幼年型粒单核细胞白血病
幼年型粒单核细胞白血病的基因突变与预后分析
Ａｎａｌｙｓｉｓ ｏｆ ｇｅｎｅ ｍ ｕｔａｔｉｏｎ ａｎｄ ｐｒｏｇｎｏｓｉｓ ｉｎ Ｊｕｖｅｎｉｌｅ ｍ ｙｅｌｏｍｏｎｏｃｙｔｉｃ ｌｅｕｋｅｍｉａ ＦＡＮ Ｊｉａ，ＭＡ Ｊｉｅ， ＺＨＥＮＧ Ｊｉｅ，ＺＨＡＮＧ Ｌｉｑｉａｎｇ，ＺＨＡＮＧ Ｒｕｉ，ＺＨＡＮＧ Ｌｉ，ＭＡ Ｈｏｎｇｈａｏ，ＺＨＡＮＧ Ｙｕａｎｙｕａｎ ， Ｙｉｎｇ， ＷＵ Ｒｕｎｈｕｉ．Ｈｅｍａｔｏｌｏｇｙ Ｏｎｅｏｌｏｇｙ Ｃｅｎｔｅｒ，Ａｆｉｌｉａｔｅｄ Ｂｅｉｊｉｎｇ Ｃｈｉｌｄｒｅｎ’Ｓ Ｈｏｓｐｉｔａｌ ｏｆ Ｃａｐｉｔａｌ Ｍｅｄｉｃａｌ
Ｊｕｖｅｎｉｌｅ ｍｙｅｌｏｍｏｎｏｃｙｔｉｃ ｌｅｕｋｅｍｉａ （ＪＭＭＬ）ｐａｔｉｅｎｔｓ．Ｍ ｅｔｈｏｄｓ Ｗ ｅ ｒｅｔｒｏｓｐｅｃｔｉｖｅｌｙ ａｎａｌｙｚｅｄ ｔｈｅ ｃｌｉｎｉｃａｌ
ｄａｔａ ａｎｄ ｇｅｎｅ ｍｕｔａｔｉｏｎ ｉｎ ２４ ＪＭＭＬ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｔｒｅａｔｅｄ ｉｎ ｔｈｅ Ｈｅｍａｔｏｌｏｇｙ Ｏｎｃｏｌｏｇ ｙ Ｃｅｎｔｅｒ ｏｆ Ｂｅｉｊｉｎｇ
范佳 马 洁 郑杰 张利 强 张 蕊 张莉 马宏 浩 张元 元 吴 颖 吴润 晖
【摘要】目的 探讨幼年型粒单细胞 白血病（ＪＭＭＬ）相关基 因突变情况及与临床特征 、预后的 相 关性 。方 法 回顾 性 分析 自２０１０年 ４月 一２０１６年 １２月于 北京 儿童 医院血 液肿 瘤 中心 临床 诊 断 并 有基 因突变检 测结 果的 ＪＭＭＬ患儿 的 临床 资料 ；收 集 临床特征 、随访预 后 转 归。分析 国际报 道 高 危 基 因 Ｐ删 ｖ１１阳性 与非 Ｐ Ⅳ１１阳性 组 临床 特征 ；同时 随访 治疗及 预后 。结 果 共 有 ２４例 通过 临床 诊 断且 有基 因突变检 测结 果确诊 的 ＪＭＭＬ患儿 。 中位 诊 断 年龄 ２６（４～５６）个 月 ，＜２岁 者 共 １２例 （５０％ ），男 ２１例 ，女 ３例 ，确 诊 前 中位 病 程 ３．５（０．３～２４．０）个 月 ，脾 脏 重 度 肿 大 １１例 （４６％ ），牛 奶 咖 啡 斑 ６例 （２５％ ），白 细 胞 数 ３３．２４（４．６８～９６．４５）×１０ ／Ｌ，单 核 细 胞 数 ６．０３ （１．１６～２８．０７）×１０ ／Ｌ，血 红 蛋 白 Ｆ １３．８（４．４２～６８．０）％ 。伴 有 Ｐ Ⅳ１１突 变 １０例 ，ⅣＦ１突 变 １０例 ，ＲＡＳ突变 ９例 ，ＣＢＬ突变 ２例 。相 比不 伴 有 Ｐ Ⅳ１１突变 者 ，伴 有 Ｐ Ⅳｌ１突 变 的 患儿 白细 胞数 和 血红 蛋 白 Ｆ高，差异 有显 著性 （Ｐ＜０．０５）；两组 患儿 的确诊 年龄 、性 别 、单核 细胞 数 、血 色素 、 血 小板 、骨髓 幼稚 细胞 比例 、脾 肿 大程 度 、乳酸脱 氢酶值 差异 无显 著性 。２３例 患儿仅 采用 支持 治疗 ， 伴有 Ｐ Ⅳｌ１突变的患儿 ６月生存率 （２５．９±１５．７）％ 明显低 于不伴 Ｐ ￣ｌ１突 变的 （６２．９±１３．３）％ （Ｐ＝０．０４４）。１例 伴 有 Ｐ Ｍ １突 变 的 患 儿 采 用 异 基 因造 血 干 细胞 移 植 达 完 全 缓 解 。 结 论 ＪＭＭＬ患儿起 病 年 龄 早 ，男性 为 主 ，起 病 隐 匿 、诊 断 困 难 ，预 后 不 佳 。ＪＭＭＬ 的 主 要 突 变 类 型 是 Ｐ Ⅳ１１、ＮＦ１、ＲＡＳ、ＣＢＬ突 变 ，其 中 尸 ＩⅣ１１基 因 突变预 后 差 。如 不尽 早 干预 ，多数 患 儿早 期 死 亡 ， 尽 早 行造 血 干细胞 移植 可 改善预 后 。
幼年型粒-单核细胞白血病血液学观察
疗股骨转子问骨折 ３Ｏ例手术配合．齐鲁护理杂志，２００９，１５：７３－７５． （收稿 日期 ：２０１０—０６—０４）
幼 年 型粒 一单 核 细 胞 白血病 血 液 学 观 察
综上所述 ，动力髋螺钉治疗老年股骨转 子间骨折具有 固定 牢 固，患者能早期功能锻炼 ，减 少并 发症 ，疗 效可靠 的特 点。但
要注意术前准备充分 ，术 中正规操作 ，术后积极 锻炼 ，这样 才能 更好地提高治疗效果 ＿５］。
参 考 文 献 １ 黄公怡 ，王福权．鹅头钉治疗股骨转子 间骨折的疗效分析．中华骨科
· 临 床 研 究 ·
苏军华 王翠 霞
