487-血液病 _恶性肿瘤患者侵袭性真菌感染的诊断标准与治疗原则 (草案 )
血液病恶性肿瘤患者侵袭性真菌感染诊断标准与治疗原则（修订版）解析
血液病恶性肿瘤患者侵袭性真菌感染诊断标准与治疗原则（修订版）解析《血液病/恶性肿瘤患者侵袭性真菌感染诊断标准与治疗原则(修订版)》解析北京大学人民医院血液病研究所所长黄晓军教授近些年,血液病治疗中出现越来越多的真菌感染,尤其是接受非亲缘性异体造血干细胞移植(HSCT)或大剂量化疗的患者,并发侵袭性真菌感染(IFI)日益成为导致血液病/恶性肿瘤患者死亡的重要病因之一,同时大多数临床医生在处理真菌感染方面经常会遇到很多棘手的问题,如真菌感染的诊断、治疗时机及疗程等问题。
为此中国侵袭性感染工作组在王爱霞教授和翁心华教授的领导下,于2005年编写了《血液病/恶性肿瘤患者侵袭性真菌感染的诊断标准与治疗原则(草案)》,2007年专家组对该草案作了进一步修订,从而形成了目前的指南性文件——《血液病/恶性肿瘤患者侵袭性真菌感染的诊断标准与治疗原则(修订版)》,以帮助该领域的临床工作者能够更好地解决临床问题。
该指南是国内第一个关于IFI诊治的系统性描述文件,统一了国内IFI命名,对IFI认识的普及起到标志性的作用,并为进一步深入研究IFI的诊治奠定了基础。
与国际上发表的其他有关IFI诊治指南比较,新版指南同时结合了中国临床实践的现状和体会,在细节上进行了变动,例如具体易感因素的确定。
欧洲肿瘤治疗与研究协作组(EORTC)制定的《侵袭性真菌感染诊断指南》中,将发热(体温在38 ℃以上)作为IFI宿主的易感因素,但在该指南中,此点并未列入宿主易感因素,而被列为侵袭性真菌感染的临床表现。
美国血液学会则将血液系统患者群分为高、中、低危人群。
对具有不同危险因素人群的诊断倾向不同,但诊断方式与治疗内容无本质区别。
由于我国目前尚缺乏大型、前瞻性的调查资料,因此确定宿主的易感因素更多的是参照国外资料及专家经验。
IFI的分层诊断和定义IFI的分层诊断和定义要考虑三方面因素:宿主因素、临床标准和微生物标准。
该新版指南中,临床诊断依然分为主要临床标准和次要临床标准,尽管近来国外专家组在其指南中取消了所谓的主要和次要临床标准,但中国专家一致认为,考虑到国内医生对真菌还需要一个长时间的认知过程,区分主要与次要标准有助于辨识真菌感染,从而进行相应的积极治疗,因此指南中仍保留了主要和次要临床标准。
血液病恶性肿瘤患者侵袭性真菌病的诊断标准与治疗原则医学PPT课件
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流行病学
念珠菌和曲霉菌是血液病患者IFD最常见致病菌。 国外研究显示真菌血症以念珠菌多见，念珠菌特别是白念 珠菌感染发生率逐步下降，曲霉菌感染发生率逐步升高， 接合菌属、镰刀菌属呈增多趋势。 国内多中心研究显示，血液病化疗患者IFD的病原菌以念 珠菌为主。 有研究报道，确诊和临床诊断IFD且明确病原学的51例 HSCT治疗者中，曲霉菌占36例（70.6%），念珠菌占14 例（27.5%），毛霉菌仍相对少见［9-10］。
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培养
无菌部位标本
血液 抗原检测 血清/脑脊液
诊断标准-确诊
深部组织真菌感染
霉菌：相关组织存在损害时（镜下可见或影像学证据确凿），在针吸或 活检取得组织中，采用组织化学或细胞化学方法检获菌丝或球形体（丝 状真菌）；或在通常无菌而临床表现或影像学检查支持存在感染的部位， 无菌术下取得标本培养结果呈阳性。 酵母菌：从非黏膜组织采用针吸或活检取得标本，通过组织化学或细胞 化学方法检获酵母菌细胞和/或假菌丝；或在通常无菌而临床表现或影 像学检查支持存在感染部位（不包括尿道、副鼻窦和黏膜组织），无菌 术下取得的标本培养结果呈阳性；或脑脊液经镜检（印度墨汁或黏蛋白 卡红染色）发现具荚膜的出芽酵母或血清学隐球菌抗原呈阳性。 肺孢子菌：肺组织标本染色、支气管肺泡灌洗液或痰液中发现肺孢子菌 包囊、滋养体或囊内小体。
