血管内皮生长因子及其受体对糖尿病肾病大鼠微血管病变的作用

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GLP_1及其受体激动剂Exendin_4临床适应症的扩展

Keywords: GLP-1 Exendin-4 Clinicalindication Diabetic Potentialindications
早在 1906年 , Moore等[ 1] 发现十二指肠液提取物对糖尿病患者有降糖作用 , 现在发挥作用的主要成分是被称为肠促胰岛素的胰高血糖素样肽 -1 (Glucan-likepeptide-1, GLP-1)。 GLP-1是由末端空肠、回肠和结肠的 Langerhans细胞分泌的一种多肽激素 , 主要生理功能包括葡萄糖依赖性的促进胰岛素分泌和生物合成 , 抑制胰高血糖素的分泌 , 促进胰岛 β 细胞增殖 , 抑制胰岛 β 细胞凋亡 , 保存 β 细胞对血糖的敏感性 , 抑制胃肠道蠕动和胃液分泌 , 延迟胃排空等[ 2] 。各种试验数据显示 , 其在糖尿病治疗
2 GLP-1 及其受体激动剂 Exendin-4 对减肥及肥胖症的治疗作用
GLP-1及其受体激动剂 Exendin-4可延迟胃的排空 , 引起胞胀感的产生并抑制食物的摄取 , 它们没有副作用和不良反应 , 今后可能作为一种厌食因子应用到减肥及肥胖症中。外周循环的 GLP-1 可经
特定的转运体转运或经内皮渗漏进入中枢神经系
GLP-1及其受体激动剂 Exendin-4 可直接降低血糖 , 对完全丧失胰岛素分泌功能的 I型糖尿病 (type1diabetesmellitus, T1DM)患者也有治疗作用 [ 7] 。这种作用主要是通过提高胰岛素分泌量、延迟胃排空、抑制胰高血糖素的分泌来实现的 , 而没有改变胰腺外的葡萄糖代谢 [ 8] 。近来还发现 , GLP-1 还可用作 T1DM患者胰岛移植后的辅助治疗 , 增强胰岛的存活能力和功能[ 9] 。

糖尿病下肢血管病变发病机制研究进展

糖尿病下肢血管病变发病机制研究进展宋琪新;崔德芝【摘要】目前糖尿病下肢血管病变的诊治方法复杂多样,其发病机制尚不明确,在因子机制、代谢产物机制、分子机制、免疫机制及细胞机制等方面均有研究.文章通过对糖尿病下肢血管病变发病机制资料的整理,可以使其理论更系统并更好地指导临床实践,进而为患者提供全面有效的糖尿病下肢血管病变诊治方案.【期刊名称】《中国老年保健医学》【年(卷),期】2016(014)001【总页数】3页(P82-84)【关键词】糖尿病下肢血管病变;发病机制;综述【作者】宋琪新;崔德芝【作者单位】山东中医药大学 250000;山东中医药大学附属医院保健科 250000【正文语种】中文糖尿病目前在我国的发病率位居第三位，糖尿病下肢血管病变是糖尿病的严重并发症之一，发病率、致残致死率高。

我国糖尿病足患病率已达0.9%～14.5%，并呈逐年上升趋势[1]。

随着医疗技术的不断发展，目前糖尿病下肢血管病变的诊治方法多样，并取得了较好的效果，但同时也遇到一些问题，而此需要通过大量实验研究找到突破口，系统研究并总结其发病机制，进而更好地指导临床实践。

本文章就该病目前发病机制实验研究进展概述。

糖尿病下肢血管病变这一病理生理过程复杂多变，发病机制尚未明确，其可能是多因素共同作用的结果。

其中年龄、糖尿病病程、高血压等是下肢血管病变独立的危险因素。

糖尿病周围血管病变是多种因素作用于不同发病环节、影响多种分子机制导致的[2]。

目前已发现的促血管新生因子有数十种，已广泛用于缺血性疾病基因治疗的试验和临床研究中。

1.1 血管内皮细胞生长因子(VEGF) VEGF主要通过提高细胞增殖能力，形成肉芽组织，促进胶原蛋白重塑，诱导血管生成、增殖和分化等途径完成糖尿病足创面的修复[3]。

王伏生等[4]将新西兰大白兔下肢缺血模型分别于股内肌肉注射血管内皮生长因子基因裸质粒DNA转染自体外周血干细胞悬液、自体外周血干细胞悬液和血管内皮生长因子基因裸质粒，证实血管内皮生长因子基因裸质粒DNA转染自体外周血干细胞移植后兔肢体无坏死，血管再生指标明显好于其他两组。

糖尿病血管病变患者的临床药物治疗研究进展

糖尿病血管病变患者的临床药物治疗研究进展现今，我国糖尿病肾病的发病率呈现出逐年上升的趋势，该病症严重危害了人类的健康。糖尿病的特征性病变就是糖尿病血管病变，这是糖尿病患者致死和致残德尔主要原因。在临床治疗之中，一般会选用药物进行治疗。本文主要对糖尿病血管病变展开分析，分析糖尿病血管病变在临床治疗中的研究进展。

标签：药物治疗；糖尿病血管病变；治疗进展 1 前言糖尿病血管病变是临床常见的多发疾病，因多种因素联合而引起糖代谢紊乱为特征的内分泌系统疾病[1]。在糖尿病之中糖尿病血管病变是主要的并发症，会对皮肤、肾脏、心脏以及眼等进行损害，是糖尿病致死率和致残率的主要原因。在糖尿病血管病变的发生机率比较高，呈现出随年龄增加而增高的趋势，其中60岁的患者发病率超过50%[2]。在国内外中糖尿病血管病变成为了临床研究的难点，世界各国现今仍然致力于研究相关的药物治疗。现将对糖尿病血管病变展开详细论述，从药物治疗的角度进行探究，主要如下。