【关键词】 幼年型粒．单核细胞白血病 ；血细胞形态学 ；多能干细胞 ；基 因 【中图分 类号 】 Ｒ ７２ 【文献标识码 】 Ａ 【文章编 号】 １００２—７３８６（２０１０）２３—３３５３—０２
幼年型粒一单核 细胞 白血病 （ｊｅｖｅｎｉｌｅ ｍｙｅｌｏｍｏｎｏｅｙｔｉｅ ｌｅｕｋｅ— ｍｉａ，ＪＭＭＬ）是一种发生于儿童 的克隆性造血 干细胞疾病 ，以粒 细胞及单核细胞增殖 为主要特征 。以低年龄 组发病率 高，发病 年龄多 ＜４岁 ，男性多于女性。我院近年来诊 断 了 ４例 ＪＭＭＬ， 由于本病比较少 见 ，为了进一步提高临床医师与实验 室诊断医 师对 ＪＭＭＬ的认识 ，本文对 ＪＭＭＬ的血 象 、骨髓 象血液 学 改变 及 临床 特征 进 行 了观 察 。 １ 资 料 与 方 法 １．１ 一般 资料 ４例 ＪＭＭＬ均为我院 ２００６至 ２００９年按 ＷＨＯ 标准确诊 的，全部为男性 ，年龄 ０．６—３岁 ，平均年龄 １．４６岁 。 １．２ 研究方法 ＪＭＭＬ骨髓涂 片、血涂片经瑞．吉 氏染 色后 ，在 光 学 显 微 镜 下 ，血 涂 片 计 数 １００个 白细 胞 ，骨 髓 涂 片 计 数 ２００ 个 有 核 细 胞 ，并 对 骨 髓 象 粒 系 、红 系 、巨 核 细 胞 形 态 学 进 行 详 细 的观察 。将血 涂 片做 中性粒 细胞 碱性 磷 酸酶 染色 （ｎｅｕｔｒｐｐｈｉｌ ａｌｋａｌｉｎｅ ｐｈｏｓｐｈａｔｅ，ＮＡＰ），油境下计 数 １００个分 叶核粒 细胞 、杆 状核粒细胞 ，分别记录分级情况 ，计算其总积分值。 １．３ 融合基因检测 用 逆转录 酶聚合 酶链进 行 ＢＣＲ—ＡＢＬ融 合基因检测 。 １．４ 临床表现 食欲差 ４例 ，发热 ２例 、皮疹 ２例 、可见 散在 出血点 １例 ，肝 脾肿 大 ４例 ，肝右侧肋缘 下 ２—４ ｅｌＩｌ，脾左侧 肋 缘 下 ２—６ ｃｍ。 ２ 结 果
RAS基因相关自身免疫性白细胞增殖性疾病进展为幼年型粒单核细胞白血病1例报告
RAS基因相关自身免疫性白细胞增殖性疾病进展为幼年型粒单核细胞白血病1例报告吴正宙;黄科;方建培;周敦华;詹丽萍【摘要】目的探讨RAS基因相关自身免疫性白细胞增殖性疾病(RALD)进展为幼年型粒单核细胞白血病(JMML)的临床经过及基因变异特点.方法回顾性分析1例KRAS基因突变、以RALD起病进展至JMML患儿的临床资料,并复习相关文献.结果男性患儿,2月龄出现面色苍白、肝脾肿大,外周血白细胞17.56×109/L、单核细胞5.8％,α4.2基因杂合缺失;随后反复发热、贫血加重、肝脾肿大,白细胞波动于(16.4～58)×109/L、单核细胞比例增高(21.4％～36％)、血小板波动于(50～110)×109/L,Coomb's试验阳性;4月龄时骨髓涂片未见明显异常.经治疗后病情好转停药.2周岁时,患儿再次持续高热;查HbF 28.9％;胸部CT示双肺不排除真菌感染、心包积液、双侧腋窝多发增大淋巴结;骨髓涂片示感染性骨髓象;流式细胞检测见1.2％髓系原始细胞和7.6％单核细胞;荧光原位杂交未见白血病相关融合基因;KRAS基因Exon2上检测到杂合错义变异c.37G>T(p.Gly13Cys).2岁4个月时患儿再次发热,外周血幼稚细胞51％,诊断JMML.结论 RALD与JMML是由一系列基因学和表观遗传学事件促成的不同临床表型及疾病进展的连续过程,须密切监测RALD患者病情变化,以早期诊断及治疗.【期刊名称】《临床儿科杂志》【年(卷),期】2019(037)004【总页数】4页(P256-259)【关键词】RAS基因;自身免疫;白细胞增殖性疾病;免疫缺陷综合征【作者】吴正宙;黄科;方建培;周敦华;詹丽萍【作者单位】中山大学孙逸仙纪念医院儿科广东广州 510120;中山大学孙逸仙纪念医院儿科广东广州 510120;中山大学孙逸仙纪念医院儿科广东广州 510120;中山大学孙逸仙纪念医院儿科广东广州 510120;中山大学孙逸仙纪念医院儿科广东广州 510120【正文语种】中文RAS基因相关自身免疫性白细胞增殖性疾病（Ras-associated autoimmune leukoproliferative disorder，RALD）是一种慢性非恶性疾病，主要表现为持续性单核细胞增多、淋巴组织增殖、自身免疫性疾病、继发恶性肿瘤等[1]。
幼年型粒单核细胞白血病的临床和治疗
摘 要 ： 目的 探 索 幼 年 型粒 单 核 细 胞 白血 病 （ＪＭＭＬ）的 早 期 临 床 、实 验 室 特 点 ， 以提 高诊 断 水 平 和 治 疗 的
