免疫抑制剂的药理与临床应用
乌司他丁的药理作用及临床应用进展
乌司他丁的药理作用及临床应用进展作者：覃建明来源：《中国医药导报》2008年第11期[摘要] 乌司他丁(UTI)是从人体尿液中提取精制的糖蛋白，能抑制多种蛋白、糖和脂类水解酶的活性，清除氧自由基，减少炎性介质的过度释放，改善微循环和组织灌注。
本文对乌司他丁的药理作用及临床应用进行了综述。
[关键词] 乌司他丁；药理作用；研究进展[中图分类号]R979.5 [文献标识码]A [文章编号]1673-7210（2008）04（b）-019-02乌司他丁(ulinastatin，UTI)是从人尿中提取精制的糖蛋白，有抑制胰蛋白酶、弹性蛋白酶、纤溶酶等蛋白水解酶及透明质酶、淀粉酶、脂肪酶等糖类和脂类水解酶的作用[1]。
该药1985年在日本上市以来，临床应用效果良好，特别对急性胰腺炎有明显的治疗效果[2]。
随着研究的进一步深入，人们还发现UTI在抗肿瘤、抗休克、抗手术侵袭等方面有独特的作用。
现综述如下：1乌司他丁的药理作用1.1抑制水解酶，稳定溶酶体膜乌司他丁是一种单链多肽糖蛋白，具有广谱的酶抑制作用，既能抑制胰蛋白酶、透明质酸酶、弹力蛋白酶、缓激肽等多种蛋白分解酶，又能有效抑制磷脂酶A2、脂肪等脂肪分解酶，还能稳定细胞膜和溶酶体膜，抑制溶酶体酶的活性及释放，可广泛应用于细胞溶酶体膜破裂、水解酶外溢、功能亢进引起的疾病，如急性胰腺炎、失血性休克等的治疗，并参与抑制肿瘤的侵袭和转移。
1.2清除氧自由基，减少炎症因子的释放休克、体外循环手术、缺血再灌注损伤及炎症时，机体因缺血缺氧产生大量的氧自由基，促发多种炎症介质生成，诱发更为严重的多脏器功能衰竭。
乌司他丁能抑制氧自由基的产生，阻抑内源性休克因子如心肌顿抑因子(myocardial depressant factor，MDF)生成，抑制多种炎症介质如肿瘤坏死因子(TNF-α)、血小板活化因子(PAF)、白介素(IL-6，IL-8)、髓过氧化物酶(MPO)等产生，阻止休克、炎症等应激时炎症因子与白细胞之间的联系，切断疾病的进展，改善微循环，起到抗休克、缺血、预防多器官功能衰竭的作用。
肾脏病常用免疫抑制剂
IL-2RActivation by antigenDNAsynthaseMitosis IL-2RCytokinesynthesis肾脏病常用免疫抑制剂莫樱中山大学附属第一医院儿科概述•免疫异常是众多肾脏疾病的主要发病机制•免疫调节或免疫抑制是治疗这些肾脏疾病的重要方法•免疫抑制剂定义：通过抑制细胞及体液免疫反应，使组织损伤得以减轻的化学或生物物质，具有免疫抑制作用，抑制机体异常的免疫反应概述免疫抑制剂分类：•糖皮质激素类：泼尼松，甲泼尼龙•细胞毒类：环磷酰胺，苯丁酸氮芥•钙调磷酸酶抑制剂：环孢素A，他克莫司•代谢拮抗剂：硫唑嘌呤，甲氨喋呤，霉酚酸酯来氟米特，咪唑利宾•生物抑制剂：抗胸腺免疫球蛋白，单克隆抗T抗体抗CD20抗体，抗CD25抗体IL-2RActivation by antigenDNAsynthaseMitosis IL-2R糖皮质激素药理作用•糖皮质激素作用广泛而复杂•随剂量不同而有差异-生理情况下所分泌的糖皮质激素主要影响物质代谢过程-超生理剂量的糖皮质激素尚有抗炎、免疫抑制等药理作用药理作用-抗炎和免疫抑制作用对炎症过程的各个阶段几乎均有作用•抑制IL2等的合成，从而阻止T细胞的活化•降低毛细血管通透性，促使水肿消退及组织中各种活性物质释放减少•减少巨噬细胞和粒细胞与受损的毛细血管内皮的粘连，抑制趋化因子的产生•干扰巨噬细胞吞噬抗原及在细胞内的转化。
抑制磷脂酶2的作用，使前列腺素和白三烯的合成减少•阻断受伤和炎症组织所释放的缓激肽的活化。