2 药物治疗 2.1 ARI（醛糖还原酶抑制剂）治疗糖尿病血管病变主要是因为糖代谢多元醇通路激活紧密相关，因为该通路主要是由山梨醇氢酶和醛糖还原酶进行调控，其中醛糖还原酶是关键的限速酶，若血糖浓度维持在正常的水水平时，则醛糖还原酶不会被激活，但是在高血糖的状态之下醛糖还原酶会促使葡萄糖转为山梨醇，这样山梨醇氢酶本身具有的活性就不会伴随其增加。山梨醇本身是一个强极性物质，在细胞之内可积蓄，并会造成细胞渗透性水肿，造成细胞膜通透性的改变，并会有效的降低了NA+-K+-ATP酶本身的活性，进而损害了细胞代谢和功能，最终引起糖尿病并发症。醛糖还原酶抑制剂本身可对AR活性进行抑制，这样可有效的预防、延迟血管病变的发展。在现今ARI开发之中主要有依帕司他、非达司他以及AS3201。

2.2 AGEsI（糖基化终产物抑制剂）治疗在健康人的体内会因为年龄的增长，而导致AGEs形成、积聚的增加。但是糖尿病病患者因高糖的环境促使AGEs的积聚和形成，在组织蛋白和血浆之中的含量高于正常人。AGEs交联结构主要是在器官、组织上进行积累，之后因为蛋白酶中的酶敏感度出现下降，而组织的致密性出现明显增加，有效的降低了弹性，造成血管、组织的硬化，进而导致功能障碍[3]。AGEs和RAGE相结合产生的效应可有效的对细胞氧化应激进行诱导，增加胞内的自由基，进而使得氧化还原状态出现失衡，引起信息传导通路关键因子的激活。 2.3 ACEI（血管紧张素转换酶抑制剂）治疗英国对糖尿病展开了前瞻性研究，研究结果认为ACEI和β受体阻滞剂可减少糖尿病微血管并发症发生，并且其降压效果并无明显差异。但是也有相关的研究认为，ACEI可有效降压也可以经阻断血管内皮生长因子表达，减少视网膜内葡萄糖积聚等方面发挥有效的作用。依那普利、卡托普利可恢复肾功能，并减少蛋白尿，卡托普利可起到清除自由基的作用，并且在心血管损伤方面起到防治的作用。

血管内皮生长因子及其受体对缺血性脑血管病脑微血管生成作用机制研究进展

ｄｏｔｈｅＨａｌｄｌｓｍｐｔｉｏｎｏｆｔｈｅａｏｒｔｉｃｖａｌｖｅｉｎｈｙｐｅｒｃｈｏｌｅｓｔｅｒ－ｏｌｅｍｉｃｒａｂｂｉｔｓ．ＪＡｍＣｏｉｌＣａｒｄｉｏｌ，２００７；４９：１４８２一１４８９２９Ｏ’ＢｒｌｅｎＫＤ，Ｐｒｏｂｓｔｆｌｅｌｄ／Ｌ，ＣａｕｌｆｉｅｌｄＭＴｅｔａ／．Ａｎｇｉｏｔｅｎｓｉｎ—ｃｏｎｖｅｒｔｉｎｇｅｎｚｙｍｅｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓａｎｄｃｈａｎｇｅ一２３一ｉｎａｏｒｔｉｃｖａｌｖｅｃａｌｃｉｕｍ．ＡｒｃｈＩｎｔｅｒｎＭｅｄ，２００５；１６５：８５８—８６２（２００８—１２－０１修回）血管内皮生长因子及其受体对缺血性脑血管病脑微血管生成作用机制研究进展串河南中医学院第一附属医院（４５００００）刘轲杨歆科综述李建生审校摘要血管内皮生长因子及其受体具有促进内皮细胞增殖，加速新生血管形成，增加血管通透性等特点，它与缺血性脑血管病的发生发展密切相关。

本文将从血管内皮生长因子及其受体的概况、诱导途径、在脑缺血损伤后血管生成中的利弊影响几方面对血管内皮生长因子／血管内皮生长因子受体系统作一综述，详述其在血管生成方面的调控机制、时空表达、细胞分布及剂量关系等特点，并对血管内皮生长因子在目前应用中遇到的问题及在未来临床中的应用前景予以分析。

关键词血管内皮生长因子；血管内皮生长因子受体；缺血性脑血管病；血管生成缺血性脑血管病的发生源于血管闭塞后局部脑血流供应障碍，致使脑组织缺血缺氧而发生坏死或软化，并在坏死区周围形成缺血半暗带。

以往研究发现，在脑缺血早期若能及时恢复半暗带区的血供，可挽救濒死的缺血脑组织，逆转缺血区神经细胞的功能。

超早期再恢复缺血半暗带区血流成为改善脑组织损伤的关键。

近年来，为寻求促进缺血半暗带区超早期血流恢复的切实可行的方法，人们对缺血性脑血管病进行了深入的研究，在对大量病例的观察中，人们发现大部分脑缺血损伤患者缺血脑组织内均存在有不同程度新生微血管密度的增加。

随着对此血管新生现象研究的不断深入，人们发现缺血区毛细血管增生的范围与程度直接关系到缺血半暗带区血流的灌注，影响神经功能的恢复，对患者预后的改善有明显促进作用。

血管内皮钙黏蛋白参与血管内皮的完整性及其临床意义

血管内皮钙黏蛋白参与血管内皮的完整性及其临床意义王淼;刘静【摘要】血管内皮完整性是血管内皮发挥作用的重要基础,与多种疾病的发生、发展密切相关,如动脉粥样硬化、糖尿病、高血压、肿瘤等;血管内皮钙黏蛋白是内皮细胞间黏附连接的一个组威成分,它在维持血管的完整性方面起着重要作用,但其作用机制相当复杂.近年随着分子生物学等的发展,人们对血管内皮钙黏蛋白与血管内皮完整性有了较深入的认识,从而对相关疾病的诊治起到重要的临床意义.【期刊名称】《心血管病学进展》【年(卷),期】2016(037)004【总页数】5页(P383-387)【关键词】血管内皮钙黏蛋白;血管内皮完整性;临床意义【作者】王淼;刘静【作者单位】哈尔滨医科大学附属第一医院心内科,黑龙江哈尔滨150001;哈尔滨医科大学附属第一医院心内科,黑龙江哈尔滨150001【正文语种】中文【中图分类】R322.1+2;R54血管内皮是存在于血流与血管壁之间的一层扁平细胞，控制着血管和周围组织之间物质的双向转运，具有抗血小板聚集，抗血栓形成，抑制白细胞黏附及平滑肌增生等作用;然而，血管内皮的完整是维持血管壁光滑和血流通畅的前提。