有 效 性 。 方 法 分 析 １７例 ＪＭＭＬ患 儿 的 临床 特 征 、外 周 血 常规 、单 核 细 胞 计 数 、血 涂 片 ，骨 髓 活 检 和／或 骨 髓
联合化疗和诱导分化治疗 。 关 键 词 ： 幼 年 型 粒 单 核 细 胞 白血 病 ； 临床 ； 诊 断 ； 治疗
ｆ稿 床 科杂丧 ，２０Ｄ７． ）：６￣Ｓ￣ １
中 图分 类 号 ： Ｒ７３３
文 献 标 志 码 ： Ａ
文 章 编 号 ：１０００—３６０６（２００７）０８—６４８—０３
测 ，１２例 的 免 疫 表 型 为 ＭＰＯ 、ＣＤ１１７ 及 其 他 的髓 系 标 记 ，２例 免 疫 表 型 为 ＭＰＯ一、ＣＤ１４ 、ＣＤ３３ ； １４例 进 行 细
胞 遗 传 分 析 ，其 中 ４例 染 色 体 单 体 改 变 依 次 为 一８，＋８ｑ＋、一６，＋６ｑ＋、一２０、一８；分 子 生 物 学 检 测 ｂｃｒ－ａｂｌ基 因 阴
Ｃｌｉｎｉｃａｌ ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｓｔｉｃｓ ａｎｄ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ｊｕｖｅｎｉｌｅ ｍｙｅｌｏｍｏｎｏｃｙｔｉｃ ｌｅｕｋｅｍｉａ ＬＵ Ｆｅｎｇ－ｊｕａｎ，ＺＨＡ １ Ｘｉａｏ－
ｗｅｎ，ＧＡＤ ｙ巧ｉｎ，ＷＡＮＧ Ｈｏｎｇ－ｓｈｅｎｇ，ＬＩ－Ｊｕｎ （Ｃｈｉｌｄｒｅｎ’ｓ Ｈｏ￣ｉｔｄ ｏｆＦｕｄａｎ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，Ｓｈａｎｇｈａｉ ２０００３２，Ｃｈｉｎａ）
ｓｉｓ ａｎｄ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ．Ｒｅｓｕｌｔｓ Ｔｈｅ ａｇｅ ｏｆ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｒａｎｇｅｓ ｆｒｏｍ ２ ｔｏ ６ ４ ｍｏｎｔｈｓ ｗｉｔｈ ｍｅｄｉａｎ ｏｆ １４ ｍｏｎｔｈｓ．Ｉｎ ｔｈｅ ｃｏｕｒ￥ｅ ｏｆ
幼年型粒单核细胞白血病19例病例系列报告
作者单位㊀郑州大学第一附属医院小儿血液与肿瘤科㊀郑州，４５００５２通讯作者㊀刘玉峰，ｅｍａｉｌ：ｌｙｆ６０１２＠１６３．ｃｏｍ㊃论著㊃ＤＯＩ：１０．３９６９／ｊ．ｉｓｓｎ．１６７３⁃５５０１．２０２０．０６．０１０幼年型粒单核细胞白血病１９例病例系列报告王一铭㊀刘玉峰㊀赵晓明㊀李㊀白㊀魏林林㊀苏淑芳㊀㊀摘要㊀目的㊀探讨幼年型粒单核细胞白血病（ＪＭＭＬ）患儿的临床特征及基因突变情况㊂方法㊀回顾性分析２０１３年１月至２０１９年１２月在郑州大学第一附属医院儿科血液肿瘤科确诊ＪＭＭＬ的患儿的临床资料㊂结果㊀１９例ＪＭＭＬ患儿中，男１４例，女５例㊂就诊时年龄为（１６．８ʃ１６．４）个月，＞２岁５例㊂就诊时最常见的症状为发热和皮肤苍白㊂１９例均有肝脾肿大，肝㊁脾肋缘下最大分别达１２ｃｍ和１３ｃｍ㊂淋巴结肿大１１例，常见部位为颈部和腋下㊂外周血ＷＢＣ㊁单核细胞和ＰＬＴ中位数分别为３７．３ˑ１０９㊃Ｌ－１㊁７．２ˑ１０９㊃Ｌ－１和３２ˑ１０９㊃Ｌ－１㊂１２例检测了血红蛋白电泳（ＨｂＦ），４例ＨｂＦ高于正常㊂１２例检测病毒ＩｇＭ阳性，以ＣＭＶ最多（８例）㊂１５例患儿骨髓中原始粒细胞百分比中位值为１．２％（０ ６．４％）㊂７例行染色体核型分析，２例发现７号染色体单体㊂１５例患儿行ＢＣＲ／ＡＢＬ１融合基因检测，均为阴性㊂７例行ＪＭＭＬ相关基因突变检测，ＫＲＡＳ㊁ＮＦ１和ＮＲＡＳ基因突变分别为４㊁２和１例㊂１４例放弃治疗，５例进行随访，截止至２０２０年６月１日，３例死亡，２例存活，中位生存时间为２（１ ３４）个月㊂２例存活患儿中，１例给予化疗并等待造血干细胞移植，另１例转变为急性髓系白血病，按急性髓系白血病治疗方案化疗㊂３例死亡病例均未行化疗，存活时间为１ ２个月㊂结论㊀本文ＪＭＭＬ患儿中以ＫＲＡＳ基因突变常见；未行治疗的ＪＭＭＬ患儿生存期较短㊂关键词㊀幼年型粒单核细胞白血病；㊀基因突变；㊀儿童；㊀造血干细胞移植１９ｃａｓｅｓｏｆｊｕｖｅｎｉｌｅｍｙｅｌｏｍｏｎｏｃｙｔｉｃｌｅｕｋｅｍｉａ：ＡｃａｓｅｓｅｒｉｅｓｒｅｐｏｒｔＷＡＮＧＹｉｍｉｎｇ，ＬＩＵＹｕｆｅｎｇ，ＺＨＡＯＸｉａｏｍｉｎｇ，ＬＩＢａｉ，ＷＥＩＬｉｎｌｉｎ，ＳＵＳｈｕｆａｎｇ（ＤｅｐａｒｔｍｅｎｔｏｆＰｅｄｉａｔｒｉｃＢｌｏｏｄａｎｄＣａｎｃｅｒ，ＴｈｅＦｉｒｓｔＡｆｆｉｌｉａｔｅｄＨｏｓｐｉｔａｌｏｆＺｈｅｎｇｚｈｏｕＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，Ｚｈｅｎｇｚｈｏｕ４５００５２）ＣｏｒｒｅｓｐｏｎｄｉｎｇＡｕｔｈｏｒ：ＬＩＵＹｕｆｅｎｇ，ｅｍａｉｌ：ｌｙｆ６０１２＠１６３．