抑制中性蛋白酶、胶原酶和弹性蛋白酶的作用不同种类糖皮质激素的特点比较类别药物抗炎强度糖皮质激素作用盐皮质激素作用血浆半衰期（min）与受体亲和力HPA轴抑制作用HPA轴抑制时间（d）短效氢化可的松111901001 1.25-1.5中效泼尼松440.86054 1.25-1.5泼尼松龙440.82002204 1.25-1.5甲泼尼龙550.518011905 1.25-1.5长效倍他米松2520-300100-30071050 3.25地塞米松2520-300100-30054050 2.75糖皮质激素应用的注意事项•严格掌握适应症•详细了解有无禁忌症•遵循方案•密切观察副作用糖皮质激素应用的注意事项•有以下情况一般不使用糖皮质激素-活动性消化性溃疡-肝硬化和门脉高压引起的消化道大出血-新近接受胃肠吻合术糖皮质激素应用的注意事项•有以下情况时使用糖皮质激素应严格掌握指征，用药过程中密切随访，及时防治副作用-严重感染(病毒、细菌、真菌和活动性结核等) -严重的骨质疏松-严重糖尿病-严重高血压-精神病，青光眼，病毒性肝炎糖皮质激素应用的注意事项•可降低糖皮质激素药物浓度的药物(影响吸收或肝脏代谢)：利福平，苯巴比妥•肝功能异常的患者可换用甲强龙•严重水肿时，因胃肠道水肿影响糖皮质激素的吸收，可采用静脉用药•病情严重时可应用甲泼尼龙静脉冲击治疗甲基强的松龙静脉冲击治疗•极短时间内超过通常口服剂量约20倍的大剂量•充分发挥其抗炎及免疫抑制效应，强烈地抑制炎症反应细胞核因子的活性，抑制多种炎症介质的释放，使炎症反应得以控制，其作用快速、强大•大剂量激素还能直接导致淋巴细胞凋亡，减少抗体形成，从而减低免疫复合物的生成•静脉给予大剂量MP时其半衰期仅为60～90 min，能最大限度地发挥疗效，而不良反应又相对较少MP静脉冲击治疗注意事项•冲击剂量：15-30mg/kg，最大不超过1000mg •冲击时间：1-2小时，约《500mg/h•需要心电监护、血压监护•冲击当天不需要口服激素•有qd×3天；qod×3天MP静脉冲击治疗副作用•恶心、呕吐•高血压•感染•消化性溃疡•高凝状态•心功能不全儿童用药注意事项•采用短效或中效制剂，避免使用长效制剂(如地塞米松)•口服中效制剂隔日疗法可减轻对HPA轴的抑制作用•如需长期使用糖皮质激素应补充钙和维生素D，以防止骨质疏松和骨折的发生儿童用药注意事项•因服用后有抑制免疫系统的作用，使患者更易感染，或掩盖感染，故应特别注意•对感染（包括结核感染）者，应定期行胸部X线片等相关检查，并同时使用有效抗生素，结核感染需同时抗痨治疗，病毒性感染患者慎用•儿童计划免疫频繁，激素有免疫抑制作用，可以影响抗体的产生，并有可能使减毒活疫苗发生感染，故应注意儿童用药注意事项•全身用药、长期使用激素可抑制儿童生长发育，至儿童身材矮小，故应慎用•长期应用须密切观察不良反应。
免疫抑制剂和抗肿瘤药物
(3)其他:接触性皮炎、湿疹、皮肤血管炎、天疱疮、 类天等。
新型免疫克制剂（二）
西洛莫司：（sirolimus,rapamycin,雷帕霉素）：是第三 代子囊霉素，克制T细胞增殖和S6激酶旳活性。
其霜剂在封包下可用于治疗异位皮炎、银屑病等。有人内 服西洛莫司3mg/M2.d加小剂量环孢素1.25mg/kg.d治 疗斑块状银屑病,疗效与5mg/kg.d CsA相同,但副作 用减轻,不引起肾毒性和高血压。
其他药物如苯丁酸氮芥、卡莫司汀临床不太常用，主要和其他药物联合应 用治疗恶黑和淋巴瘤。
代谢拮抗药物（硫唑嘌呤）
体内 硫唑嘌呤 巯嘌呤
磷酸核 苷
硫代次黄嘌呤 核苷酸
次黄嘌呤核苷合成降低
DNA、RNA合成降低 淋巴细胞增殖受克制，阻止致敏淋巴细胞向免疫母细胞转化
代谢拮抗药（硫唑嘌呤）