血管内皮钙黏蛋白作为内皮细胞间黏附连接的重要组成成分之一，在维持血管的完整性等方面起着重要作用[1]。

在胚胎发育期间，它是构成稳定的血管系统所必须的；内皮成熟期，它调控着血管的完整性且抑制血管内皮细胞的无限制生长，其作用机制相当复杂，包括重塑和构成内皮细胞的细胞骨架，以及调节基因转录[2]。

因此，对其深入研究对相关疾病诊治有重要的临床意义，现主要介绍血管内皮钙黏蛋白在维持血管内皮功能的作用及临床意义的相关研究进展。

20世纪90年代，学者发现且将定位于血管内皮细胞连接处cadherin-5改名为血管内皮钙黏蛋白，即血管内皮钙黏蛋白。

血管内皮钙黏蛋白由784个氨基酸组成，5个细胞外重复区域、单跨膜区域、拓扑区域及富含丝氨酸区域构成，通过它的细胞质片段连接到P120链蛋白和β-连环蛋白或盘状球蛋白，这些蛋白聚集形成不同复合体而具有不同的特定功能。

《糖尿病微循环障碍临床用药专家共识(征求意见稿)》要点

《糖尿病微循环障碍临床用药专家共识(征求意见稿)》要点1 背景糖尿病及其慢性并发症可导致患者肾功能衰竭、失明、截肢和心脑血管事件，致残率和致死率高，给患者的健康和生命造成了严重威胁。

微循环障碍是糖尿病慢性并发症发生的重要病理生理基础之一，在控制血糖的同时改善微循环障碍，对于预防、延缓、治疗糖尿病各种慢性并发症具有十分重要的意义。

当前临床工作中，对于微循环障碍在糖尿病慢性并发症发生发展中的作用及机制，认识尚不充分，相关药物的选择与使用欠规范。

2 糖尿病微循环障碍的定义2.1 微循环障碍微循环由微动脉、后微动脉、毛细血管前括约肌、真毛细血管、动-静脉吻合支和微静脉及其流经其内的液体所组成，是循环系统的基础结构，也是血液与组织间实现物质交换的主要场所和功能单位。

在炎症反应、代谢障碍等病理情况下，可发生血管细胞功能障碍，自主神经功能异常及内分泌激素分泌紊乱，导致微血管舒缩功能紊乱、血管壁通透性升高以及血液流变性变化，并可出现微血管结构和毛细血管密度的异常，影响组织的物质交换和器官功能。

这种病理情况下，微循环结构及功能的异常导致其不能与组织和器官代谢水平相适应，影响组织的物质交换和器官功能状态称之为微循环障碍。

2.2 糖尿病微循环障碍由糖尿病相关因素导致的微循环障碍称之为糖尿病微循环障碍。

它不仅在糖尿病血管并发症的发生中起着重要作用，而且还参与了胰岛素抵抗及糖尿病的发生发展。

3 糖尿病微循环障碍的表现3.1 糖尿病肾病糖尿病肾病自然病程分为5期：急性肾小球高滤过期、正常白蛋白尿期(尿蛋白排泄正常或间歇性白蛋白尿)、早期糖尿病肾病期(持续微量白蛋白尿)、临床糖尿病肾病期(显性白蛋白尿，部分进展为肾病综合征)、肾衰竭期。