ｃｏｍＡｂｓｔｒａｃｔＯｂｊｅｃｔｉｖｅＴｏａｎａｌｙｚｅｔｈｅｃｌｉｎｉｃａｌｃｈａｒａｃｔｅｒｉｓｔｉｃｓａｎｄｇｅｎｅｍｕｔａｔｉｏｎｓｏｆｊｕｖｅｎｉｌｅｍｙｅｌｏｍｏｎｏｃｙｔｉｃｌｅｕｋｅｍｉａ（ＪＭＭＬ）．ＭｅｔｈｏｄｓＴｈｅｃｌｉｎｉｃａｌｄａｔａｏｆｃｈｉｌｄｒｅｎｄｉａｇｎｏｓｅｄｗｉｔｈＪＭＭＬｆｒｏｍＪａｎｕａｒｙ２０１３ｔｏＤｅｃｅｍｂｅｒ２０１９ｉｎｔｈｅＤｅｐａｒｔｍｅｎｔｏｆＰｅｄｉａｔｒｉｃＨｅｍａｔｏｌｏｇｙａｎｄＯｎｃｏｌｏｇｙｏｆｔｈｅＦｉｒｓｔＡｆｆｉｌｉａｔｅｄＨｏｓｐｉｔａｌｏｆＺｈｅｎｇｚｈｏｕＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙｗｅｒｅｒｅｔｒｏｓｐｅｃｔｉｖｅｌｙａｎａｌｙｚｅｄ．ＲｅｓｕｌｔｓＡｍｏｎｇｔｈｅ１９ｃｈｉｌｄｒｅｎｗｉｔｈＪＭＭＬ，ｔｈｅｒｅｗｅｒｅ１４ｍａｌｅｓａｎｄ５ｆｅｍａｌｅｓ．Ｔｈｅａｇｅａｔｔｈｅｔｉｍｅｏｆｖｉｓｉｔｗａｓ（１６．８ʃ１６．４）ｍｏｎｔｈｓｏｌｄ，ａｎｄ５ｐａｔｉｅｎｔｓｗｅｒｅｏｌｄｅｒｔｈａｎ２ｙｅａｒｓｏｌｄ．Ｔｈｅｍｏｓｔｃｏｍｍｏｎｓｙｍｐｔｏｍｓａｔｔｈｅｔｉｍｅｏｆｔｈｅｖｉｓｉｔｗｅｒｅｆｅｖｅｒａｎｄｐａｌｅｓｋｉｎ．Ａｌｌ１９ｃａｓｅｓｈａｄｈｅｐａｔｏｓｐｌｅｎｏｍｅｇａｌｙ，ｗｉｔｈｔｈｅｍａｘｉｍｕｍｏｆ１２ｃｍａｎｄ１３ｃｍｕｎｄｅｒｔｈｅｃｏｓｔａｌｍａｒｇｉｎｏｆｔｈｅｌｉｖｅｒａｎｄｓｐｌｅｅｎ，ｒｅｓｐｅｃｔｉｖｅｌｙ．Ｌｙｍｐｈａｄｅｎｏｐａｔｈｙｗａｓｆｏｕｎｄｉｎ１１ｃａｓｅｓ，ａｎｄｔｈｅｃｏｍｍｏｎｓｉｔｅｓｗｅｒｅｎｅｃｋａｎｄａｘｉｌｌａ．ＴｈｅＷＢＣ，ｍｏｎｏｃｙｔｅａｎｄＰＬＴｉｎｐｅｒｉｐｈｅｒａｌｂｌｏｏｄｗｅｒｅ３７．３ˑ１０９㊃Ｌ－１，７．２ˑ１０９㊃Ｌ－１ａｎｄ３２ˑ１０９㊃Ｌ－１，ｒｅｓｐｅｃｔｉｖｅｌｙ．ＦｏｕｒｃｈｉｌｄｒｅｎｈａｄｈｉｇｈｅｒｈｅｍｏｇｌｏｂｉｎＦ（ＨｂＦ）ｌｅｖｅｌｔｈａｎｎｏｒｍａｌ．ＶｉｒａｌＩｇＭｗａｓｐｏｓｉｔｉｖｅｉｎ１２ｃａｓｅｓ，ｗｉｔｈＣＭＶｂｅｉｎｇｔｈｅｍｏｓｔｃｏｍｍｏｎ（８ｃａｓｅｓ）．Ｔｈｅｍｅｄｉａｎｐｅｒｃｅｎｔａｇｅｏｆｐｒｉｍｏｒｄｉａｌｇｒａｎｕｌｏｃｙｔｅｓｉｎｔｈｅｂｏｎｅｍａｒｒｏｗｏｆ１５ｃｈｉｌｄｒｅｎｗａｓ１．２％（０⁃６．４％）．Ｃｈｒｏｍｏｓｏｍｅｋａｒｙｏｔｙｐｅａｎａｌｙｓｉｓｗａｓｐｅｒｆｏｒｍｅｄｉｎ７ｃａｓｅｓ，ａｎｄｃｈｒｏｍｏｓｏｍｅ７ｍｏｎｏｓｏｍｙｗａｓｆｏｕｎｄｉｎ２ｃａｓｅｓ．ＴｈｅＢＣＲ／ＡＢＬ１ｆｕｓｉｏｎｇｅｎｅｔｅｓｔｗａｓｎｅｇａｔｉｖｅｉｎ１５ｃｈｉｌｄｒｅｎ．ＴｈｅｎｕｍｂｅｒｏｆｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈＫＲＡＳ，ＮＦ１ａｎｄＮＲＡＳｇｅｎｅｍｕｔａｔｉｏｎｓｗａｓ４，２ａｎｄ１，ｒｅｓｐｅｃｔｉｖｅｌｙ．Ｆｏｕｒｔｅｅｎｃａｓｅｓｇａｖｅｕｐｔｒｅａｔｍｅｎｔ．Ｆｉｖｅｐａｔｉｅｎｔｓｗｅｒｅｆｏｌｌｏｗｅｄｕｐ，ａｎｄａｓｏｆＪｕｎｅ１，２０２０，ｔｈｒｅｅｄｉｅｄａｎｄｔｗｏｓｕｒｖｉｖｅｄ，ｗｉｔｈａｍｅｄｉａｎｓｕｒｖｉｖａｌｔｉｍｅｏｆ２（１⁃３４）ｍｏｎｔｈｓ．Ｏｆｔｈｅｔｗｏｓｕｒｖｉｖｉｎｇｃｈｉｌｄｒｅｎ，ｏｎｅｗａｓｔｒｅａｔｅｄｗｉｔｈｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙａｎｄａｗａｉｔｅｄｈｅｍａｔｏｐｏｉｅｔｉｃｓｔｅｍｃｅｌｌｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ，ａｎｄｔｈｅｏｔｈｅｒｏｎｅｗａｓｔｒａｎｓｆｏｒｍｅｄｉｎｔｏａｃｕｔｅｍｙｅｌｏｉｄｌｅｕｋｅｍｉａＭ５，ｗｈｉｃｈｗａｓｔｒｅａｔｅｄｗｉｔｈｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙａｃｃｏｒｄｉｎｇｔｏｔｈｅｔｒｅａｔｍｅｎｔｒｅｇｉｍｅｎｏｆａｃｕｔｅｍｙｅｌｏｉｄｌｅｕｋｅｍｉａ．