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诊断标准-确诊
真菌血症
血液真菌培养检出霉菌（如马尔尼菲青霉、镰刀霉，不包 括其他曲霉菌或青霉属）、血培养酵母（念珠菌属和隐球 菌属）或酵母样菌阳性，同时临床症状及体征符合相关致 病菌的感染。
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临床诊断IFD
因素
诊断标准-临床诊断
具体标准
1.近期发生中性粒细胞缺乏（中性粒细胞计数<0.5×109/L）并持续10d以上 2.接受异基因造血干细胞移植 3.应用糖皮质激素超过3周（0.3mg· kg-１· d－１以上，变应性支气管肺曲霉菌病除外） 4.90d内应用过T细胞免疫抑制剂（如环孢素A、肿瘤坏死因子、某些单抗如alemtuzumab）或 核苷类似物 5.侵袭性真菌感染病史 6.患者同时患有艾滋病或遗传性免疫缺陷（如慢性肉芽肿或联合免疫缺陷病） CT检查至少存在以下3项之一：致密、边界清楚的病变（伴或不伴晕征），空气新月征，空洞 支气管镜检发现以下表现：气管支气管溃疡、结节、伪膜、斑块或结痂 至少符合以下1项：局部出现急性疼痛（包括放射至眼部的疼痛）；鼻部溃疡伴黑痂；从鼻窦侵 蚀骨质，包括扩散至颅内 至少符合以下1项：影像检查提示局灶性病变；MRI/CT检查提示脑膜强化 此前2周内出现念珠菌血症，并伴有以下至少1项：肝/脾牛眼征；眼科检查提示进展性视网膜渗 出 1.在痰、支气管肺泡灌洗液、支气管刷取物、窦吸取物中发现至少以下1项提示霉菌感染：发现 真菌成分显示为霉菌、培养提示霉菌 2.痰或支气管肺泡灌洗液经培养新型隐球菌阳性或经直接镜检/细胞学检查发现隐球菌
血液病恶性肿瘤患者侵袭性真菌病的诊断标准与治疗原则第五版ppt课件
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诊断标准-确诊
深部组织真菌感染
霉菌：相关组织存在损害时（镜下可见或影像学证据确凿），在针吸或 活检取得组织中，采用组织化学或细胞化学方法检获菌丝或球形体（丝 状真菌）；或在通常无菌而临床表现或影像学检查支持存在感染的部位， 无菌术下取得标本培养结果呈阳性。
诊断标准-影像学和微生物
影像学检查：
影像学检查是目前IFD诊断的重要手段，有助于判断感染部位、感染类 型、病灶数量和大小、局部浸润，指导CT引导穿刺活检、相应部位支 气管镜检和肺泡灌洗，是CT临床诊断重要参照标准之一。对气道传播 为主的真菌病原菌（如曲霉菌和毛霉菌），多累及肺部和/或鼻窦部， 影像学检查尤其是高分辨CT（HRCT）检查具有重要临床诊断意义。
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临床诊断IFD
• 具有至少1项宿主因素、1项临床标准及1项微生物学标准
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诊断标准-拟诊&未确定
拟诊IFD
• 具有至少1项宿主因素、1项临床标准，而缺乏微生物学标准。
未确定IFD
• 具有至少1项宿主因素，临床证据及微生物结果不符合确诊、 临床诊断及拟诊IFD标准。