对T细胞作用强于环磷酰胺， 毒副作用轻，安全系数大，应用范围广。
影响复制、转录和翻译
放射线
DNA发生交联， 影响复制。
作用机制
影响DNA、RNA及蛋白质生物合成 影响复制、转录和翻译 影响纺锤丝旳形成 影响细胞内信号转导机制
影响纺锤丝旳形成
纺锤 丝
生物碱类药物能够影响微管
系统，形成复合物和结晶，使纺 锤丝中断或消失，细胞分裂停留 在有丝分裂中期。
作用机制
新型免疫克制剂（三）
适应症：Nousari应用20mg/d加小剂量泼尼松治疗大疱性类 天，三月后停用泼尼松未再复发。
Gross 对 11 例 Wegener 肉 芽 肿 给 以 20mg/d ， 其 后 渐 增 至 3040mg/d,6个月后全部患者均明显好转，抗中性粒细胞胞浆 抗体明显下降，未见严重副作用。
临床治疗中的免疫调节剂
简述临床治疗中的几类免疫调节剂摘要免疫系统在抗感染、抗肿瘤方面，免疫系统都发挥着重要作用。
然而，任何因素的异常都可引起免疫功能障，导致免疫病理反应。
免疫调节剂主要是通过影响机体的免疫应答从而发挥作用。
影响免疫应答的药物可分为两类，一类是免疫抑制剂，临床主要用于器官移植的排斥反应和自身免疫病的治疗；一类是免疫增强剂，临床主要用于免疫缺陷病、细菌或病毒感染的治疗。
关键字:药物药理免疫系统免疫调节剂AbstractImmune system plays an important role in anti-inflammation and anti-tumor. However, any abnormal factors could lead to immune dysfunction, result in immune pathological reactions. Immunomodulator acts through influencing immune response. It consists of two types: one is immunosuppressive drug, used in the treatment of autoimmune disease and the rejection in organ transplant; the other one is immunostimulatant, used in the treatment of immunodeficiency disease and infection. Keywords: drug pharmacology immune system immunomodulator概述免疫系统包括免疫器官（如胸腺、淋巴、脾和扁桃体）、免疫细胞（如淋巴细胞和浆细胞）和免疫因子（如抗体和细胞因子）。
在抗感染、抗肿瘤和排异方面，免疫系统都发挥着重要作用。
药物对免疫系统的药理学作用
药物对免疫系统的药理学作用药物对免疫系统的药理学作用是指药物通过与免疫系统的相互作用，调节免疫系统的功能和免疫反应。
免疫系统是人体内的一道防线，它可以识别和攻击入侵的病原体，以保护机体免受疾病和损伤。
药物的干预可以在免疫病理学上发挥重要作用，包括增强免疫应答、抑制免疫应答或调节免疫应答。
本文将探讨不同类型的药物在调节免疫系统方面的药理作用。
一、免疫增强剂免疫增强剂是一类可以增强机体免疫功能的药物。
在免疫系统受损或免疫力低下的情况下，使用免疫增强剂可以提高机体抵抗力，预防和治疗感染性疾病。
免疫增强剂主要通过增加免疫细胞数量、活性和功能来增强机体的免疫反应。
常见的免疫增强剂包括干扰素、白细胞介素和免疫调节剂等。
干扰素是一类天然产生于人体的蛋白质，主要具有抗病毒和抗肿瘤作用。
