第五章 化学物质的毒理机制
细胞毒理作用机制
细胞毒理作用机制是指细胞毒素对生物体细胞产生的损害作用。
细胞毒素是一类具有广泛生物活性的化学物质，可以干扰细胞的正常生理功能，导致细胞损伤、死亡甚至凋亡。
细胞毒理作用机制主要包括以下几个方面：
1. 直接毒性：细胞毒素直接与细胞膜、细胞器或核酸发生作用，导致细胞结构和功能的破坏。
例如，某些细胞毒素通过与细胞膜上的蛋白质结合，进而引发膜脂质过氧化、蛋白质降解等病理变化。
2. 氧化应激：细胞毒素诱导细胞内产生大量活性氧（ROS），导致氧化应激反应。
氧化应激会引起细胞膜脂质过氧化、DNA损伤、蛋白质变性等，最终导致细胞损伤和死亡。
3. 钙离子紊乱：细胞毒素可能引起细胞内钙离子浓度异常升高，导致细胞信号传导途径的紊乱。
钙离子信号传导在细胞生理功能中起着关键作用，如细胞增殖、分化、凋亡等。
钙离子紊乱可能导致细胞功能的丧失和细胞死亡。
4. 基因毒性：细胞毒素可以通过直接或间接影响DNA，导致基因突变、断裂或交联，从而影响细胞的生长、分化和繁殖。
长期暴露于基因毒性物质可能导致肿瘤、遗传性疾病等健康问题。
5. 免疫毒性：细胞毒素可以干扰免疫系统的正常功能，导致免疫细胞功能减退、免疫应答失衡。
这可能引发感染、肿瘤、自身免疫性疾病等病理状态。
6. 细胞凋亡诱导：某些细胞毒素可以通过激活细胞内凋亡信号途径，诱导细胞凋亡。
细胞凋亡在生物体中起着重要的生理作用，如细胞更新、组织修复等。
然而，过度的细胞凋亡可能导致组织和器官损伤。
毒理(整理)
【毒理学(toxicology)】是研究外源因素(化学、物理和生物因素)对机体的损害作用、生物学机制、安全性评价和危险性分析的科学。
毒理学主要分为三个研究领域，即描述毒理学、机制毒理学和管理毒理学【毒理学研究的三个研究领域】:【描述毒理学(descriptivetoxicology)】采用实验动物进行适当的毒性试验，获得用于评价人群和环境特定化学物暴露的危险度信息。
为化学物的毒作用机制提供重要线索，通过形成假设为发展机制毒理学作出贡献【机制毒理学(mechanistictoxicology)】研究重点是外源因素对生物系统产生损害作用的细胞、生化和分子机制【管理毒理学】根据描述和机制毒理学的研究资料进行科学决策，协助政府部门制定条例措施，确保安全，保护健康【毒理学的研究方法】毒理学实验可采用整体动物、游离的动物脏器、组织、细胞进行。
根据所采用的方法不同，可分为体内试验(in-vivo-test)和体外试验(in-vitro-test)。
毒理学还利用限定人体试验和流行病学调查直接研究外源化学物对人体和人群健康的影响【体内试验】也称为整体动物试验。
可严格控制接触条件，测定多种类型的毒作用。
实验多采用哺乳动物，例如大鼠、小鼠、豚鼠鼠、家兔、仓鼠(hamster)、狗和猴等。
在特殊需要情况下，也采用鱼类或其他水生生物、鸟类、昆虫等检测外源化学物的一般毒性，多在整体动物进行，例如急性毒性试验，亚急性毒性试验、亚慢性毒性试验和慢性毒性试验等哺乳动物体内试验是毒理学的基本研究方法，其结果原则上可外推到人；但体内试验影响因素较多，难以进行代谢和机制研究【体外试验】利用游离器官、培养的细胞或细胞器进行毒理学研究，多用于外源化学物对机体急性毒作用的初步筛检、作用机制和代谢转化过程的深入观察研究。
体外试验系统缺乏整体毒物动力学过程，并且难以研究外源化学物的慢性毒作用:【游离器官】利用器官灌流技术将特定的液体通过血管流经某一离体的脏器(肝脏、肾脏、肺、脑等)，借此可使离体脏器在一定时间内保持生活状态，与受试化学物接触，观察在该脏器出现有害作用，以及受试化学物在该脏器中的代谢情况【细胞】利用从动物或人的脏器新分离的细胞(原代细胞，primarycell)或经传代培养的细胞如细胞株(cellstrain)及细胞系(cellline)【细胞器(organelle)】将细胞制作匀浆，进一步离心分离成为不同的细胞器或组分，例如线粒体、微粒体、核等，用于实验。