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在本版诊治原则中，结合我国在恶性血液病IFD流行病学的最新研究进展[89]，在诊断体系中保留了确诊（proven）、临床诊断（probale）及拟 诊（possible），并沿用未确定（undefined）的诊断分层；治疗方面 则按预防治疗（antifungal prohylaxis）、经验治疗（empirical antifungal therapy）、诊断驱动治疗（diagnoticdriben antifungal therapy）及目标治疗（targeted antifungal therapy）的策略进行分 层和修订。
血液病恶性肿瘤患者侵袭性真菌病的诊断标准与治疗原则ppt课件
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2020/6/10
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流行病学
HSCT的患者中，确诊和临床诊断IFD的发生 率为7.7%，拟诊IFD发生率为19.0%；
allo-HSCT和auto-HSCT1个月内IFD发生率相 近，在移植6个月后，allo-HSCT治疗者的确 诊和临床诊断IFD的累积发生率显著高于autoHSCT（9.2%比3.5%）；
✓ 国内多中心研究显示，血液病化疗患者IFD的 病原菌以念珠菌为主。
8
✓ 有研究报道，确诊和临床诊断IFD且明确病原 学的51例HSCT2治020疗/6/10者中，曲霉菌占36. 例
流行病学
✓ IFD是血液系统恶性肿瘤患者重要死亡原因之 一，国外数据显示过去20年中IFD病死率整体 呈下降趋势，但HSCT后IFD病死率仍高达 50%。
血液病/恶性肿瘤患者 侵袭性真菌病的诊断标准与治疗原
则（第五次修订版）
1
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背景
侵袭性真菌病（invasive fungal disease IFD）系指真菌侵入人体，在组织、器官或血液 中生长、繁殖，并导致炎症反应及组织损伤的感 染性疾病。
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2020/6/10
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背景
参照： 欧洲癌症研究和治疗组织-感染性疾病协作组（EORTC-IDG） 美国真菌病研究组（MSG）标准 美国感染性疾病学会（IDSA）指南 欧洲白血病抗感染委员会（ECIL）等指南 对我国2013年版侵袭性真菌病的诊断标准与治疗原则[7]进行了再次修订。
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✓ 接受allo-HSCT患者中，非血缘供体移植、粒
2020/6/10
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目录
➢ 流行病学 ➢ 诊断标准 ➢ IFD的治疗 ➢ IFD的疗效评估
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2020/6/1➢ 临床诊断 ➢ 拟诊 ➢ 未确定
血液病恶性肿瘤患者侵袭性真菌病的诊断标准与治疗原则(第五版) ppt课件
2020年11月25日8 8
流行病学
✓ IFD是血液系统恶性肿瘤患者重要死亡原因之一，国外数据显示过去 20年中IFD病死率整体呈下降趋势，但HSCT后IFD病死率仍高达50%。