糖尿病肾病是糖尿病患者肾功能衰竭的主要原因。

3.2 糖尿病视网膜病变糖尿病视网膜病变临床表现分为6期(具体分型、分期标准参考相关指南)。

糖尿病视网膜病变是导致糖尿病患者失明的主要原因。

3.3 糖尿病神经病变糖尿病神经病变主要可累及周围神经、自主神经、颅神经，脑及脊髓也可受累，早期表现为神经纤维脱髓鞘和轴突变性、Schwann细胞增生。

罗沙司他对脏器损伤后修复效应的研究进展

㊃综述㊃d o i:10.3969/j.i s s n.1671-8348.2021.23.033网络首发h t t p s://k n s.c n k i.n e t/k c m s/d e t a i l/50.1097.R.20210618.1405.004.h t m l(2021-06-18)罗沙司他对脏器损伤后修复效应的研究进展*应刚强综述,魏佳莉ә审校(海南省人民医院/海南医学院附属海南医院肾内科,海口570000) [摘要]罗沙司他是缺氧诱导因子脯氨酸羟化酶抑制剂(H I F-P H I)中最优的小分子口服药物,现已完成其用于治疗肾性贫血的Ⅲ期临床试验并批准在中国大陆首先上市㊂目前,罗沙司他主要用于肾性贫血的治疗,但罗沙司他还具有很多的其他药理作用㊂它不仅可以诱导机体产生缺氧反应,促进内源性促红细胞生成素(E P O)产生㊁降低铁调素㊁调节铁代谢等刺激骨髓造血,还可能在肾脏㊁神经㊁视网膜㊁皮肤㊁肝脏等非造血脏器损伤后具有重要的修复作用,尤其在相应器官移植㊁创伤愈合㊁缺氧耐受㊁抗纤维化方面的作用不可忽视㊂为进一步研究㊁开发罗沙司他的临床适应证,本文就罗沙司他相关的器官保护作用进行综述㊂[关键词]创伤;自身耐受性;器官移植;罗沙司他;保护作用[中图法分类号] R452[文献标识码] A[文章编号]1671-8348(2021)23-4111-04 R e s e a r c h p r o g r e s s o f r o x a d u s t a t o n r e p a i r e f f e c t o f o r g a n d a m a g e*Y I N G G a n g q i a n g,WE I J i a l iә(D e p a r t m e n t o f N e p h r o l o g y,H a i n a n P r o v i n c i a l P e o p l e's H o s p i t a l/A f f i l i a t e dH a i n a n H o s p i t a l,H a i n a n M e d i c a l C o l l e g e,H a i k o u,H a i n a n570000,C h i n a)[A b s t r a c t] R o x a d u s t a t i s a o p t i m a l s m a l l m o l e c u l e o r a l d r u g i n h y p o x i a-i n d u c i b l e f a c t o r p r o l y l h y d r o x y-l a s e i n h i b i t o r s(H I F-P H I),h a s c o m p l e t e d i t s p h a s eⅢc l i n i c a l t r i a l s f o r t h e t r e a t m e n t o f r e n a l a n e m i a a n d h a s b e e n a p p r o v e d t o b e f i r s t l y m a r k e t e d i n t h e C h i n e s e m a i n l a n d.A t p r e s e n t,r o x a d u s t a t i s m a i n l y u s e d i n t h e t r e a t m e n t o f r e n a l a n e m i a,b u t i t a l s o h a s m a n y o t h e r p h a r m a c o l o g i c a l e f f e c t s.I t n o t o n l y c a n i n d u c e t h e b o d y t o p r o d u c e t h e h y p o x i a r e s p o n s e,p r o m o t e t h e e n d o g e n o u s e r y t h r o p o i e t i n(E P O)p r o d u c t i o n,r e d u c e h e p c i d i n a n d r e g u l a t e i r o n m e t a b o l i s m t o s t i m u l a t e b o n e m a r r o w h e m a t o p o i e s i s,b u t a l s o p l a y a n i m p o r t a n t r e p a i r r o l e i n t h e d a m a g e o f t h e n o n-h e m a t o p o i e t i c o r g a n s s u c h a s k i d n e y s,n e r v e s,r e t i n a s,s k i n,l i v e r,e s p e c i a l l y i t s e f f e c t s i n t h e a s p e c t s o f t h e c o r r e s p o n d i n g o r g a n t r a n s p l a n t a t i o n,w o u n d h e a l i n g,h y p o x i a t o l e r a n c e a n d a n t i-f i b r o s i s a r e n o n-n e g l i g i b l e.I n o r d e r t o f u r t h e r s t u d y a n d d e v e l o p t h e c l i n i c a l i n d i c a t i o n s o f r o x a d u s t a t,t h i s a r t i c l e r e-v i e w s t h e r e l a t e d o r g a n p r o t e c t i o n e f f e c t s o f r o x a d u s t a t.[K e y w o r d s]t r a u m a;s e l f-t o l e r a n c e;o r g a n t r a n s p l a n t a t i o n;r o x a d u s t a t;p r o t e c t i o n罗沙司他(F G-4592)是一种同类型药物中最优的小分子口服缺氧诱导因子(H I F)脯氨酸羟化酶(P H D)抑制剂(H I F-P H I),它通过稳定H I F促进内源性促红细胞生成素(E P O)产生及调节铁代谢,进而促进造血,缓解肾性贫血[1-2]㊂目前罗沙司他已在中国和日本完成多个Ⅲ期临床试验,并正式批准用于肾性贫血的治疗[2-4]㊂罗沙司他同时对一些重要的器官或系统具有重要的保护作用,这些保护作用在肾脏㊁肝脏㊁皮肤㊁神经㊁视网膜等组织或器官中均有相关报道㊂本文就罗沙司他对重要系统的保护作用及其可能机制进行综述㊂1罗沙司他及其生物学特性罗沙司他,商品名为艾瑞卓,化学名称([(4-羟基-1-甲基-7-苯氧基-异喹啉-3-)羰基]-氨基]-乙酸,是一种分子量为352.34的2-酮戊二酸(2-O G)类似物,可竞争性抑制3种P H D亚型,血浆半衰期约12h,对P H D2的半数有效浓度(I C50)为0.027μm o l/L㊂当罗沙司他进入机体时,P H D受到抑制,H I F-α与E3泛素连接酶分离,之后H I F-α进入细胞核内与H I F-β形成异源二聚体,结合在靶基因的低氧反应元件(H R E)上,诱导激活相应的靶基因㊂靶基因的激活可使机体内E P O生成适量地增加及机体E P O受体活性提高直接促进红细胞生成;靶基因的激活还可使体内铁调素水平降低㊁转铁蛋白水平增加和转铁蛋白受体活性提高进而提高体内铁的利用效率;靶基因的激活还可使二价金属离子转运蛋白(D MT1)和十二指肠细胞色1114重庆医学2021年12月第50卷第23期*基金项目:国家自然科学基金项目(81560124)㊂作者简介:应刚强(1995-),医师,在读硕士研究生,主要从事肾脏纤维化方面的研究㊂ә通信作者,E-m a i l:w j l525@163.c o m㊂Copyright©博看网 . All Rights Reserved.素B(D c y t B)水平增加,铜蓝蛋白升高,增加肠道对铁的吸收[5-7]㊂罗沙司他主要通过以上几条途径来缓解慢性肾脏病(C K D)患者的肾性贫血㊂2罗沙司他对重要脏器损伤后的修复作用2.1罗沙司他对肾脏损伤后的修复作用慢性肾衰竭过程中,肾脏组织慢性纤维化,导致肾促红细胞生成素细胞(R E P C s)组织逐渐转化为肌成纤维细胞,使内源性E P O产生不足,这是慢性肾性贫血的主要原因之一[8]㊂罗沙司他除稳定H I F,改善贫血外,还可能具有多种肾脏损伤后修复作用,包括延缓肾脏纤维化㊁抑制肾炎㊁改善肾小球内皮损伤及顺铂诱导的急性肾损伤(A K I)㊂L I等[9]通过体内实验发现罗沙司他预处理的实验小鼠在注射叶酸后,可以改善叶酸引起的肾损伤,可以减少肾间质中的胶原沉积和纤维化生物标志物表达,并证明罗沙司他预处理通过蛋白激酶B/糖原合成酶激酶3β(A k t/G S K-3β)介导的核因子E2相关因子2(N r f-2)活化,减少叶酸所致肾损伤早期的细胞性铁死亡,从而延缓肾脏纤维化进程㊂S C H L E Y等[10]通过对腺嘌呤诱导的慢性肾衰竭大鼠的研究表明,罗沙司他具有新颖而有效的全身性抗炎特性,可在慢性肾小管间质炎症中保护肾脏功能和结构,并可能抑制肾脏疾病的进展㊂X I E等[11]对红景天苷(S A L)抗糖尿病作用的细胞机制研究,结果显示S A L和罗沙司他通过上调H I F的表达来减轻高糖诱导的大鼠肾小球内皮细胞损伤㊂此外,Y A N G等[12]对罗沙司他干预顺铂诱导的A K I中,通过降低肾脏及循环中的肿瘤坏死因子-α(T N F-α)㊁白细胞介素(I L)-6㊁I L-1β㊁单核细胞趋化蛋白-1(M C P-1)㊁血管紧张素转换酶(A C E)-M1和环氧合酶-2(C O X-2)等炎症介质的表达,以及增强H I F-1α蛋白及其下游基因血红素加氧酶1(HO-1)和E P O的表达来改善顺铂所致的肾损伤,提示罗沙司他有可能成为临床上治疗A K I的有效药物㊂2.2罗沙司他对神经系统损伤后的修复作用罗沙司他,作为一种P H I,它可以激活H I