊断外（图1），其他真菌感染均缺少特征性的改变。真菌感染的患者大多为其他全身疾病终末期的患者，留取痰液培养较为困难，患者自身条件也往往不适宜采用支气管镜吸痰等介入性检查。（2）肺真菌感染常常继发于细菌感染，在临床工作中往往注重于既往检验的细菌培养的结果，而没有对真菌感染引起一定的重视。或在同一患者体，存在两种以上的真菌感染，而实验室检查往往不能发现所有的致病微生物，而引起临床治疗的不全面。（3）目前我国尚缺乏真菌感染治疗的指南性文件，在临床上常常会对选择什么样的药物和如何避免药物的副作用问题上难以抉择。

图1 左上肺曲菌球 二、真菌性败血症 在诊断或怀疑患者存在深部真菌感染时，应该注意观察患者有无真菌败血症的征象，必要时应及时多次抽血行血培养检查明确诊断。真菌败血症可累及全身各脏器，其基本病变为坏死、溃疡、. . 出血及空洞形成。切片检查一般可见组织坏死、炎性渗出及出血等改变。在坏死组织中可发现菌丝和（或）芽孢。血管腔可形成真菌性栓塞。

常见的诱发因素有：（1）长期使用广谱抗生素、皮质类固醇和免疫抑制剂；（2）慢性消耗性疾病及晚期危重病人；（3）器官移植及烧伤病人；（4）其他情况，如外科手术、尤其是腹部和心脏手术，以及静脉插管、静脉输注高营养、放置导尿管等。

大多数患者在其他疾病的基础上，突然出现病情恶化为主要临床表现。（1）发热。多数患者有高热、常在39℃以上，热型不一，以间歇热、驰热多见，若为稽留热，常提示预后极差。个别患者机体反应极差，表现为低温或体温不升，均示病情危重。（2）皮疹。约13％的念珠菌性败血症患者可有皮疹出现，以皮肤瘀斑、瘀点及斑丘疹为多见，亦可出现红斑结节水疱、脓疱等损害，脓疱可检到菌体。约5％的曲霉败血症患者出现斑丘疹、结节或斑块等，并具有化脓性或渐进性坏死倾向，损害区可发现曲霉菌存在。（3）脏器官受损的表现。真菌性败血症往往可伴有真菌性肺炎、食管炎、心包炎、心膜炎、心肌炎、肾炎及脑膜（脑）炎等。部分患者有淋巴结及脾肿大。若为念珠菌属败血症，往往伴有鹅口疮、吞咽困难、偏瘫、视乳头水肿、Babinski’s征阳性等脑膜刺激征及锥体束征。真菌败血症伴发眼炎亦较多见，可在病程中或缓解后发生，大多数在败血症发生3－60天出现眼炎。

出现真菌性败血症的时候，及时采用合适的抗真菌药物进行治疗是改善疾病预后的关键。在积极治疗真菌感染的同时，针对原发疾病进行治疗，控制原有疾病的进展，改善患者机体情况也非常的重要。

三、化验与诊断

真菌感染没有特征性的临床表现，对有感染可能的患者应及时行实验室检查，以明确诊断、利于治疗。

真菌感染的诊断仍依赖于实验室检查。 1.直接涂片检查 留取的标本可直接涂片镜检，可以在片中发现菌丝明确有真菌感染，但是不能确定为具体为何种真菌感染。这时可选择经验用药治疗，并送标本进一步化验检查。

2.痰、分泌物或血标本真菌培养 真菌培养为诊断真菌感染的金标准。取得标本的部位决定了真菌培养阳性结果的价值，如果标本来源于无菌的密闭体腔或组织，如血、胸腔积液或支气管镜吸痰标本，则可认为其是病原菌。但若是痰、咽拭子或体表分泌物等标本中发现则可能为污染所致，尤其是一些条件致病菌，这时只有多次从同一部位分离出同一种真菌才能明确诊断。真菌培养的进一步检查为药物敏感试验，有助于临床工作中选择合适的药物进行治疗。

3.组织病理检查 组织病理检查是诊断真菌病的重要方法，在病变组织中找到真菌可以明确诊断。. . 组织中的病原菌可以表现为菌丝、孢子或颗粒等形式，采用合适的染色方法是提高诊断率的关键。常用的染色方法有嗜银染色法、Gridly染色法、姬姆萨氏染色法、革兰氏染色法、木素-伊红(H-E)染色法和过碘酸雪夫氏(PAS) 染色法。目前开展真菌感染病理检查的尚少，可能和患者疾病状态、家属不能接受该项检查等原因有关。

4.分子生物学技术 有的单位或科研机构采用PCR的方法监测真菌，但目前缺少相关实验的报道。因为真菌污染的可能性非常大，采用该实验检查假阳性率偏高。但随着近年来分子生物学技术的提高，日后会有越来越多的分子生物学技术应用于临床，如生物芯片技术，会进一步提高临床诊断率和缩短检查周期。

四、治疗 用于治疗真菌感染的药物相对较少，而且具有较强的肝肾毒性，所以在临床工作中必须谨慎选择用药时机和药物类型。真菌培养和药物敏感实验有助于指导临床工作。从其作用机制上分，抗真菌药物可分为以下三类：