✓ 国内多中心研究数据显示，血液恶性疾病患者接受化疗的总病死率仅 为 1.5% ， 确 诊 和 临 床 诊 断 IFD 患 者 接 受 化 疗 的 病 死 率 为 11.7% ； HSCT后死亡率为13.4%，死亡患者中18.6%为IFD相关。合并IFD对 allo-HSCT 治 疗 患 者 的 生 存 具 有 显 著 影 响 ， 其 病 死 率 为 16.2% （171/1053）， 显著高于auto-HSCT治疗的患者（4.9%，17/348） ［8-10］。
诊断标准
IFD诊断分为： ➢确诊 ➢临床诊断 ➢拟诊 ➢未确定
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诊断标准
பைடு நூலகம்
IFD诊断级别和抗真菌治疗策略
注：IFD为侵袭性真菌病；粒缺指中性粒细胞缺乏；ａ确诊IFD不依赖患者宿主因素、临床和影像 学表现评估；G试验为(1,3)-β-Ｄ-葡聚糖试验；GM试验为半乳甘露聚糖试验
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流行病学
血液病/恶性肿瘤患者IFD险因素和评估导致临床侵袭性真菌感染的 危险因素众多，常见因素包括：
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血液病恶性肿瘤患者侵袭性真菌病的诊断标准与治疗原则(第五版)
由于目前检测血液中真菌核酸的多聚酶链反应 （polymerase chain reaction ,PCR）检测还缺乏标准化， 仍未推荐为IFD临床诊断的微生物学标准。
从临床及影像学显示的病灶 部通养（不过位出包无（霉括菌正菌支操常或气作无黑管取菌色肺得部酵泡标位母灌本样）洗，液菌，培、无的并与菌引临部流床位液及）标影本培像（养学包出符括酵合24母h菌内， 头颅窦腔、尿液）
学培养（曲霉菌除外）
酵母菌或酵母样菌
不适用
隐球菌抗原阳性
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诊断标准-确诊
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诊断标准-影像学和微生物
侵袭性曲霉菌感染胸部CT影像学出现伴或不伴晕征结 节病灶（>1CM）或楔形坏死病灶，结节或实变病灶中出现 新月征和空洞形成，是IFD肺部感染临床标准。
近年来研究表明上述影像学表现为曲霉菌侵袭肺部血 管的特征性表现，常见于伴重度或长时间粒缺的血液恶性疾 病化疗患者。
接受allo-HSCT患者中，非血缘供体移植、粒缺持续>14d、 接受CD25单抗免疫抑制剂治疗、合并糖尿病、未接受抗 真菌预防治疗5项临床指标为IFD相关独立危险因素。
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流行病学 诊断标准 IFD的治疗 IFD的疗效评估
目录
2019年5月4日 12
诊断标准
2019年5月4日 3
目录
流行病学 诊断标准 IFD的治疗 IFD的疗效评估
中国血液病恶性肿瘤患者侵袭性真菌感染的诊断标准与治疗原则
（9）血培养呈酵母菌阳性； Chamilos G,et al.
▪ 毛霉菌:目前只有两性霉素-B 肺组织标本染色、支气管肺泡灌洗液或痰液中发现肺孢子菌包囊、滋养体或囊内小体。
至少符合1项宿主因素:患者同时患有艾滋病；
GM试验的阳性预测值在曲霉病发病率为5%的人群中为31%,而在发病率为20%的人群中为69%,因此GM试验更适于高危人群的筛查,并
变化，白念珠菌比例减少，上升的： 需连续监测以提高敏感性。
敏感性和特异性:确诊和高度疑似的感染病例，
菌名 85-92年 (％) 不明原因的发热,广谱抗生素治疗96h无效者
患者在观察期内存活，IFI 相关的症状和体征、影像学异常有所改善（霉菌感染病灶直径减少在25%以上），