毒物和毒效应
剂量表示方法： --常用暴露剂量或给予剂量表示
①mg/kg--经消化道、皮肤、注射途径暴露 ②mg/m3(ppm)--空气环境暴露（呼吸道吸入）
B( ppm) A(mg / M 3 ) 22.4 M
③mg/L—水环境暴露（消化道或皮肤进入机体） ④mg/cm2--皮肤涂药暴露
(mg/kg)
(ppm)
(mg/kg) 致死量（g）
极毒
1
10
5
0.06*
高毒
1-50
10-100
5-44
4
中毒
51-500
101-1000
45-350
30
低毒
501-5000
1001-10000 351-2180
250-*
实际无毒
5000
10000
2180
1200
注：极毒-extremly toxic; 高毒-highly toxic; 中毒-moderately toxic 低毒-slightly toxic; 实际无毒-practically nontoxic
毒性大小（如急性毒性大小用LD50值表示） 毒性分级 毒性类别
毒效应（toxic effect)
是指化学物在某种条件下引起生物机体健康有害作用 的表现（改变条件可影响毒效应）。
化学物质的急性毒性分级标准 （WHO，1977）
毒性 分级
大小鼠经口LD50 大小鼠吸入LC50 涂皮兔LD50 人口服可能的
(dose-response relationships) 指化学物质的剂量与出现某种毒效应的个体在群体中 所占比例的关系。
敌敌畏引起的剂量-质反应关系
毒理重点
第一章：绪论1、毒理学三大领域：①描述毒理学（Descriptive toxicology）、知其然利用毒理学的原理及方法，研究外源化学物对机体损害作用，对其毒性进行描述及鉴定主要内容：毒性鉴定（Toxicity Testing）②机制毒理学（Mechanistic toxicology）、知其所以然采用生物化学、细胞生物学、分子生物学、基因组学、蛋白组学、代谢组学等方法手段，在细胞和分子层面上对外源化学物的毒作用机制进行系统研究。
③管理毒理学（Regulatory toxicology）根据描述和机制毒理学研究资料进行科学决策，协助政府部门制订相关法规条例和管理措施并付诸实施，以确保化学物、药品、食品、化妆品、健康相关产品等进入市场后足够安全，达到保护人民群众身心健康的目的在管理毒理学中，有一重要的概念与工作内容，即危险度评定（risk assessment）2、替代法(Alternatives)又称“3R”法:优化(Refinement) 试验方法和技术，减少(Reduction) 受试动物的数量和痛苦，取代(Replacement) 整体动物试验的方法。
3、毒理学发展特点：高度综合到高度分化、整体动物试验到替代试验、从阈剂量到基准剂量、从构效关系到定量构效关系、从传统毒理学到系统毒理学、从危险度评定到危险度管理。
第二章：毒理学基本概念一、基本概念（需理解）：1、毒效应、化学物对机体健康引起的有害作用。
也称为毒作用或毒性作用,可称为不良效应、损伤作用或损害作用。
如致畸、致癌或致死等效应是某些条件下的表现－－－随条件变化而改变2、中毒、是生物体受到毒物作用而引起功能性或器质性改变后出现的疾病状态。
3、毒效应谱、机体接触外源化学物后可引起多种生物学变化，用毒作用终点表示。
具体表现①机体对外源化学物的负荷增加②意义不明的生理和生化改变③亚临床改变④临床中毒⑤甚至死亡4、选择性毒性、指一种化学物质只对某种生物产生损害作用，而对其它种类生物无害；或只对机体内某一组织器官发挥毒性，而对其它组织器官不具毒作用。
环境毒理学
第一章绪论1.环境毒理学：是研究环境污染物，特别是化学污染物对人体和人群，以及相关生物的损害作用及其机理的科学。
2.外源化学物：不是人体的组成成分，也非人体所需的营养物质，或维持正常生理功能所必需的物质，但它们可通过一定途径与人体接触并从环境中进入人体。