Ｎｏｎｅｏｆｔｈｅ３ｄｅａｔｈｓｗａｓｔｒｅａｔｅｄｗｉｔｈｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ，ａｎｄｔｈｅｓｕｒｖｉｖａｌｔｉｍｅｗａｓ１ｔｏ２ｍｏｎｔｈｓ．ＣｏｎｃｌｕｓｉｏｎＩｎｔｈｉｓｓｔｕｄｙ，ＫＲＡＳｇｅｎｅｍｕｔａｔｉｏｎｓｗｅｒｅｃｏｍｍｏｎｉｎＪＭＭＬｃｈｉｌｄｒｅｎ．ＣｈｉｌｄｒｅｎｗｉｔｈｕｎｔｒｅａｔｅｄＪＭＭＬｈａｄｓｈｏｒｔｅｒｓｕｒｖｉｖａｌｔｉｍｅ．Ｋｅｙｗｏｒｄｓ㊀Ｊｕｖｅｎｉｌｅｍｙｅｌｏｍｏｎｏｃｙｔｉｃｌｅｕｋｅｍｉａ；㊀Ｇｅｎｅｍｕｔａｔｉｏｎ；㊀Ｃｈｉｌｄｒｅｎ；㊀Ｈｅｍａｔｏｐｏｉｅｔｉｃｓｔｅｍｃｅｌｌｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ㊀㊀幼年型粒单核细胞白血病（ＪＭＭＬ）是一种儿童早期的克隆性造血系统疾病，由体细胞或胚系突变引起ＲＡＳ信号过度活跃所致㊂据报道，ＪＭＭＬ占儿童白血病的２％ ３％，中位发病年龄为１．８岁，男女比例３ʒ１至２ʒ１［１⁃２］㊂ＪＭＭＬ患儿中，约６６．７％核型正常，２５％有７号染色体单体，１０％为其他核型异常；常见的５种突变基因包括ＮＦ１㊁ＫＲＡＳ㊁ＮＲＡＳ㊁ＣＢＬ和ＰＴＰＮ１１，约１０％的患儿无上述５种基因的改变㊂ＫＲＡＳ突变的患儿常发生７号染色体缺失［３］㊂目前造血干细胞移植（ＨＳＣＴ）是唯一的治愈性治疗手段［４］㊂未接受ＨＳＣＴ治疗的患儿多数在诊断后１年内死亡［５⁃６］㊂本文回顾性分析近年来郑州大学第一附属医院（我院）儿科血液肿瘤科确诊的ＪＭＭＬ患儿的临床资料，以提高临床医生对此病的认识㊂１㊀方法１．１㊀ＪＭＭＬ诊断标准㊀我院２０１３年１月至２０１６年５月参照‘血液病学“（第２版）［７］，２０１６年６月至２０１９年１２月参照２０１６年ＷＨＯ制定的ＪＭＭＬ诊断标准［８］㊂１．２㊀纳入标准㊀２０１３年１月至２０１９年１２月在我院确诊为ＪＭＭＬ的患儿㊂１．３㊀资料采集㊀①患儿的年龄㊁性别㊁首次就诊时的症状和体格检查结果㊂②初始全血细胞计数㊁血红蛋白电泳（ＨｂＦ）㊁血清胆碱酯酶（ＣｈＥ）㊁乳酸脱氢酶（ＬＤＨ），外周血涂片和骨髓涂片检查报告㊂③染色体核型分析㊁ＢＣＲ／ＡＢＬ１融合基因检测㊁ＪＭＭＬ相关基因突变检测结果㊂④治疗措施及效果㊂⑤门诊或电话随访：随访内容包括患儿生存状况㊁近期治疗情况㊂随访截止日期为２０２０年６月１日㊂生存时间定义为从首诊日期至随访截止日期或患儿死亡日期㊂㊀㊀本研究获得我院医学伦理委员会批准（审批号：ＫＹ⁃２０２０⁃０４１１）㊂１．４㊀基因检测㊀均由北京康圣环球医学检验有限公司进行检测㊂①染色体核型分析：采集患儿骨髓，采用染色体Ｇ显带技术检测㊂②ＢＣＲ／ＡＢＬ１融合基因检测：采集患儿外周血，采用ＲＴ⁃ＰＣＲ技术检测㊂③ＪＭＭＬ相关基因突变检测采用ＰＣＲ和基因测序的方法，检测标本中ＫＲＡＳ基因和ＮＲＡＳ基因第２和３号外显子，ＰＴＰＮ１１基因第３㊁８㊁１２㊁１４号外显子，ＣＢＬ基因第８和９号外显子，ＮＦ１基因的全外显子及附近转录剪接位点，ＳＥＴＢＰ１基因的第４号外显子第７０６ ９１７位核苷酸序列，涵盖了点突变㊁小片段的插入和缺失型突变㊂共进行５９个ＰＣＲ扩增反应和７１个基因序列片段测定㊂１．５㊀统计学方法㊀采用ＳＰＳＳ２６．０软件进行数据分析，正态分布的定量资料采用ｘ̄ʃｓ表示，非正态分布定量资料以Ｍ（ＩＱＲ：Ｐ２５，Ｐ７５）表示；定性资料采用％表示㊂２㊀结果２．１㊀一般情况㊀共１９例ＪＭＭＬ患儿进入本文分析，男１４例㊁女５例，就诊时年龄为（１６．８ʃ１６．４）个月，＞２岁５例㊂２．２㊀就诊时症状和体征㊀发热和皮肤苍白各１４例，皮疹３例（表现为湿疹样皮疹和斑丘疹），腹泻２例，合并肺炎和咽腔疱疹各２例㊂１９例均有肝脾肿大，肝肋下３ １３（Ｍ４．５）ｃｍ，脾肋下２ １２（Ｍ５）ｃｍ㊂１１例脾肋缘下ȡ５ｃｍ，９例肝肋缘下ȡ５ｃｍ㊂浅表淋巴结肿大１１例，颈部㊁腋下和腹部淋巴结肿大分别为６㊁４和３例㊂皮肤黏膜出血８例㊂２．３㊀实验室检查㊀１９例患儿Ｈｂ水平为（９２．３ʃ１１．６）ｇ㊃Ｌ－１，１４例＜１００ｇ㊃Ｌ－１㊂外周血ＷＢＣ６．２ １３３．２（Ｍ３７．３）ˑ１０９㊃Ｌ－１，ＰＬＴ６ １６５（Ｍ３２）ˑ１０９㊃Ｌ－１，单核细胞计数０．９ ４４．７（Ｍ７．２）ˑ１０９㊃Ｌ－１㊂ＣｈＥ水平为（４．１ʃ２．