干扰素可以激活巨噬细胞和T细胞，增加它们对病原体的识别和杀伤能力，从而增强免疫反应。
此外，干扰素还能促进免疫细胞之间的相互作用，调节免疫应答过程。
白细胞介素是一类细胞因子，可以调节免疫细胞的生长、发育和功能。
白细胞介素的不同亚型具有不同的免疫调节作用。
白细胞介素-2可以促进T细胞的增殖和活化，增强免疫应答。
而白细胞介素-10则具有抗炎作用，可以抑制炎症反应和免疫过度激活。
免疫调节剂是一类可以调节免疫系统功能的药物。
它们可以调节免疫细胞的活性和功能，平衡机体的免疫应答。
免疫调节剂通常用于自身免疫性疾病的治疗，如类风湿性关节炎和系统性红斑狼疮等。
免疫调节剂的范围很广，包括免疫抑制剂、免疫增强剂和免疫调节素等。
二、免疫抑制剂免疫抑制剂是一类可以抑制机体免疫反应的药物。
它们可以减少免疫细胞的数量和活性，阻碍免疫反应的进行。
免疫抑制剂通常用于器官移植和自身免疫性疾病等病情需要的情况。
免疫抑制剂主要有免疫抑制素、糖皮质激素和免疫抑制剂等。
免疫抑制素是一类可以抑制免疫细胞活性的药物。
免疫抑制素主要通过阻断免疫细胞的信号传导、抑制免疫细胞的增殖和活化来抑制免疫反应。
吗替麦考酚酯在风湿免疫及肾脏疾病的临床应用
肾三病区
治疗狼疮性肾炎（LN）
ACR：《狼疮性肾炎筛查、治疗、管理指南》2012：III/IV型LN治疗流程
MMF（2-3）g/d，持续6个月 GC静脉冲击治疗3天后改用泼尼松（0.5-1） mg/kg/d，并于数周内逐渐减少至最低有效剂量 （如出现新月体则改为1mg/d/kg） 改善
MMF（1-2）g/d 或 AZA 2mg/kg/d +每日低剂量GC
+
未改善
CYC（高或低剂量） + GC静脉冲击治疗后改 为每日应用
改善
GC：糖皮质激素； AZA：硫唑嘌呤； CTX：环磷酰胺 维持治疗 MMF（1-2）g/d 或 AZA 2mg/kg/d +每日低剂量GC
未改善
利妥昔单抗 或 钙调神经磷酸酶抑制剂 +GC
肾三病区
Hahn BH, McMahon MA, Wilkinson A, et al. American College of Rheumatology guidelines for screening, treatment, and management of lupus nephritis. Arthritis Care Res 2012;64(6):797-808.
肾三病区
●
MMF能选择性抑制T、B淋巴细胞增殖，抑制细胞 毒T细胞生成，抑制B淋巴细胞生成抗体。 MMF还可通过耗竭甘露糖和岩藻糖转移至糖蛋白 所需的GTP而下调粘附分子(P-选择素、E-选择 素)，抑制粘附分子与其配体结合，从而抑制白细 胞与内皮粘附而穿过内皮层，又能抑制内皮细胞 增生和血管生成作用，对血管炎性病变更有治疗 作用； 抑制系膜细胞增殖及炎症细胞浸润，减轻肾损伤。
狼疮性 肾炎 （LN）
PDE4抑制剂
添加标题
挑战：PDE4抑制 剂的研发过程中 面临着诸多挑战， 如选择性、代谢 稳定性、药代动 力学性质等方面 的难题，需要不 断进行优化和改
进。
添加标题
研究方向：针对 PDE4抑制剂的研 究方向主要包括 提高选择性、改 善药代动力学性 质、降低副作用 等方面，以期为 患者提供更加安 全、有效的治疗
02 PDE4抑制剂的概述
PDE4抑制剂的定义
PDE4抑制剂是一种药物，通过抑制磷酸二酯酶4的活性来发挥作用 PDE4抑制剂主要应用于治疗哮喘、慢性阻塞性肺病和抑郁症等疾病 PDE4抑制剂的作用机制是通过抑制cAMP降解，增加细胞内cAMP浓度，从而发挥药理作用 PDE4抑制剂有多种药物形式，包括口服片剂、吸入剂和注射剂等。
PDE4抑制剂的发展趋势和未来预测