F-1途径,对细胞产生多种影响㊂罗沙司他对神经系统具有重要的损伤后修复作用,其中包括改善脊髓损伤(S C I)后的局部微环境为骨髓干细胞移植创造条件,改善大鼠抑郁样行为及帕金森症状,以及在视网膜脱离(R D)后对视网膜光感神经细胞有一定的保护作用㊂骨髓间充质干细胞(B M S C s)被认为是治疗S C I 的一种有前途的候选细胞[13]㊂然而,S C I后脊髓内的炎性微环境限制了移植的B M S C s的存活和疗效㊂L U O等[14]等通过体外实验研究发现,损伤的神经细胞株(P C12细胞)来源的外切体促进了S C I后B M-S C s的凋亡,然而,缺氧预处理或激活H I F-1α的表达对B M S C s移植后的存活起重要作用,为B M S C s在S C I治疗中的应用奠定了基础㊂有研究表明,抑制P H D可以稳定H I F-1α,提高机体对缺氧的耐受性,改善多种疾病的预后[15]㊂然而,P H I在S C I修复中的作用仍存在争议㊂WU 等[16]研究了罗沙司他在体内和体外的保护作用,发现罗沙司他治疗可稳定嗜铬细胞瘤(P C12)细胞及脊髓组织中H I F-1α的表达㊂该研究证实罗沙司他抑制叔丁基氢过氧化物(T B H P)诱导的P C12细胞凋亡,提高神经元P C12细胞的存活率㊂罗沙司他给药也促进了S C I小鼠模型神经元的恢复,增加了神经元的存活率㊂在包含特异性H I F-1α阻滞剂Y C-1在内的联合治疗可下调H I F-1α的表达,并部分抵消了罗沙司他的保护作用㊂总之,罗沙司他在S C I修复中的作用与稳定H I F-1α和抑制细胞凋亡有关㊂罗沙司他可能是人类S C I和中枢神经系统疾病后进行治疗干预的可行候选药物㊂抑郁症,加上随之而来的记忆障碍,是世界范围内导致残疾的主要原因之一[17]㊂因此,迫切需要根据不同的战略开发新药㊂L I等[18]等通过大鼠实验发现,罗沙司他不仅能逆转抑郁行为,而且能改善慢性不可预测的温和应激程序引起的记忆障碍㊂从机制上讲,罗沙司他可能在促进海马神经发生和突触可塑性方面发挥重要作用㊂在分子水平上,罗沙司他可以激活体内的H I F-1α和c AM P反应元件结合蛋白/脑源性神经营养因子(R E B/B D N F)信号通路,并促进突触后密度(P S D)蛋白㊁P S D95和H o m e r-1的表达㊂对原代海马神经元的检查表明,罗沙司他促进了树突的生长㊂以上研究结果不仅为罗沙司他在抑郁症的临床治疗中的应用提供了实验依据,也支持了H I F-1α信号通路是治疗抑郁症的一个有前途的靶点的观点㊂H I F-1α作为调节细胞缺氧反应的主要转录因子,在帕金森病的发病机制中起着重要作用㊂研究表明,H I F-P H I可能通过提高H I F-1α水平对帕金森病具有神经保护作用[19]㊂然而,由于缺乏合适的临床化合物和对潜在分子机制的了解,H I F-P H I对帕金森病的治疗益处仍未得到很好的研究㊂L I等[20]研究发现,罗沙司他可减轻1-甲基-4-苯基吡啶离子(M P P+)诱导的人骨髓神经母细胞瘤细胞株(S H S Y5Y细胞)凋亡和酪氨酸羟化酶(T H)的丢失㊂罗沙司他预处理可减轻M P P+诱导的线粒体膜电位(MM P)㊁线粒体耗氧速率(O C R)㊁活性氧(R O S)和三磷酸腺苷(A T P)的产生㊂此外,罗沙司他通过上调N r f-2㊁HO-1和超氧化物歧化酶2(S O D2)来抵消氧化应激㊂罗沙司他还通过增加腺苷酸活化蛋白激酶的磷酸化,诱导过氧化物酶体增殖物激活受体γ辅活化子-1α(p G C-1α)的表达㊂在1-甲基-4-苯基-1㊁2㊁3㊁6-四氢吡啶(M P T P)处理的小鼠中,罗沙司他可防止M P T P诱导的黑质T H阳性神经元丢失,并减轻行为障碍㊂总之,罗沙司他通过改善氧化应激下的线粒体功能,是一种很有前途的帕金森病治疗策略㊂R D是指神经感觉视网膜与视网膜色素上皮2114重庆医学2021年12月第50卷第23期Copyright©博看网 . All Rights Reserved.(R P E)的分离,是导致视力损害的主要原因之一㊂它可以自发发生,也可以继发于其他疾病,如老年性黄斑变性㊁糖尿病性视网膜病变或病理性近视[21]㊂感光细胞死亡是R D后的主要病理改变,神经感觉性视网膜与潜在的R P E的分离减少了光感受器氧气和营养物质的供应,导致R O S的过量产生,从而诱导细胞凋亡和其他类型的细胞死亡[22]㊂L I U等[23]通过棕色挪威大鼠视网膜下注射1%透明质酸钠建立R D模型研究发现,罗沙司他治疗组R O S明显降低(P<0.05),这证明罗沙司他可通过减少R O S的产生有效减少R D后的感光细胞死亡㊂2.3罗沙司他对皮肤损伤后的修复作用创伤后由于微血管损伤和氧耗增加,局部缺氧迅速发展,这种急性缺氧对皮肤伤口的早期愈合起着积极的作用㊂急性缺氧促进创面愈合的机制之一可能是H I F-1α表达增加,H I F-1α可能通过多方面影响创面愈合过程,包括血管生成㊁代谢㊁细胞外基质合成和重塑等[24]㊂T A N G等[25]通过实验表明,罗沙司他可通过稳定H I F-1α促进表皮干细胞(E p S C s)的增殖和运动,提示H I F-1α是促进创面愈合的重要靶点,罗沙司他是一种很有前途的创面修复新药㊂Z H U等[26]通过链脲佐菌素诱导的糖尿病大鼠模型,发现罗沙司他可以促进糖尿病大鼠皮肤创面愈合,促进创面血管生成㊂罗沙司他通过激活H I F-1α㊁血管内皮生长因子(V E G F)及其受体(V E G F R)2通路促进血管生成,并通过增加血管生成对糖尿病创面愈合显示治疗作用㊂在体外血管生成实验中,研究者发现罗沙司他通过稳定H I F-1α和激活血管内皮生长因子来促进血管形成,可明显促进体外组织工程学中组织的血管化过程[27]㊂2.4罗沙司他对肝脏损伤后的修复作用全球可供移植的肝脏短缺导致肝移植手术对心脏死亡(D C D)器官捐赠者肝脏的利用及需求增加㊂然而,由于热缺血时间较长,导致接受这类肝脏进行肝移植手术患者术后出现更多且更严重的术后并发症[28]㊂突出了在供肝的获取㊁冷保存和再灌注后预防和减少肝损伤的重要性㊂Z H A N G等[29]通过在离体灌注(大鼠)肝模型中,罗沙司他预处理D C D供体可明显改善移植肝功能,增加胆汁产量和A T P的合成,降低灌注肝酶释放㊁组织学损伤评分和氧化应激诱导的细胞损伤和凋亡㊂罗沙司他的有益效果部分归因于H I F-1α的积累,并最终增加了3-磷酸肌醇依赖性蛋白激酶1(P D K1)的水平㊂D C D供体用罗沙司他预处理可激活H I F-1α通路,从而保护肝移植物免受热缺血和冷藏损伤㊂2.5罗沙司他对其他系统损伤后的修复作用除了上述系统外,罗沙司他还可能对肌腱㊁角膜㊁造血系统等损伤后具有重要的修复作用㊂在肌腱修复方面,Y U等[30]研究发现,与腱细胞间接共培养促进脂肪来源的间充质干细胞(A D M S C s)向腱细胞分化,缺氧进一步促进A D M S C s向腱细胞分化,并伴有H I F-1α表达增加;H I F-1α抑制剂减弱了缺氧对A D M S C s分化的影响,而罗沙司他则促进了A D M-S C s在缺氧和常氧条件下的分化;为A D M S C s体内应用于肌腱再生奠定了基础㊂在角膜移植方面, B H A D A N G E等[31]研究表明,罗沙司他模拟缺氧预适应可保护角膜内皮细胞免受机械应力所致的死亡;缺氧预处理的人和兔角膜与对照组相比可减少细胞丢失,并且罗沙司他预处理可减少与角膜内皮移植术(D S A E K)移植物制备和植入相关的内皮细胞损失;表明罗沙司他可提高角膜内皮细胞存活率,并可能在手术创伤时提供保护㊂在造血系统方面,Z H A N G 等[32]发现,罗沙司他预处理可提高60C o-γ射线照射下小鼠存活率,保护骨髓和脾脏免受损伤;骨髓移植后,受照小鼠和受者的骨髓细胞(B M C)和L S K细胞数量均增加;罗沙司他对辐射诱导的细胞凋亡和D N A双链断裂也有保护作用;以上结果表明,罗沙司他通过上调H I F-1α在体内和体外造血系统具有辐射防护作用,提示罗沙司他可能是一种新型的辐射防护剂㊂3展望综上所述,罗沙司他对可能对多脏器㊁多系统具有明显的损伤后修复作用,尤其是在器官移植,创伤愈合㊁缺氧耐受㊁抗纤维化等方面,其临床应用前景不可忽视㊂但是对于非贫血患者应用,是否会导致红细胞增多及由于罗沙司他的非特异性抑制3种P H D,从而使罗沙司他具有广泛的不可控的药物效应,并且给药时间的不同也会对其保护作用产生影响㊂此外,大部分研究对于罗沙司他在器官损伤保护作用的研究现仅限于细胞实验或动物实验研究阶段,具体保护作用机制尚不明确㊂因此,有必要对罗沙司他的给药剂量㊁给药时间窗及具体机制进行深一步的探究,为临床应用及发展提供可靠依据㊂参考文献[1]K A P L A N J.R o x a d u s t a t a n d a n e m i a o f c h r o n i ck i d n e y d i s e a s e[J].N E n g l J M e d,2019,381(11):1070-1072.[2]C H E N N,C H E N J,H A O L,e t a l.R o x a d u s t a tf o r a n e m i a i n p a t i e n t s w i t h k i d n e y d i s e a s e n o tr e c e i v i n g d i a l y s i s[J].N E n g l J M e d,2019,381(11):1001-1010.[3]C H E N N,H A O L,H A O C,e t a l.R o x a d u s t a tt r e a t m e n t f o r a n e m i a i n p a t i e n t s u n d e r g o i n gl o n g-t e r m d i a l y s i s[J].N E n g l J M e d,2019,381(11):1011-1022.[4]A K I Z A W A T,O T U S K A T,R E U S C H M,e t a l.I n t e r m i t t e n t o r a l d o s i n g o f r o x a d u s t a t i n p e r i t o n e a ld i a l y s i s c h r o n i c k i d ne y d i s e a s e p a t i e n t s w i t h a n e-m i a:a r a n d o m i z e d,p h a s e3,m u l t i c e n t e r,o p e n-l a b e ls t u d y[J].T h e r A p h e r D i a l,2020,24(2):115-125.3114重庆医学2021年12月第50卷第23期Copyright©博看网 . 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血管内皮生长因子在恶性血液病中的研究进展