１）ｋＵ㊃Ｌ－１（参考值范围：４ １５ｋＵ㊃Ｌ－１）㊂１７例检测了ＬＤＨ，中位数为４０４（ＩＱＲ：２７０，５１６）Ｕ㊃Ｌ－１（参考值范围：１３ ２１５Ｕ㊃Ｌ－１）㊂１２例行ＨｂＦ检测，４例ＨｂＦ水平高于同年龄儿童正常值㊂㊀㊀１９例行病毒检测，病毒ＩｇＭ阳性１２例，ＣＭＶ８例，柯萨奇病毒Ｂ（ＣＶＢ）３例，ＥＢ病毒㊁人类微小病毒Ｂ１９（ＨＰＶＢ１９）各２例，风疹病毒（ＲＶ）１例；３例检出ȡ２种病毒感染，其中１例检出ＣＭＶ和ＥＢＶ，１例检出ＣＶＢ㊁ＣＭＶ和Ｂ１９，另１例检出ＣＶＢ和Ｂ１９㊂㊀㊀１５例行外周血细胞形态分析，原始粒细胞比例０ ６％（Ｍ０）㊂成熟单核细胞比例３．０％ ２７．５％（Ｍ２１．０％），其中１２例的单核细胞比例＞１０％㊂１９例均送检骨髓涂片，４例报告遗失，余１５例均呈增生活跃至极度活跃，１３例患儿骨髓中原始粒细胞的百分比＜５％㊂原始粒细胞比例０ ６．４％（Ｍ１．２％）㊂成熟单核细胞比例０．４％ ２３％（Ｍ３．６％）㊂２．４㊀染色体核型及基因检测㊀７例行染色体核型分析，２例发现７号染色体单体（⁃７号染色体）㊂１５例行ＢＣＲ／ＡＢＬ１融合基因检测，均为阴性㊂㊀㊀表１显示，７例行ＪＭＭＬ相关基因突变检测情况，ＫＲＡＳ基因突变４例，ＮＦ１基因突变２例，ＮＲＡＳ基因突变１例㊂４例ＫＲＡＳ基因突变均为发生在Ｅｘｏｎ２的杂合错义突变，其中３例为ｃ．３５Ｇ＞Ａ（Ｐ．Ｇｌｙ１２Ａｓｐ），已报道该变异存在于ＪＭＭＬ患者中［９，１０］；１例为ｃ．３７Ｇ＞Ｔ（ｐ．Ｇｌｙ１３Ｃｙｓ），该变异为文献报道的病理性突变位点［１１］㊂２例ＮＦ１基因突变中，１例为Ｅｘｏｎ１３ｃ．２０３４Ｇ＞Ａ（ｐ．ｐｒｏ６７８ｐｒｏ）的纯合同义突变，Ｃｌｉｎｖａｒ数据库检索显示为同义变异，不引起氨基酸的改变；１例为杂合性错义突变，Ｅｘｏｎ１０ｂ的ｃ．１４６６Ａ＞Ｇ（ｐ．Ｔｙｒ４８９Ｃｙｓ）和Ｅｘｏｎ１２ｂ的ｃ．１９３３Ａ＞Ｇ（ｐ．Ｍｅｔ６４５Ｖａｌ），文献［１８，１９］报道在神经纤维瘤１型患者中均曾检出㊂２．５㊀治疗及预后㊀１４例（７４％）在确诊后家属放弃治疗㊂５例（２６％）获得随访，随访至２０２０年６月１日，３例死亡，２例存活（存活时间分别为１０和３４个月）㊂２例存活患儿均检测到ＫＲＡＳ基因Ｅｘｏｎ２的ｃ．３５Ｇ＞Ａ（ｐ．Ｇｌｙ１２Ａｓｐ）杂合性错义突变，例１为７月龄发病，伴７号染色体相关ＣＥＰ７和Ｄ７Ｓ４８６基因缺失，提示丢失１条７号染色体，给予长春地辛＋阿扎胞苷化疗，等待造血干细胞移植，生存时间为１０个月；另１例发病年龄为４．５岁，予柔红霉素＋阿糖胞苷方案化疗１个疗程后，复查骨髓细胞学，提示转变为急性髓系白血病Ｍ５（ＡＭＬ⁃Ｍ５），按急性髓系白血病治疗方案按序化疗（ＤＡ＋ＨＡ＋ＥＡ＋ＨＡＥ），化疗期间定期行骨髓细胞学检查，均提示缓解骨髓象，生存时间为３４个月㊂３例死亡病例均未行化疗，仅行支持治疗，存活时间为１ ２个月，死亡原因多为疾病进展引起的败血症或器官衰竭㊂１７ＫＲＡＳＥｘｏｎ２ｃ．３５Ｇ＞ＡＰ．Ｇｌｙ１２Ａｓｐ错义变异（杂合）苷化疗，等待移植１０生存２４１ＫＲＡＳＥｘｏｎ２ｃ．３７Ｇ＞Ｔｐ．Ｇｌｙ１３Ｃｙｓ错义变异（杂合）对症治疗３＋失访３５４ＫＲＡＳＥｘｏｎ２ｃ．３５Ｇ＞ＡＰ．Ｇｌｙ１２Ａｓｐ错义变异（杂合）转变为ＡＭＬ⁃Ｍ５，按序化疗３４生存４４５ＫＲＡＳＥｘｏｎ２ｃ．３５Ｇ＞Ａｐ．Ｇｌｙ１２Ａｓｐ错义变异（杂合）对症治疗２＋失访５２ＮＦ１Ｅｘｏｎ１３ｃ．２０３４Ｇ＞Ａｐ．Ｐｒｏ６７８ｐｒｏ同义突变（纯和）对症治疗２死亡６３２ＮＦ１Ｅｘｏｎ１０ｂＥｘｏｎ１２ｂｃ．１４６６Ａ＞Ｇｃ．１９３３Ａ＞Ｇｐ．Ｔｙｒ４８９Ｃｙｓｐ．Ｍｅｔ６４５Ｖａｌ错义变异（杂合）错义变异（杂合）对症治疗３＋失访７１）１６ＮＲＡＳ／／／／对症治疗９＋失访注㊀１）该患儿在外院行基因检测，未提供报告３㊀讨论㊀㊀ＪＭＭＬ是一种儿童侵袭性髓系疾病，其特征是粒细胞和单核细胞谱系的增殖，导致器官浸润，进而出现一系列临床症状㊂文献报道，ＪＭＭＬ患儿就诊年龄中位数１７ ２４个月，＜５岁比例＞９０％［１］㊂本文报告了１９例ＪＭＭＬ患儿，诊断年龄中位数为９个月，均＜５岁，１４例＜２岁，与文献报道的男性病例多相符［４］㊂㊀㊀ＪＭＭＬ患儿常见的症状包括皮肤苍白㊁发热㊁皮肤出血㊁咳嗽㊁皮疹和腹泻等［４］，很少累及中枢神经系统［３］㊂本文患儿最常见的症状为发热和皮肤苍白，其次是皮疹㊂脾肿大是ＪＭＭＬ诊断的标志，据报道仅７％的患儿在诊断时没有脾肿大［１２］㊂本文患儿均存在肝脾肿大，５８％（１１／１９）有淋巴结肿大㊂由于ＪＭＭＬ的临床症状和体征不典型，常引起误诊或漏诊㊂本文２例患儿在其他医院拟诊为 免疫性血小板减少性紫癜 或 病毒感染 ，为明确诊断而转入我院，最终确诊为ＪＭＭＬ㊂㊀㊀ＨｂＦ水平升高也被认为是ＪＭＭＬ的特征之一［３］，据报道具有正常染色体核型的ＪＭＭＬ儿童，常出现ＨｂＦ水平升高［１３，１４］㊂本文４例患儿ＨｂＦ水平高于参考值㊂１４例的患儿Ｈｂ＜１００ｇ㊃Ｌ－１，ＪＭＭＬ患儿通常伴有ＷＢＣ和单核细胞增多以及ＰＬＴ减少［４，１４，１５］，本文患儿血常规情况与文献报道一致，ＷＢＣ㊁ＰＬＴ和单核细胞计数中位数分别为３７．