全球PDE4抑制剂市场现状及分析 PDE4抑制剂的研发进展和未来趋势 PDE4抑制剂在未来的应用前景和潜力 PDE4抑制剂市场面临的挑战和机遇
PDE4抑制剂的市场机会和挑战
市场机会：随着生物技术的不断发展，PDE4抑制剂在抗炎、抗肿瘤、免疫调节等领域的应用前景广阔，市场需求持续 增长。
第四代PDE4抑制 剂：抑制PDE4和 其他PDE亚型，具 有更广泛的疗效和 更小的副作用
PDE4抑制剂的应用领域
呼吸系统疾病：如慢性阻塞性肺病（COPD）、哮喘等
神经系统疾病：如帕金森病、阿尔茨海默病等 肿瘤：PDE4抑制剂可通过抑制肿瘤细胞的增殖和扩散，起到抗肿瘤的 作用 炎症性疾病：如类风湿性关节炎、银屑病等
PDE4抑制剂
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免疫抑制剂环孢素CsA及血药浓度解读
2 药代动力学
排泄
仅0.1%环孢素以原形自尿液排泄。 主要经胆管消除，仅6%剂量(母体药物和代谢物)经尿排泄。透析和肾衰均不能显著改变环孢
素的消除率。
目录
CONTENTS
1
环孢素药物介绍
2
药物代谢动力学
3
血药浓度检测
3、血药浓度
人们曾采用多种方法测定环孢素血浓度。较老的、采用非特异性测定方法的研究所引用的浓 度经常是特异性测定方法的两倍左右。因此，对文献上的浓度和用当前方法测定的具体病人 的浓度进行比较时，必须对它们各自采用的测定方法有详尽的了解。当前测定方法的结果也 不能互换，应在它们被认可的标示的指导下使用。
1.1 简介
环孢素（Cyclosporin. A、 CsA、环孢素A或环孢多肽A等），作为 药物发现史上第一个选择性免疫抑制剂，开创了免疫抑制治疗的新时 代，让器官移植成为可能。
从1971年从真菌代谢物中被发现开始，环孢素的开发几经曲折，终 于在1983年被FDA批准上市，用于器官移植。历时近40年，环孢素 成为了临床应用最广泛的免疫抑制剂之一，主要用于器官移植、肾脏 疾病和自身免疫性疾病等，也仍然是国内外相关指南推荐的常用免疫 抑制剂之一。
2 药代动力学
代谢
环孢素在肝脏经细胞色素P-450ⅢA酶系广泛代谢，以较小比例在胃肠道和肾脏代谢。环孢 素的代谢可为同时给予的多种药物所改变(参见药物相互作用)。已从人胆汁、粪便、血液和 尿液中鉴别出至少25种代谢物。这些代谢物的生物活性及其对毒性的贡献远远低于母体化 合物。主要代谢物(M1、M9和M4N)分别由1-β，9-γ和4-N-去甲基位的氧化而生成。
目录
CONTENTS
1
环孢素药物介绍
2
来氟米特的药理作用及临床应用
来氟米特的药理作用及临床应用
朱全刚;胡晋红;孙华君
【期刊名称】《国际药学研究杂志》
【年(卷),期】1999(026)003
【摘要】来氟米特是一种新型抗炎及免疫抑制剂，对多种自身免疫性疾病有治疗作用，在器官移植动物模型上显示抑制排异反应。
其作用机制是抑制蛋白酷氨酸激酶以及嘧啶从头生物合成途径中的二氢乳清酸脱氢酶的活性。
Ⅱ期临床试验显示，治疗类风湿性关节炎效果显著，但其活性代谢物Ａ７７１７２６在人体内的ｔ１／２长达１５￣１８ｄ，因而用于移植病人时剂量调整困难。
Ａ７７１７２６的丙二腈酰胺类似物ＭＮＡ２７９和ＭＮＡ７１５在临床前试验
【总页数】5页(P157-161)
【作者】朱全刚;胡晋红;孙华君
【作者单位】第二军医大学长海医院;第二军医大学长海医院
【正文语种】中文
【中图分类】R971.1
【相关文献】
1.来氟米特在风湿免疫性疾病及肾脏疾病中的临床应用 [J], 史桃芬
2.来氟米特的药理作用及其临床应用 [J], 郑绍莹;王祺
3.来氟米特治疗风湿免疫性疾病的临床应用研究 [J], 胡秋梅