ＶＧ，和ＶＧ￣对肝素亲和力强的非可溶性蛋ＥＦ目ＥＦ
白，ＥＦＶＧＩ￣是主要分泌形式，也是主要效应分子。大部分组织都能同时表达ＶＧ￣ＶＧ１和ＥＦＥＦＩ２ＶＧ￣，ＥＦ只有 Ⅵ：在正常组织几乎不表达。ＧＶＧ是目前发现最强烈的血管通透因子，ＥＦ其浓度在１ｎｌｎｍ／Ｌ以下即可发挥比同浓度组胺强５万倍的
异常增高，检测ＶＧＥＦ表达水平有利于了解患者病情发展。Ｋａ等用动物模型证实肿瘤可以分泌ｒｔｆ
是由同一种基因不同方式的ｍＮＲＡ水平剪接而成，根据所含氨基酸数量不同，分为ＶＧ￣、ＥＦＥＦ１ＶＧ，２ＶＧ，和ＶＧｍ￣种形式，他们的生物活性相ＥＦ目ＥＦｓ但同，ＥＦ￣ＶＧ￣都是可溶性分泌蛋白，ＶＧＩ和ＥＦ：Ｉ能促进血管内皮细胞有丝分裂和增加内皮通透性，而肿瘤的生长和转移依赖于血管，ｏｒｎＦｌｔ等证实ｋｍ白血病患者骨髓有血管生成特征，血管生成已扩展到全部肿瘤，ＥＦＶＧ在肿瘤生长、转移过程中具有双重作用，它一方面增加血管通透性、刺激血浆蛋白渗出，血浆蛋白在细胞外基质中沉积，为肿瘤细胞外基
维普资讯 ht内皮生长因子在恶性血液病中的研究进展
低水平表达，在肿瘤、心肌缺血缺氧、视网膜病变、伤口愈合和风湿性关节炎等病理情况下，ＥＦ表达ＶＧ
年生存率为４％；低于此值者分别是８％和９而５７％。高ＶＧ者常有的症状一般情况差、Ｄ１ＥＦＬＨ高、国际预后指数（Ｉ高等，Ｉ）Ｐ弥漫性大细胞型和免疫母细胞型者多以肿瘤血管生成和肿瘤生长较快为特