▪ 卡氏肺囊虫: 2006;91:986-989
释放入血循环中的曲霉GM（包括甘露聚糖）并不持续存在而是会很快清除. 微生物学证据提示真菌清除，或有定量的标志物检测提示真菌负荷降低（只包括GM试验）。
1981
1986
1991
1996
IFI生前诊断仅为尸检诊断的1/6
念珠菌的发病率与尸检检出率比较
57％
非白色念珠菌
9%
5/23
白色念珠菌
念珠菌检出率构成比
1.5%
175/11802
23/268
住院时检测1
尸检结果*2
* 1999-2003年,对三级肿瘤监护中心血液肿瘤患者的尸检结果显示
念珠菌尸检检出率构成比
学出现新发病灶或原感染病灶加重或扩大，可持续分离出真菌或活检阳性。 可能感染部位符合1项主要或2项临床标准或1项微生物学标准:如:影像学检查提示鼻窦部位侵袭性感染;或血液中(1,3)-β-D葡聚糖检测
血液病恶性肿瘤患者侵袭性真菌病的诊断标准与治疗原则更新解读
影像学：血管侵袭性 vs.气道侵袭性改变
一项法国的前瞻性研究 (2012)
❖ 入选根据EORTC/MSG标准（2008），诊断为确诊
或临床诊断侵袭性曲霉病的患者（N=55）
❖ 基线时所有患者均行胸部HRCT检查，并在HRCT检
查24小时内进行纤维支气管镜检查
❖ 研究目的：1. 评估患者特征与HRCT表现的关系；
2. 评价患者特征与真菌学检查的关系；
Bergeron A, et al. Blood 2012; 119(8): 1831-1837
影像学：血管侵袭性 & 气道侵袭性
血管侵袭性
气道侵袭性
• 至少一个伴或不伴晕征大结节病灶
• 小叶中心小结节，有/无树芽征，无晕征大结节
Bergeron A, et al. Blood 2012; 119(8): 1831-1837
- IFD<3~5%：不推荐；>10%：强烈推荐预防
• 中国CAESAR研究证据：
- 化疗组：低危患者预防治疗无获益；中高危患者预防获益
- 造血干细胞移植组：预防治疗显著获益
预防治疗
•
•
预防治疗获益最大：10–15% = 强烈推荐预防
预防治疗获益：5~10% = 推荐预防
•
预防治疗获益较少：<3~5% = 不推荐预防
指南主要内容
• 流行病学
• 诊断标准
• IFD治疗
• IFD疗效评估
指南主要内容
• 流行病学：流行病学特征；危险评估
• 诊断标准：诊断标准；影像学；微生物学
• IFD治疗：
预防治疗；经验治疗；诊断驱动治疗；确诊治疗
• IFD疗效评估
中国IFD流行病学
临床医疗教学资料之三十二：血液病、恶性肿瘤患者侵袭性真菌病的诊断标准与治疗原则
菌属和除马尔尼菲青霉的其他青霉属)、念 珠菌或其他酵母菌阳性，同时临床症状及 体征符合相关致病菌的感染。
诊断标准-临床诊断IFD
具有至少1项宿主因素、1项临床标准及1项微生物学标准。 （一）宿主因素 • 1.近期发生中性粒细胞缺乏(中性粒细胞计数<500／肛1)并持续
10 d以上 • 2.接受异基因造血干细胞移植 • 3.应用糖皮质激素超过3周(0.3mg/kg/d以上)(变应性支气管肺曲
霉菌病除外) • 4.90 d内应用过T细胞免疫抑制剂(如环孢素A，肿瘤坏死因子α，
某些单抗如alemtuzumab)或核苷类似物 • 5.侵袭性真菌感染病史 • 6.患者同时患有艾滋病或遗传性免疫缺陷(如慢性肉芽肿或联合
血液病/恶性肿瘤患者侵袭性真 菌病的诊断标准和治疗原则
2013年8月中国侵袭性真茵感染工 作组
定义
• 侵袭性真菌病(invasive fungal disease，IFD)系指 真菌侵入人体，在组织、器官或血液中生长、 繁殖，并导致炎症反应及组织损伤的疾病。