4.来氟米特治疗狼疮性肾炎的临床应用分析 [J], 姜维
5.清瘟败毒散在临床应用中的探讨——清瘟败毒散的药理作用与兽医临床应用 [J], 李敬云
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抗炎药和免疫调节药的作用机制和使用
用于治疗类风湿性关节炎等自身免疫性疾病，NSAIDs可缓解关节疼痛和炎症，免疫抑制 剂可抑制免疫反应，减轻关节损伤。
糖皮质激素+免疫抑制剂
用于治疗重症自身免疫性疾病如系统性红斑狼疮等，糖皮质激素具有强大的抗炎作用，免 疫抑制剂可抑制异常免疫反应。
生物制剂+免疫抑制剂
未来发展趋势预测
精准医疗
新药研发
随着基因测序技术的发展，未来抗炎药和 免疫调节药的使用将更加个性化，根据不 同个体的基因特点进行精准用药。
针对现有药物的副作用和耐药性问题，未 来将有更多新型抗炎药和免疫调节药被研 发出来，提高治疗效果和安全性。
联合用药
智能化用药
通过联合使用不同作用机制的药物，可以 在减少单一药物用量的同时提高治疗效果 ，降低副作用风险。
抗炎药分类
根据作用机制和药物性质，抗炎药可分为甾体类抗 炎药（如糖皮质激素）和非甾体类抗炎药（如阿司 匹林、布洛芬等）。
抗炎药发展历程
早期抗炎药
早期的抗炎药主要是一些自然物质，如柳树皮提取物（水 杨酸）等，这些药物具有一定的抗炎作用，但副作用较大 。
甾体类抗炎药
20世纪中期，随着糖皮质激素等甾体类抗炎药的发现和应 用，抗炎治疗取得了重大突破。这类药物具有强大的抗炎 作用，但同时也存在诸多副作用。
抗炎药和免疫调节药的作用机制和
使用 汇报人：XX
2024-01-28
目录
• 抗炎药概述 • 免疫调节药概述 • 抗炎药作用机制与使用方法 • 免疫调节药作用机制与使用方法 • 抗炎药与免疫调节药联合应用策略 • 总结与展望
01
抗炎药概述
Chapter
抗炎药定义及分类
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关血管炎
原发性肾小球肾炎：疗效不肯定
Am J Nephrol 2009;29:362–367
Mycophenolate Mofetil Treatment forIgA Nephropathy: A Meta-Analysis
Gaosi Xu a, b Weiping Tu a Dongfeng Jiang b Chengyun Xu a
MMF
5磷酸核糖+ATP
PRPP合成酶 磷酸核糖焦磷酸(PRPP) 肌酐酸(IMP) MPA GMP DNA RNA 经 典 合 成 途 径 MMF GMP DNA RNA
5磷酸核糖+ATP
PRPP合成酶 鸟嘌呤 磷酸核糖焦磷酸(PRPP) 肌酐酸(IMP) MPA 经 典 合 成 途 径 MMF
MMF用法
• 诱导期剂量 1.0-2 g/d，分二次口服(空腹) – 体重≥50kg，剂量为 2.0 g/d – 体重≤ 50kg，剂量为 1.5g/d • 起始剂量服用半年，然后逐渐减量至维持量，维 持量为 0.75~1.0 g/d，服用2年或更长时间。 • 口服平均生物利用度达94%，吸收完全，个体差 异小，无须监测血中浓度。
硫唑嘌呤作用机理
通过多种途径干扰细
5-磷酸核糖
胞内嘌呤核苷酸的合
成和代谢，影响细胞 DNA以及RNA的合成。
Aza
（－）
PRPP合成酶
PRPP
IMP
Aza （－）
（－） Aza
主要作用于效应T细胞
AMP ATP RNA
GMP GTP
DNA
或B细胞的增殖期，也
作用于细胞分化过程, 也可以阻止IL-2的产
还应继续静滴液体，冲洗局部血管
氮芥的不良反应
• 骨髓抑制：白细胞和血小板减少，严重时