金芪降糖片与保护血管内皮、糖尿病肾病及胰岛素抵抗相关研究进展

金芪降糖片与保护血管内皮、糖尿病肾病及胰岛素抵抗相关研究进展汪睿;吴坚【摘要】金芪降糖片是一种治疗2型糖尿病的中成药，本文对近年来研究发现金芪降糖片在保护血管内皮、糖尿病肾病及胰岛素抵抗方面的作用做归纳整理，为其治疗糖尿病相关并发症提供证据。

%Jinqi Jiangtang Tablet is a patent medicine in treating type II diabetes .This paper summarized and reorganized the researches about the effect of Jinqi Jiangtang Tablet on Protecting Vascular Endothelium , Diabetic Nephropathy and Insulin Resistance , so as to provide some evidence for the use of it in the treatment of diabetes related complications .【期刊名称】《世界中医药》【年(卷),期】2014(000)002【总页数】3页(P261-263)【关键词】金芪降糖片;肿瘤坏死因子-α;细胞间黏附分子-1;内皮素-1;糖尿病肾病;胰岛素抵抗【作者】汪睿;吴坚【作者单位】蚌埠医学院，安徽，233000;上海市中西医结合医院，上海，200082【正文语种】中文【中图分类】R255.4;R287;R587.1金芪降糖片是由金银花、黄芪和黄连组成的一种纯中药制剂，具有清热益气、生津止渴之功效，适用于糖尿病，即中医消渴病的辅助治疗。

近年来众多研究证明金芪降糖片除了具有降血糖的作用，在保护血管内皮、延缓糖尿病肾病(Diabetic Nephropathy，DN)及改善胰岛素抵抗(Insulin Resistance，IR)等方面均有一定的作用。