3.生态毒理学：是研究物理、化学和生物因素，特别是环境污染物对非人类生物个体和群体以及生态系统的损害作用及其规律的科学。
4.环境易答基因（环境易感基因）：人类的某些基因对环境因子具有特定的反应，这些反应影响着人体对有害环境因子（特别是环境化学物）的易感性。
5.人群调查：是环境毒理学广泛采用的研究方法。
即采用医学流行病学的调查方法，根据动物试验的结果及对环境化学物毒理作用的预测或假设，选用适当的观察指标，对接触该环境化学物的人群进行调查，分析环境污染与人群健康损害的关系。
第二章环境化学物的生物转运和生物转化1.生物转运：环境化学物的吸收、分布和排泄具有类似的机理，均是反复通过生物膜的过程，统称为生物转运。
2.生物转化（代谢转化）：环境化学物在组织细胞中发生的结构和性质的变化过程，称为生物转化或代谢转化。
3.ADME：吸收（absorption），分布（distribution），代谢（metabolism），排泄（excretion）4.许多化学物质在溶液中呈离子状态时脂溶性低，不易通过生物膜；反之容易。
解离度越大，越难通过。
体液的pH可影响弱酸和弱碱的解离度。
5.吸收（1）经消化管吸收①有机酸主要在胃内被吸收，有机碱主要在小肠内吸收②消化管对环境化学物的吸收过程，受很多因素的影响：消化管中的多种酶类和菌丛，可使某些化学物转化成新的化学物而改变其毒性；胃肠道内容物的种类和数量、排空时间及蠕动状态都会影响消化管对环境化学物的吸收;环境化学物的溶解度和分散度也是影响吸收的因素。
（2）经呼吸道吸收颗粒物的吸收主要受颗粒大小的影响。
颗粒物直径大于10m者，因重力作用迅速沉降，被吸入后因惯性碰撞而大部分沉积在上呼吸道；直径5~10m者因沉降作用而大部分阻留在气管和支气管；直径为1~5m者可随气流到达呼吸道深部，并有部分到达肺泡；颗粒直径小于1m 者，可在肺泡内扩散而沉积下来。
毒理学实验
毒理学实验毒理学实验是一项重要的科学研究方法，用于评估化学物质对生物体的毒性。
通过实验可以了解化学物质对人体的潜在危害以及其对环境的影响，从而制定相应的防护措施和规定。
本文将介绍毒理学实验的基本原理、常见的实验设计和评估方法，并探讨其在毒理学研究中的应用。
毒理学实验的基本原理：毒理学实验是通过将动物或细胞系统暴露于不同剂量的化学物质中，观察其对生物体造成的伤害和影响来评估其毒性。
实验中通常包括急性毒性、亚慢性毒性和慢性毒性等不同类型的实验。
常见的实验设计：1.急性毒性实验：该实验通过口服、注射或吸入等途径将化学物质暴露给动物，观察其可能导致的突发反应和致死效应。
实验通常在短时间内完成，并根据动物的反应判断化学物质的急性毒性。
2.亚慢性毒性实验：该实验通过连续或间歇地将化学物质暴露给动物一段较长时间，观察其对生物体各个器官和系统的影响。
实验通常持续几周或几个月，并通过检测血液生化指标、器官病变和行为变化等来评估化学物质的亚慢性毒性。
3.慢性毒性实验：该实验通过长期暴露动物或细胞系统于化学物质，观察其对生物体的长期影响。
实验通常持续数月至数年，并通过观察癌症发生率、器官功能变化等来评估化学物质的慢性毒性。
评估方法：1. LD50（半致死量）：通过给动物不同剂量的化学物质，观察其在一定时间内造成50%动物死亡的剂量，从而评估其急性毒性。
2.组织病理学：通过组织切片和显微镜观察，评估化学物质对动物器官和组织结构的病变情况。
3.血液生化指标：通过检测动物体内的生物标志物，如肝功能指标、肾功能指标等，评估化学物质对生物体各个系统的影响。
4.外部观察和行为测定：通过观察动物的外貌和行为变化，评估化学物质对其行为、神经系统的影响。
毒理学实验在毒理学研究中的应用：1.安全评估：毒理学实验可用于确定化学物质的安全剂量和无效剂量范围，从而为制定相关安全规定和生产标准提供科学依据。
2.毒性机制研究：通过毒理学实验可以了解化学物质对生物体的具体作用机制，从而推测其毒性途径和潜在的毒性效应。
毒理名词解释(1)