３ˑ１０９㊃Ｌ－１㊁７．２ˑ１０９㊃Ｌ－１和３２ˑ１０９㊃Ｌ－１㊂Ｍａｎａｂｅ等［１６］研究了ＪＭＭＬ中病毒感染的发病机制，认为ＥＢ或其他病毒感染可通过刺激预先存在的恶性克隆而引起疾病㊂本文１２例患儿存在病毒感染，以ＣＭＶ感染最多（８例）㊂ＪＭＭＬ骨髓涂片中的原始细胞计数可升高，但尚达不到急性白血病的水平，通常＜２０％［１］㊂本文１５例ＪＭＭＬ患儿骨髓原始细胞计数均＜２０％㊂有学者认为，ＪＭＭＬ患儿发生皮疹㊁瘀斑㊁淋巴结肿大以及血清ＣｈＥ降低较为多见，骨髓病态造血现象较少，ＣＤ１４明显增高，可据此初步鉴别ＪＭＭＬ㊁ＣＭＬ和ＭＤＳ［３］㊂ＣｈＥ由肝细胞合成，当肝细胞损伤时ＣｈＥ水平降低，且下降水平与病情严重程度呈正相关［１７］㊂本文ＪＭＭＬ患儿ＣｈＥ水平低于正常值，与既往研究一致㊂㊀㊀约９０％的ＪＭＭＬ患儿存在典型的ＲＡＳ途径突变［１４］㊂但ＲＡＳ途径突变可能发生在胚系或体细胞水平，常取患儿非造血组织进行分析，如毛囊和颊拭子［３］㊂既往研究表明，ＪＭＭＬ患儿中３５％为ＰＴＰＮ１１突变，３０％为ＫＲＡＳ或ＮＲＡＳ突变，１０％ １５％为ＮＦ１突变，１０％为ＣＢＬ突变［２］㊂本文病例中ＫＲＡＳ突变最多（５７％），其次是ＮＦ１（２９％）㊂Ｎｉｅｍｅｙｅｒ等［３］报告，体细胞杂合ＫＲＡＳ突变的ＪＭＭＬ患儿，诊断年龄多＜１岁，且体质欠佳㊂约２５％的ＪＭＭＬ患儿为７号染色体单体，其他染色体异常占１０％，但６５％患儿具有正常的核型［１３］㊂７号染色体单体最常见于ＫＲＡＳ突变患儿中［３］㊂㊀㊀目前ＪＭＭＬ的治疗策略包括化疗㊁ＨＳＣＴ㊁去甲基化治疗㊁靶向治疗和诱导多能干细胞治疗㊂ＪＭＭＬ患儿对大多数化疗方案的反应较差，目前化疗多用于移植前桥接及减轻肿瘤负荷［２］㊂如不进行ＨＳＣＴ，患儿中位生存时间＜１年［１８］㊂ＥＷＯＧ⁃ＭＤＳ研究报告，ＨＳＣＴ患儿５年总生存率为６４％，中位存活时间为４０个月［４］㊂目前研究基于ＤＮＡ甲基化谱特点将ＪＭＭＬ分为３个表观遗传亚组，ＪＭＭＬ的异常ＤＮＡ甲基化模式为临床使用ＤＮＡ甲基转移酶抑制剂，如氮杂胞苷（ＡＺＡ）和地西他滨等创造了前提［１３］㊂ＡＺＡ不能完全治愈ＪＭＭＬ，但单药应用可用于移植桥接，以减轻肿瘤负荷及化疗毒性，提高移植后生存率［３］㊂㊀㊀本文２例存活患儿均于确诊后尽早接受化疗，化疗方案分别为长春地辛＋阿扎胞苷及柔红霉素＋阿糖胞苷㊂其中１例患儿（７月龄）接受化疗后，复查骨穿提示缓解骨髓象，一般情况良好，准备接受移植㊂另１例患儿（４．５岁）化疗１个疗程后，复查骨髓细胞学提示转变为ＡＭＬ⁃Ｍ５，遂按ＡＭＬ方案化疗，多次复查骨穿提示骨髓缓解㊂既往研究表明，ɤ２岁的患者早期治疗反应良好，可能是由于ＪＭＭＬ细胞中存在ＤＮＡ甲基化，而高甲基化主要发生在年龄较大的儿童中［１９］㊂此外，７月龄患儿接受阿扎胞苷治疗可能是其治疗效果较好的原因之一㊂回顾性研究表明，阿扎胞苷治疗ＪＭＭＬ可使患儿临床和分子完全缓解１１个月［２０，２１］㊂需要注意的是，从诊断到ＨＳＣＴ的中位数为６ １０个月，６％的患者在等待ＨＳＣＴ时死亡［４］，应建议患者尽早行ＨＳＣＴ㊂目前在ＨＳＣＴ之前尚无最佳的控制疾病（如缓解肝脾肿大，血小板减少和肺浸润）的治疗方法，既往报道中常单用６⁃巯基嘌呤或联合小剂量阿糖胞苷［３，２２］㊂细胞生长抑制剂阿糖胞苷可用于减灭ＪＭＭＬ细胞，但单用缺乏诱导完全缓解的能力［１４］㊂本文中４．５岁患儿应用柔红霉素＋阿糖胞苷方案化疗效差㊂本研究中３例死亡病例仅行支持治疗，存活时间较短（１ ２个月）㊂㊀㊀既往研究报道，诊断时ＪＭＭＬ患儿年龄＞２岁㊁ＰＬＴ＜３３ˑ１０９㊃Ｌ－１㊁诊断时ＨｂＦ水平升高㊁ＬＤＨ水平＞５００Ｕ㊃Ｌ－１㊁ＣｐＧ高度甲基化均与预后不良有关［２，３，１４］㊂本文仅５例患儿得到随访，尚无法分析各因素与预后的相关性㊂综上，当＜５岁儿童出现发热伴皮肤苍白㊁皮疹等，且存在明显的肝脾肿大，血常规显示ＷＢＣ和单核细胞增多㊁ＰＬＴ减少，应警惕ＪＭＭＬ的可能性㊂如果骨髓中原始粒细胞＜２０％，ＢＣＲ／ＡＢＬ１融合基因阴性，则应及时检测ＨｂＦ水平和ＪＭＭＬ相关突变基因，以便协助尽早诊断㊂参考文献１ ＴüｆｅｋçｉÖ ＫｏçａｋÜＫ Ｚüｈｒｅ ｅｔａｌ．