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０９７Ｐ＜００１８周时ｒ．２，．４，．０；＝０９３Ｐ＜００１；Ｔ—ＰＲ检测结果显示糖尿病肾病组第８周时ＶＧ．０）ＲＣＥＦ—ｍＲＡ和ＶＥＦ２ＮＧＲ
一
ｍＲＡ表达均较正常对照组升高（ＮＰ＜００）第８周时ＶＧ．５，ＥＦ—ｍＡ和ＶＥＦ２一ｍＲＲＮＧＲＮＡ表达较第４周时增高（Ｐ＜［关键词］糖尿病肾病血管内皮生长因子
＊
栾
［摘
健① 王
艳② △
要］目的：探讨血管内皮生长因子（Ｇ）其受体（ＧＲ）ＷＦ￣ＶＥＦ２在糖尿病肾病（Ｎ）鼠肾微血管病变发病中的Ｄ大
作用。方法：正常Ｗｉａ大鼠１将ｓｒｔ２只随机分为正常对照组、糖尿病肾病组。糖尿病肾病组用ＳＺ诱导建立ＤＴＮ模型，大鼠自
００）．５。结论：尿病肾病大鼠肾小球ＶＥＦ、ＥＦ２Ｔ一１达增强，糖尿病肾脏新生血管生成有关。糖ＧＶＧＲ、Ｍ表与
ＴｈｅＥｆｅｔｆＶａｃｌｒＥｎｄｔｅｉｌＧｒｗｔｃｏｎｄｆｃｓｏｓｕａｏｈｌａｏｈＦａｔｒａ
由进食、水。于第４周和第８周各组分剐处死大鼠６只。测定血生化及２蛋白定量，饮４ｈ尿以正常肾小球为对照，用特异采性抗体和免疫组织化学方法，察大鼠肾小球ＶＧ、ＥＦ２Ｔ一１的分布及其强度变化，结合肾脏病理进行分析。应观ＥＦＶＧＲ、Ｍ并用ＲＴ—ＰＲ技术测定ＶＧＣＥＦ和ＶＧＲＮＡ的表达。结果：１糖尿病肾病组第４周，时，白蛋白排泄率，糖，ＥＦ２ｍＲ（）８周尿血血
脂升高，均高于正常对照组（Ｐ＜００）肾组织光镜，．１，出现早期糖尿病肾病典型的病理改变过程。（）２免疫组化显示糖尿病组４周、８周时肾脏ＶＧ、ＧＦ２及ＴＭ一１ＥＦＶＥＲ表达均较正常对照组上调（Ｐ＜００）ＶＧ．１，ＥＦ与Ｔ一１呈正相关（Ｍ４周时ｒ＝
ｉｓＲｅｅｔｒｏｔｉｂｔｃｎｐｈｏｔｙｉａｓｔｃｐｏｎｈｅｄａｅｉｅｒｐａｈｎｒｔ
Hale Waihona Puke ＬＵＡＮｉｎ，ＡＮＧａＪａＷＹｎ
ＤｐｒｍｅｔｆＥｄｃｉｏｏｙ，ｎｄｏｅａｔｎｎｏｒｎｌｏｇＱｉｇａｍｉｐｌＭｕｃａｉＨｓｉｌＱｉｇａ２６１）ｏｐｔ，ｎｄｏ（６０１ａ
ＡＳＲｒＯｊｃｉ：ｏｉｅｔａｈｘｒｓｏｓｏａｃｌｎｏｈｌｌｇｏｈｆｔｒＶＧＢＴＡＣｂｅｔｅＴｎｓｇｔｔｅｅｐｅｓｎｆｖｓｕｒｅｄｔｅａｒｗｔａｏ（ＥＦ）ａｄｉｅｅｔｖｖｉｅｉａｉｃｎｔｒｃｐｏｓｒ
ｖｄｄｉｔｗｏｇｏｐｔｒｎｏ：ｏｔｌｒｕｄｄａｅｉｎｐｒｐｔｙｇｏｐ．ｅｄａｅｅｎｐｒｐｔｙｇｏｐｗａｄｔｔｅ — ｉｅｏｔｒｕｓａａｄｍｃｎｒｏｐａｉｂｔｅｈｏａｈｒｕＴｈｉｔｅｈｏａｈｕｓｍａｅｉｏＳｒｐｎｏｇｎｃｂｒｎｔｚｔｃｏｏｏｉｎ—ｉｄｃｄｄａｅｉｎｐｒｐｔｙｍｏｅｓＴｈｏｔｏｒｕｎｉｂｔｅｈｏａｈｒｕｒｒｔｙｃｒｅｐｎｅｐｎｕｅｉｂｔｅｈｏａｈｄｌ．ｅｃｎｒｌｏｐａｄｄａｅｉｎｐｒｐｔｙｇｏｐｗｅｅｔｅｅｂｏｒｓｏｄｄｔｃｇｃａｄａｗａｅ．ｅｓａｄ８ｗｅｋｔｒｈＩｒｔｆｅｃｏｐｗａｉｅ．ｅｍｅｓｒｄｓｒＩｂｏｈｍｉａｉｄｃｔｒａｄｐｏｅｎａｕｔｆｔｒ４ｗｅｋｎｅｓｌｅ．ａｆａｓｏｈｇｕｓｋｌｄＷａｕｅｅｕ￣ｉｃｅｃ１ｎｉｏｎｒｔｉｍｏｎｏａａｒｌａ２ｏｒｒｅＤｉｅｅｔｌａｔｘｄｔｏｓａｄｉ４ｈｕｓｕｎ．ｆｒｎｉｎｉ）ｙｍｅｈｄｎｍｍｕｏｉｔｃｅｓｒｗｅｅｐｒｏｍｅＯｄｔｒｎｈｒｔｉｘｒ＆ｉｎｏｉｆａｔｎｈｓｏｈｍｉｔｙｒｅｆｒｄｔｅｅｍｉｅｔｅｐｏｅｎｅｐｅｓｆｏ
・
１６・０２
主圈ｔ遁区结仓肾病杂志２１年１月第ｌ卷第１期皇００２１２
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血管内皮生长因子及其受体对糖尿病肾病大鼠微血管病变的作用
（ＥＦ２ｎｔｅｉｅｆｈｔｐｏｏｏｉ—ｉｕｅｉｅｉｎｐｒｐｔｙｒｔ．ｔｏｓ２ｅｌｙＷｉａｔｗｅｅｑａｙｉＶＧＲ）ｉｈｄｙｅｒｔｔｎｎｃｄｄａｔｅｈｏａｓＭｅｈｄ：４ｈａｔｓｒａｓｒｕｌ — ｋｎｏｔＳｅｚｃｄｂｃｈａｈｔｒｅｌｄ