可导致全血细胞减少。
• 胃肠反应较大，故多于睡前用药，并在注 药前先用镇静、止呕药。 • 因其对性腺无明显损伤作用，可作为有生 育要求患者的CTX替换药物。
环磷酰胺（CTX）
• 氮芥与磷酰胺基结合衍生出的细胞毒烷
20世纪40年代 Eliton和Hitchings合成，临床用 于治疗白血病；
1959年 Schwarz和Damashek发现6-巯基嘌呤可抑 制皮肤迟发超敏反应；
1960年 Calne证实Aza可抑制狗移植肾的排斥反 应； 1963年Starzl将Aza与激素组合，成为经典的肾 移植免疫抑制方案，直到CSA问世。
常用免疫抑制剂的作用机理及 临床应用
T淋巴细胞介导的细胞免疫应答
1. 第一信号通路：T细胞受体/CD3复合物 2. 第二信号通路：树突状细胞表面CD86和CD80与T 细胞表面CD28结合。 信号转导途径：钙－神经钙蛋白途径 MAPK途径
蛋白激酶C-NKγB途径
3. 第三信号通路：三磷酸肌醇激酶（PI-3K）途径和 mTOR构成，启动细胞周期。
清酸脱氢酶从而发挥作用。 抑制酪酸激酶的活性，抑制NF-B的激活
调节树突状细胞功能
抗病毒作用：抑制巨细胞病毒、单纯疱疹病毒-1、多瘤病毒、HIV 病毒的增殖
LEF临床应用
• 肾移植后多瘤病毒感染相关移植肾肾病
• 风湿性疾病：类风关、类风关合并肾脏损害疗效
确切
• IgA肾病、狼疮性肾炎：适应证需进一步验证
MMF不良反应
胃肠紊乱：腹泻、腹痛及呕吐，减量后可缓解 骨髓抑制：白细胞减少、贫血，严重者发生再障 感 染： 细菌感染；巨细胞病毒感染；真菌感染
MMF与Aza的异同
Aza
抑制嘌呤代谢及DNA的合成 淋巴细胞核酸代谢的抑制 骨髓造血功能的抑制 +++ 非选择性 ++
MMF
+++ 选择性
肝功能损害
• 胃肠道反应：恶心、呕吐 • 感染：结核、真菌感染率高 • 骨髓抑制——儿童患者尤应注意 • 肝损害 • 肿 瘤
霉酚酸酯（MMF）
1896年 Gosio 从青霉菌培养液中发现
1969年 Mitsui和Suzuki证实具有潜在的免疫抑制 活性；
1990年，Sollinger和Klupp分别将其用于尸肾移植 和肝移植 分别在1995年、1998年和2000年被美国FDA批准 用于肾脏、肝脏以及心脏移植排斥的预防治疗
烷
化
盐酸氮芥
剂
环磷酰胺
盐酸氮芥（HN2）
• 最早应用于临床的烷化剂
• 细胞增殖周期的非特异性抑制药物
• 抑制B细胞的增生、分化 • 抑制TH细胞和TS细胞的活性
盐酸氮芥用法
首剂1-3mg，以后隔日一次，剂量递增至
5 mg/次，累积总量为 1.5～2 mg/kg
即配即用
保证静脉滴注通畅后，再注入此药，注药后
MMF作用机制
免疫抑制作用：抑制T、B细胞的增生和抗体形成
抑制毒性T淋巴细胞的增殖
非免疫抑制作用：抗血管炎性病变
抗炎作用 肾保护作用（抑制系膜细胞、血管平滑肌
细胞、成纤维细胞增殖）
MMF临床应用
器官移植 狼疮性肾炎：Ⅳ型疗效肯定，特别是其他细胞毒 药物无效的Ⅳ型狼疮 各型肾脏病合并血管病变：紫癜性肾炎、ANCA相
生。
AZA 临床应用
肾移植抗免疫排斥反应： 3 ~ 5 mg/(kg∙d) 口服，维持1 ~ 3 mg/(kg∙d) 激素抵抗或依赖的微小病变型肾病： 1 ~ 2 mg/(kg∙d) 口服 ，疗效较传统细胞毒药物高 狼疮性肾炎维持治疗： 常用剂量1 ~ 2 mg/(kg∙d)
AZA不良反应
1970年 抗T细胞抗体 1980年 环孢素A， OKT3和其他单克隆抗体 1990年 普乐可复、霉酚酸酯、西罗莫司、来氟 米特、咪唑立宾、抗CD25单克隆抗体、 抗IFN单克隆抗体 2000年 FTY720、FK778、CTLA-4-Ig、依维莫司 ……