• 在本版诊治原则中“侵袭性真菌病”的概念代 替了此前的“侵袭性真菌感染(invasive fungal infection，IFI)”。“感染”更多描述的是病原 菌与宿主的一种共存状态，而“病”则描述的 是病原菌在体内侵袭、繁殖造成器官组织损伤 的病理现象，更能反映一种病理状态。
治疗原则-预防治疗
• 2.再次预防(secondary antifungal prophylaxis， SAP)：是指对既往有确诊或临床诊断IFD病 史的患者，在真菌感染达到完全或部分缓 解后再接受化疗或造血干细胞移植并会导 致长期中性粒细胞缺乏或重度免疫抑制时， 给予能够覆盖既往感染真菌的广谱抗真菌 药物以预防真菌感染的复发或新发IFD。
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通信作者:黄晓军,北京大学人民医院血液病研究所,100044 E mail:xjhr m@ ・标准与讨论・ [编者按] 侵袭性真菌感染(invasive fungal infecti ons,I F I)日益成为导致恶性血液病及恶性肿瘤患者死亡的重要病因之一。
目前已知引起I F I最常见的致病真菌包括曲霉菌属和白色念珠菌,然而非白色念珠菌和其他微生物亦呈逐渐增多的趋势。
为了进一步规范I F I的诊断和治疗,中华内科杂志编辑委员会特约国内有关领域的著名专家,参照国外相关的标准,制定出适合国人的“血液病/恶性肿瘤患者侵袭性真菌感染的诊断标准与治疗原则(草案)”,现予以公布,供国内广大同道在临床实践中学习和借鉴。
同时希望广大读者在实施过程中对本草案提出修改意见,以供再次修订时参考。
血液病/恶性肿瘤患者侵袭性真菌感染的诊断标准与治疗原则(草案)中华内科杂志编辑委员会诊断标准一、定义目前侵袭性真菌感染(invasive fungal infecti ons,I F I)的诊断标准一直存在争议,为给I F I下一个标准化的定义,中国侵袭性真菌感染工作组经反复讨论,并参照欧洲癌症研究和治疗组织/侵袭性真菌感染协作组(E ORT C/I F I CG)及美国真菌病研究组(MSG)的有关标准,对血液病/恶性肿瘤患者I F I的定义及诊断标准达成共识。
定义由宿主因素、临床标准及微生物标准所组成。
诊断分3个级别:确诊、临床诊断及拟诊,其各自标准如下。
二、确诊I F I(一)深部组织感染1.霉菌:相关组织存在损害时(镜下可见或影像学证据确凿),在针吸或活检取得的组织中,用组织化学或细胞化学方法检获菌丝或球形体(非酵母菌的丝状真菌);或在通常无菌而临床表现或放射学检查支持存在感染的部位,在无菌术下取得的标本,其培养结果呈阳性。
2.酵母菌:从非黏膜组织用针吸或活检取得标本,通过组织化学或细胞化学方法检获酵母菌细胞和(或)假菌丝;或在通常无菌而临床表现或放射学检查支持存在感染的部位(不包括尿道、副鼻窦和黏膜组织),在无菌术下取得的标本,其培养结果呈阳性;或脑脊液经镜检(切片以印度墨汁或染色)发现隐球菌或抗原反应呈阳性。
(二)真菌血症1.霉菌:血液真菌培养呈阳性(不包括曲霉菌属和除马尔尼菲青霉的其他青霉属),同时临床症状及体征符合相关致病菌的感染。
2.酵母菌:血液培养呈念珠菌或其他酵母菌阳性,同时临床症状及体征符合相关致病菌的感染。
三、临床诊断I F I至少符合1项宿主因素(详见附录1),且可能感染部位符合1项主要(或2项次要)临床标准(见附录2),1项微生物学标准(见附录3)。
四、拟诊I F I至少符合1项宿主因素(详见附录1),1项微生物学标准(见附录2),或可能感染部位符合1项主要(或2项次要)临床标准(见附录3)。