1.作用于真菌细胞膜的药物 这一类药物和真菌细胞膜上麦角甾醇结合，使膜分解或增加膜的通透性，而到达治疗目的。这一类药物又可以分为三类：

（1） 多烯类抗真菌药。代表药物为两性霉素B及其脂质体。两性霉素B的副作用较多，在使用药物期间应该注意监测以下指标： ① 肾功能：定期检查尿常规、血尿素氮及血肌酐，疗程开始剂量递增时建议隔日测定次。疗程中尿常规，血尿素氮及血肌酐至少每周2次，如测定结果尿素氮或血肌酐值的升高具有临床意义时，则需减量或停药，直至肾功能改善； ② 血常规：治疗过程中每周测定1次； ③ 肝功能，如发现肝功能损害（血胆红素、碱性磷酸酶、血清氨基转移酶升高等）时应停药； ④ 血钾测定，治疗过程中每周至少测定2次。在对本药过敏者或严重肝病患者为使用该药的禁忌症，在肝、肾功能不全患者和孕妇为应慎用该药物。

为减少两性霉素B的副作用，目前常常使用两性霉素B脂质复合物，目前主要有三种剂型：两性霉素B脂复合物、两性霉素B脂质体和两性霉素B胶质分散体。这些脂类制剂在体多分布于网状皮组织（如肝、脾和肺组织）中，减少了药物在肾组织中的分布，从而降低了两性霉素B的肾毒性。

（2） 吡咯类抗真菌药。为羊毛甾醇14α-去甲基化酶抑制剂，分为咪唑类和三唑类，咪唑类代表药物有酮康唑、咪康唑、克霉唑等；三唑类代表药物有氟康唑、伊曲康唑、伏立康唑等，系目前临床应用最广的抗真菌药，疗效较好，多有一定的肝肾毒性，但毒性较两性霉素B小。在此以氟康唑为例说明该类药物的作用机制和使用中的注意事项。

氟康唑对真菌依赖的细胞色素P450酶有高度特异性，可抑制真菌细胞膜麦角固醇的合成，影响细胞膜的通透性，而抑制其生长；但对人体细胞或P450酶作用甚微。对吡咯类药物过敏的患者禁用，孕妇禁用全身制剂。由于药物主要是通过肾排泄，所以治疗过程中应该定期作肾功能检查，并在治疗前和治疗过程中定期检查肝功能。副作用主要表现为过敏反应、消化道反应、肝毒性和一过性的中性粒细胞和血小板减少。 . . （3） 烯丙胺类。代表药物有布替萘芬和特比萘芬，可抑制真菌的角鲨烯环氧化酶而达到杀菌或抑菌的作用，该酶是麦角固醇合成的关键酶之一。临床多用于浅部真菌感染。

2.作用于真菌细胞壁的抗真菌药物 目前上市的有卡泊芬净，由于该类药物是作用于细胞壁的合成，而动物细胞无细胞壁，所以其对人体的影响较小。卡泊芬净是一种由Glarea Lozoyensis发酵产物合成的半合成脂肽化合物，能抑制许多丝状真菌和酵母菌细胞壁的β（1，3）－D－葡聚糖的合成。适应证为对其他治疗无效或不能耐受的侵袭性曲霉菌病。

目前认为卡泊芬净的血浆清除主要机制是药物分布而不是排除或生物转化。所以其副作用较少，无须根据年龄、性别或肾脏受损情况调整药物剂量。肝功能不全的患者在使用时可根据Child评分调整剂量，Child评分5－6分的患者无需调整剂量，Child评分7－9分患者应减量使用，目前尚无Child评分大于9分的患者使用该药安全性评估的文献。

其副作用主要有发热、头痛、腹痛、恶心、腹泻、呕吐、转氨酶升高、贫血、静脉炎或皮疹等表现。

3.抑制真菌核酸生物合成的药物 代表药物为氟胞嘧啶，可进入真菌细胞转变为具有抗代作用的5－氟胞嘧啶，后者可取代脲嘧啶进入真菌的脱氧核糖核酸，从而阻断核酸和蛋白质的合成。对本药过敏、存在严重肾功能不全和有重症肝病的患者禁用该药。其主要的副作用有白细胞和血小板减少、骨髓抑制导致的全血细胞减少、中枢神经系统症状、胃肠道症状、皮疹和肝功能受损，曾有引起肝坏死的个案报道。所以在使用药物时必须定期检查周围血象、血清转氨酶、碱性磷酸酶、尿常规、血尿素氮和肌酐，并根据病情需要监测血药浓度，以50－75μg/ml为宜，如果大于100μg/ml，则容易出现血液系统及肝脏的不良反应。

以上简单介绍了抗真菌药物的作用机制和不良反应，在具体使用药物时，临床医师应该根据患者的病情来合理选择药物，调整用药剂量，并仔细阅读药物说明书，以免出现药物配伍禁忌和因药物间相互作用而出现不良反应。

小结

一、真菌感染和真菌性肺炎 真菌广泛存在于土壤、水、空气和有机物中。从其致病性而言，可将真菌分为条件致病菌和致病菌两类，从感染的部位上看，可将真菌感染分为浅部致病菌和深部致病菌。引起深部真菌病的条件致病性真菌包括隐球菌、念珠菌、曲霉、毛霉等；致病性真菌主要有组织胞浆菌、球孢子菌、副球孢子菌、皮炎芽生菌、足癣菌、孢子丝菌等。