常用免疫抑制剂的分类
非生物性制剂
1. Immunophilin 结合类 a) Calcineurin 抑制剂: CsA、FK506
• 与MMF联用诱导治疗狼疮性肾炎Ⅴ+Ⅲ、
Ⅴ+Ⅳ取得了更好的效果。
狼疮性肾炎多靶点免疫治疗
Am J Med Sci 2010;339(3)
Tacrolimus Combined With Corticosteroids in Treatmentof Nephrotic Idiopathic Membranous Nephropathy:A Multicenter Randomized Controlled Trial
CTX不良反应
• 可逆性骨髓抑制，白细胞减少
• 消化道反应
• 中毒性肝炎，可逆性转氨酶升高
• 性腺抑制：对儿童患者的作用较为明显 • 出血性膀胱炎 • 远期——癌肿发生率升高，与剂量正相关
核苷酸合成抑制剂
硫唑嘌呤 (Aza)
霉酚酸酯（MMF） 咪唑立宾(mizoribine)
来氟米特（LEF）
硫唑嘌呤 (Aza)
LEF用法
• 对于LEF治疗狼疮性肾炎的具体剂量把握,国外
学者多用100 mg/d, 3 d之后改20 mg/d维持。
• 国人的适宜剂量相对低, 为1 mg/kg(不超过60m
g) , 3-5 d之后改20 mg/d维持半年左右, 缓解
期用10～20 mg/d维持。
LEF不良反应
• 常见的不良反应主要为血细胞减少, 一过性
• 高血压：
– 约10％的患者，GC抵抗型的发生率高于GC依赖型
• 病毒感染：巨细胞病毒感染 • 其他： 肝毒性、多毛、震颤、牙龈增生和 高钾血症，均为可逆性
普乐可复，FK506（Tacrolimus）
• 从TsuaKubaexmsis链霉菌发酵液中提取出的大环内酯
类化合物;
• FK506对细胞的免疫抑制活性比CsA强100倍，而肾毒 性相对较小; • 作用方式类似于环孢，但是与胞浆内的FKBP12（也是 Immunophilin ）相结合，从而与Calcineurin发生反应， 抑制IL－2和IL-10的表达。
咪唑立宾临床应用
• 肾移植：MMF出现不良反应如骨髓抑制后
的替代药物 • 狼疮性肾炎的维持治疗 • 类风关肾损害、IgA肾病：疗效不肯定
来氟米特（LEF）
商品名爱若华, 是美国 FDA于1998年批准的 第一个能控制类风湿关节炎骨质破坏的病情 改善药。
是一种嘧啶合成的抑制剂, 通过活性代谢产物A771726抑制二氢乳
• 维持血药浓度谷值于 100～200 ng/ml • 服用2～3个月后每月减量 25％，以最小有效剂 量(通常 2 mg/(kg∙d) )维持，共服药半年以上
• 不可突然停用，否则病情易反跳
CsA不良反应
• 肾毒性：
– 急性肾毒性与其收缩血管作用有关，呈剂量依赖性， 多为可逆性损害 – 长期应用可致局灶性肾小管萎缩和间质纤维化，多为 不可逆性损害
感染副作用 对Angiogenesis 的影响
++
++ -
+ ++
对VCAM,ICAM的影响
对血管炎的抑制作用
-
++
++
咪唑立宾(mizoribine)
• 是另一种嘌呤合成抑制剂，作用机制与MMF
相似，但强度比MMF弱。 • 活性成分5－磷酸咪唑立宾，抑制肌苷酸脱氢 酶和鸟苷酸脱氢酶的活性，抑制DNA和RNA 的高效、选择性、非竞争性、可逆性的
IMPDH抑制剂。在经典合成途径中起重要作用，可导 致细胞内 GMP 和 GTP 的缺乏，抑制 DNA合成。
淋巴细胞的嘌呤合成完全依靠经典合成途径细胞 将停留在S期而不再增殖，非淋巴细胞的嘌呤代谢可 通过补救途径进行，因此MMF很少引起骨髓抑制，肝、 肾毒性。