附录1.宿主因素:(1)外周血中性粒细胞减少:中性粒细胞计数<015×109/L,且持续10d以上;(2)体温>38℃或<36℃,且存在下列任何1种易感因素:①之前60d内出现过长期中性粒细胞减少(10d以上);②之前30d内,曾使用过或正在使用强效免疫抑制剂;③侵袭性真菌感染病史;④患者同时患有艾滋病;⑤存在移植物抗宿主病的症状和体征;⑥长期使用类固醇激素(3周以上)。
附录2.临床标准:适合于以下各种情况的次要标准:持续发热超过96h,合理的广谱抗生素治疗无效。
1.下呼吸道感染:主要标准:CT检出以下任何1种渗出征象:光晕征;新月形空气征;实变区域内出现空腔。
次要标准:下呼吸道感染症状(咳嗽,胸痛,咯血,呼吸困难等)。
2.鼻及鼻窦感染:主要标准:影像学检查提示鼻窦部位侵袭性感染(窦壁侵蚀,或感染突入临近部位及颅骨基底部位的广泛破坏)。
次要标准:(1)上呼吸道症状(流涕,鼻塞等);(2)鼻溃疡,鼻黏膜结痂,鼻衄;(3)眶周肿胀;(4)上颌窦压痛;(5)硬腭黑色坏死性损伤或穿孔。
3.中枢神经系统感染:主要标准:影像学检查提示中枢神经系统感染(从鼻旁窦、耳部或椎突蔓延而至的脑膜炎;颅内脓肿或梗死等)。
次要标准(脑脊液培养和镜检均未发现其他病原体及恶性细胞):(1)局灶性神经症状和体征(包括局灶性癫痫、偏瘫和脑神经麻痹等);(2)精神改变;(3)脑膜刺激征象;(4)脑脊液生化学检查和细胞计数异常。
附录3.微生物学标准:(1)痰液或支气管肺泡灌洗液培养呈真菌(包括曲霉菌属、镰刀霉属、接合菌和放线菌属等)或新生隐球菌阳性;(2)鼻窦抽取液直接镜检或细胞学检查,或培养呈真菌阳性;(3)痰液或支气管肺泡灌洗液经直接镜检或细胞学检查,发现曲霉菌或隐球菌;(4)支气管肺泡灌洗液、脑脊液或2份以上的血液样品呈曲霉菌抗原阳性;(5)血液呈隐球菌抗原阳性;(6)无菌体液中,经直接镜检或细胞学检查,发现除隐球菌外的其他真菌;(7)未留置尿管的情况下,连续2份尿样培养均呈酵母菌阳性;(8)未留置尿管的情况下,尿检见念珠菌管型;(9)血培养呈酵母菌阳性;(10)肺部异常,与下呼吸道感染的相关标本中(血液、痰液和支气管肺泡灌洗液等)无法培养出任何致病细菌。
治疗原则一、预防治疗指在真菌感染高危的患者中,预先应用抗真菌治疗。
适合进行预防性治疗的患者群包括:接受高强度免疫抑制治疗的骨髓移植患者、急性淋巴细胞白血病诱导阶段粒细胞缺乏并同时接受大剂量糖皮质激素的患者、淋巴瘤接受利妥昔单抗或嘌呤类似物联合化疗出现粒细胞及淋巴细胞双重减少的患者等。
预防治疗的疗程以2～4周为宜。
虽然两性霉素B 是侵袭性真菌感染的标准治疗,但是由于其毒性,并不适合在预防阶段应用。
氟胞嘧啶的抗菌谱相对较窄,同时它具有明显的毒副作用,且单药使用易出现耐药。
预防阶段比较合适的药物是伊曲康唑和氟康唑,而具体选择应根据院内真菌、药敏及耐药的情况而定。
推荐治疗药物:伊曲康唑口服液、氟康唑口服或静脉注射剂。
二、经验治疗I F I 的临床表现无特殊性,病原体的检出需要一定的时间,难以早期确诊,而延误治疗常导致患者死亡。
为此,经验性抗真菌治疗显得尤为重要。
经验性治疗指在免疫缺陷、长期应用糖皮质激素治疗后出现不明原因发热,广谱抗生素治疗7d 无效者,或起初有效但3～7d 后再出现发热,在积极寻找病因的同时,可经验性应用抗真菌治疗。
在经验性治疗中,伊曲康唑和氟康唑仍是最常用的药物,伊曲康唑所拥有的理想的广谱抗菌活性和安全性使其成为更为合适的经验性治疗的首选药物。
近几年曲霉菌和非白色念株菌感染的发生率明显上升,而白色念珠菌感染则有所下降,曲霉菌对伊曲康唑敏感而对氟康唑耐药。
两性霉素B 的不良反应较多。
推荐治疗药物:一线用药:伊曲康唑、两性霉素B 、氟康唑;二线用药:伏立康唑、卡泊芬净。
三、临床诊断患者的治疗两性霉素B 是侵袭性真菌感染的标准治疗。
对于曲霉菌感染,由于氟康唑对其不敏感,两性霉素B 和伊曲康唑均可是首选药物,两者可以单一应用,也可以联合应用;对于白色念珠菌导致的感染,上述三类药物均可考虑应用。