一、名词解释1.外源化学物:在人类生活的外界环境中存在、可能与机体接触并进入机体，在体内呈现一定的生物学作用的化学物质。
2.toxicity(毒性)：指化学物能够引起机体损害作用的固有的能力。
3.效应：是量反应, 表示暴露于一定剂量外源化学物后，引起的一个生物个体、器官或组织的生物学改变。
4.反应：是质反应，指暴露于某外源化学物的群体中出现某种效应的个体在群体中所占的比率，一般以百分率或比值表示。
5.靶器官：因为选择性毒性的存在，外源物质进入机体，对体内各器官的毒作用不同，其可以直接发挥毒作用的器官就称为该物质的靶器官。
6.阈值：为一种物质使机体开始发生效应的剂量或浓度，即低于阈值时效应不发生，而达到阈值时效应将发生。
7.吸收：毒物从接触部位进入血液循环的过程，称为毒物的吸收。
8.蓄积：化学毒物的吸收速度超过代谢和排泄的速度，以相对较高的浓度富集于某些组织器官的现象。
9.终毒物：直接与内源靶分子反应或引起机体生物学微环境的改变、导致机体结构和功能素乱井表现毒物毒性的物质。
10.增毒：外源化学物在体内经生物转化为终毒物的过程11.解毒：消除终毒物或阻止终毒物生成的生物转化过程12.first pass effect(首过效应)：经口给药时，外源化学物在胃肠道吸收后经门静脉系统到达肝脏而被代谢。
13.细胞凋亡：指细胞在一定的生理或病理条件下，受内在遗传机制的控制自动结束生命的过程。
14.variation (变异):是由遗传和遗传外因素控制的外观变化，或由于分化改变而引起的差异。
15发育毒性：指出生前后接触有害因素，子代个体发育为成体之前诱发的任何有害影响。
16.母体毒性：是指化学毒物对妊振母体的有害效应，表现为增重减慢、功能异常、临床症状甚至死亡。
17.危害：是指当机体、系统或人群暴露时可能产生有害作用的某一种因子或场景的固有性质。
18.危险度：也称为危险性或风险度，系指在具体的暴露条件下，某一种因素对机体、系统或人群产生有害作用的概率。
毒理名词解释大全
毒理学第一章绪论毒理学：研究外源化学物对生物体的损害作用以及两者直降的相互作用的学科，为保护生物体的健康和安全提供了依据。
毒理学的任务：1、化学结构与毒性作用关系2、毒物动力学3、中毒机理和中毒诊断4、化学物的安全性毒理学评价及卫生标准制定5、生态都行的研究与评估第二章动物毒理学的基本概念1、毒物：在一定条件下，能对活的机体产生损害作用或使机体出现异常反应的外源化学物。
2、毒素：是由活的机体产生，切化学结构上位完全清楚地一类特殊物质。
3、毒性：是指外援化学物对机体的易感部位引起有害生物学作用的能力。
化学物的毒性大小是相对的，既只要达到一定的剂量水平，所有的化学物均具有毒性而低于某一剂量时，又都不具有毒性。
接触条件对化学物毒性的影响：1、染毒途径静脉注射＞腹腔注射＞肌内注射＞经口注射＞经皮染毒2、染毒时间3、染毒频率4、染毒期限急性、亚急性或蓄积性、亚慢性和慢性4、危险性：表示化学物对机体引起有害生物学作用的可能性大小。
是指外源化学物在特定的接触条件下，对机体产生损害作用可能性的定量估计。
(外源化学物的毒性大和危险性大小不是一个概念，毒性大，极小量致死，但是接触少，因而危险性大；毒性小，危险性也可能会大)。
5、安全性：安全性与危险性是相对的概念，理论上安全性是指无危险性（零危险度）或危险度可忽略的程度。
但是实际上不可能会存在绝对的无危险性。
6、致死剂量(LD)：是指某种外源化学物引起机体死亡的剂量，一般用mg/kg表示。
7、绝对致死剂量（LD 100）:是指外源化学物引起的受试动物全部死亡的最低浓度，如果降低此浓度，就会有动物存活。
8、最小致死剂量（MLD或LD 01）：指外源化学物使受试动物群体中个别动物出现死亡的剂量。
9、最大耐受量（LD 0）:指外源化学物不引起受试动物死亡的最高剂量。
10、半数致死量（LD50）：是指给受试动物一次或者24h内多次染毒后引起半数动物出现死亡的剂量，也称致死中量。