也可以考虑应用伏立康唑、卡泊芬净,前者的抗菌谱与伊曲康唑相近,但国内尚缺乏大样本的临床经验。
在临床诊断I F I 的情况下,应足量、足疗程应用抗真菌治疗,以免疾病复发。
推荐治疗药物:应根据临床推断的致病菌种决定用药,可选择伊曲康唑、两性霉素B 和氟康唑,也可考虑伏立康唑和卡泊芬净。
四、确诊后的治疗可参考附录中疾病各论。
附录1:I F I 的治疗药物简述1.两性霉素B:多烯类抗真菌剂,抗真菌谱包括除土曲霉菌及放线菌属外的多数致病真菌。
(1)适应证:可用于曲霉菌、念珠菌、隐球菌、组织胞浆菌等引起的确诊及拟诊I F I 感染以及I F I 经验治疗。
(2)药代动力学:几乎不被肠道吸收,静脉给药较为理想。
血浆蛋白结合率高,可通过胎盘屏障,血浆半衰期为24h,肾脏清除很慢。
(3)用法与用量:静脉给药,每天015～110mg/kg 。
(4)注意事项:传统的两性霉素B 制剂具有严重的肾脏毒性,需对患者进行严密的肾功能及血钾水平监测,在肾功能显著下降的情况下应予以减量,并应避免与其他肾毒性药物合用。
另外,应注意两性霉素B 在输液中的反应。
2.伊曲康唑:三唑类抗真菌剂,抗真菌谱包括曲霉菌、念珠菌属、隐球菌属和组织胞浆菌等主要致病真菌,对镰刀霉菌活性较低,对毛霉菌感染无效。
(1)适应证:曲霉菌、念珠菌属、隐球菌属和组织胞浆菌等引起的确诊及拟诊I F I 的治疗以及I F I 经验治疗,曲霉菌和念珠菌感染的预防治疗。
(2)药代动力学:采用β2环糊精技术的口服液比胶囊剂的生物利用度大幅提高,蛋白结合率为99%,血浆半衰期为20～30h 。
在肺、肝脏、肾脏、肌肉及骨骼等组织中的浓度则比血药浓度高2～3倍,脑脊液中含量很低。
经肝P450酶系广泛的代谢,代谢产物经胆汁和尿液排泄,其中羟基伊曲康唑具有和依曲康唑同等的抗真菌活性。
(3)用法与用量:①I F I 的确诊、拟诊和经验治疗:第1～2天:200mg,静脉注射,每天2次;第3～14天:200mg,静脉注射,每天1次;输注时间不得少于1h;之后序贯使用口服液,200mg,每天2次,直至具有临床意义的中性粒细胞减少症消除。
②I F I 的预防治疗:每天5mg/kg,疗程一般为2～4周。
(4)注意事项:长期治疗时应注意对肝功能的监护,不得与其他肝毒性药物合用,静脉给药不得与其他药物采用同一通道。
应注意伊曲康唑与某些经肝P450酶系代谢的药物合用时发生的药物之间相互作用(详见说明书)。
3.两性霉素B 脂质体:抗真菌谱同上,采用脂质体技术制备,价格较昂贵。
(1)适应证:I F I 的经验及确诊治疗;无法耐受传统两性霉素B 制剂的患者;肾功能严重损害,不能使用传统两性霉素B 制剂的患者。
(2)药代动力学:非线性动力学,易在肝脏及脾脏中浓集,肾脏中则较少蓄积,清除半衰期为100～150h 。
(3)用法与用量:起始剂量为每天1mg/kg,经验治疗的推荐剂量为每天3mg/kg,确诊治疗为每天3或5mg/kg,静脉输注的时间不应少于1h 。
(4)注意事项:该药肾毒性显著降低,输液反应也大大减少,但仍需监测肾功能。
4.氟康唑:三唑类抗真菌剂,抗真菌谱包括念珠菌属(主要为白色念株菌,其对光滑念珠菌的活性降低,对克柔念珠菌无活性)、新生隐球菌,对曲霉菌感染无效。
(1)适应证:非粒细胞减少患者的深部念珠菌病;艾兹病患者的急性隐球菌性脑膜炎;侵袭性念珠菌病的预防,对曲霉菌病无预防效果。
(2)药代动力学:口服迅速吸收,进食对药物吸收无影响。
蛋白结合率低。
肾脏清除,血浆半衰期为20～30h,血中药物可经透析清除。
(3)用法与用量:①侵袭性念珠菌病:200～400mg/d,若氟康唑治疗5d后,患者仍不能退热,或出现其他症状的缓解,则应改用伊曲康唑等其他药物。