ＪｕｖｅｎｉｌｅＭｙｅｌｏｍｏｎｏｃｙｔｉｃＬｅｕｋｅｍｉａｉｎＴｕｒｋｅｙ ＡＲｅｔｒｏｓｐｅｃｔｉｖｅＡｎａｌｙｓｉｓｏｆＳｉｘｔｙ⁃ｆｉｖｅＰａｔｉｅｎｔｓ．ＴｕｒｋＪＨａｅｍａｔｏｌ ２０１８ ３５ １ ２７⁃３４．２ ＬｉａｏＸＹ ＱｉｕＫＹ ＦａｎｇＪＰ ｅｔａｌ．Ｄｉａｇｎｏｓｉｓａｎｄｔｒｅａｔｍｅｎｔｏｆｊｕｖｅｎｉｌｅｍｙｅｌｏｍｏｎｏｃｙｔｉｃｌｅｕｋｅｍｉａ．Ｈｅｍａｔｏｌｏｇｙ ２０１９ ２４ １５７７⁃５８２．３ ＮｉｅｍｅｙｅｒＣＭ ＦｌｏｔｈｏＣ．Ｊｕｖｅｎｉｌｅｍｙｅｌｏｍｏｎｏｃｙｔｉｃｌｅｕｋｅｍｉａｗｈｏ＇ｓｔｈｅｄｒｉｖｅｒａｔｔｈｅｗｈｅｅｌ ．Ｂｌｏｏｄ ２０１９ １３３ １０ １０６０⁃１０７０．４ ＬｏｃａｔｅｌｌｉＦ ＮöｌｌｋｅＰ ＺｅｃｃａＭ ｅｔａｌ．ＨｅｍａｔｏｐｏｉｅｔｉｃｓｔｅｍｃｅｌｌｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎＨＳＣＴ ｉｎｃｈｉｌｄｒｅｎｗｉｔｈｊｕｖｅｎｉｌｅｍｙｅｌｏｍｏｎｏｃｙｔｉｃｌｅｕｋｅｍｉａＪＭＭＬ ｒｅｓｕｌｔｓｏｆｔｈｅＥＷＯＧ⁃ＭＤＳ／ＥＢＭＴｔｒｉａｌ．Ｂｌｏｏｄ ２００５ １０５ １ ４１０⁃４１９．５ ＮｉｅｍｅｙｅｒＣＭ ＡｒｉｃｏＭ ＢａｓｓｏＧ ｅｔａｌ．Ｃｈｒｏｎｉｃｍｙｅｌｏｍｏｎｏｃｙｔｉｃｌｅｕｋｅｍｉａｉｎｃｈｉｌｄｈｏｏｄ ａｒｅｔｒｏｓｐｅｃｔｉｖｅａｎａｌｙｓｉｓｏｆ１１０ｃａｓｅｓ．ＥｕｒｏｐｅａｎＷｏｒｋｉｎｇＧｒｏｕｐｏｎＭｙｅｌｏｄｙｓｐｌａｓｔｉｃＳｙｎｄｒｏｍｅｓｉｎＣｈｉｌｄｈｏｏｄＥＷＯＧ⁃ＭＤＳ ．Ｂｌｏｏｄ １９９７ ８９１０ ３５３４⁃３５４３．６ ＷａｊｉｄＡ ＧｕｐｔａＡＫ ＤａｓＧ ｅｔａｌ．Ｏｕｔｃｏｍｅｓｏｆｊｕｖｅｎｉｌｅｍｙｅｌｏｍｏｎｏｃｙｔｉｃｌｅｕｋｅｍｉａｐａｔｉｅｎｔｓａｆｔｅｒｓｅｑｕｅｎｔｉａｌｔｈｅｒａｐｙｗｉｔｈｃｙｔａｒａｂｉｎｅａｎｄ６⁃ｍｅｒｃａｐｔｏｐｕｒｉｎｅ．ＰｅｄｉａｔｒＨｅｍａｔｏｌＯｎｃｏｌ２０２０ ３７ ５７３⁃５８１．７ 张之南郝玉书赵永强等．血液病学．第２版．人民卫生出版社２０１１．８ ＡｒｂｅｒＤＡ ＯｒａｚｉＡ ＨａｓｓｅｒｊｉａｎＲ ｅｔａｌ．Ｔｈｅ２０１６ｒｅｖｉｓｉｏｎｔｏｔｈｅＷｏｒｌｄＨｅａｌｔｈＯｒｇａｎｉｚａｔｉｏｎｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎｏｆｍｙｅｌｏｉｄｎｅｏｐｌａｓｍｓａｎｄａｃｕｔｅｌｅｕｋｅｍｉａ．Ｂｌｏｏｄ ２０１６ １２７ ２０ ２３９１⁃２４０５．９ 吴正宙黄科方建培等．ＲＡＳ基因相关自身免疫性白细胞增殖性疾病进展为幼年型粒单核细胞白血病１例报告．临床儿科杂志２０１９ ３７ ４ ２５６⁃２５９．１０ ＭａｔｓｕｄａＫ ＳｈｉｍａｄａＡ ＹｏｓｈｉｄａＮ ｅｔａｌ．ＳｐｏｎｔａｎｅｏｕｓｉｍｐｒｏｖｅｍｅｎｔｏｆｈｅｍａｔｏｌｏｇｉｃａｂｎｏｒｍａｌｉｔｉｅｓｉｎｐａｔｉｅｎｔｓｈａｖｉｎｇｊｕｖｅｎｉｌｅｍｙｅｌｏｍｏｎｏｃｙｔｉｃｌｅｕｋｅｍｉａｗｉｔｈｓｐｅｃｉｆｉｃＲＡＳｍｕｔａｔｉｏｎｓ．Ｂｌｏｏｄ ２００７ １０９ １２ ５４７７⁃５４８０．１１ ＭｅｇｇｅｎｄｏｒｆｅｒＭ ＲｏｌｌｅｒＡ ＨａｆｅｒｌａｃｈＴ ｅｔａｌ．ＳＲＳＦ２ｍｕｔａｔｉｏｎｓｉｎ２７５ｃａｓｅｓｗｉｔｈｃｈｒｏｎｉｃｍｙｅｌｏｍｏｎｏｃｙｔｉｃｌｅｕｋｅｍｉａＣＭＭＬ ．Ｂｌｏｏｄ ２０１２ １２０ １５ ３０８０⁃３０８８．１２ ＬｏｈＭＬ．Ｒｅｃｅｎｔａｄｖａｎｃｅｓｉｎｔｈｅｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓａｎｄｔｒｅａｔｍｅｎｔｏｆｊｕｖｅｎｉｌｅｍｙｅｌｏｍｏｎｏｃｙｔｉｃｌｅｕｋａｅｍｉａ．ＢｒＪＨａｅｍａｔｏｌ ２０１１ １５２ ６７７⁃６８７．１３ ＭａｒｃｕＡ ＣｏｌｉｔａＡ ＲａｄｕＬＥ ｅｔａｌ．Ｓｉｎｇｌｅ⁃ｃｅｎｔｅｒｅｘｐｅｒｉｅｎｃｅｗｉｔｈｅｐｉｇｅｎｅｔｉｃｔｒｅａｔｍｅｎｔｆｏｒｊｕｖｅｎｉｌｅｍｙｅｌｏｍｏｎｏｃｙｔｉｃｌｅｕｋｅｍｉａ．ＦｒｏｎｔＯｎｃｏｌ ２０２０ １０ ４８４．１４ ＬｏｃａｔｅｌｌｉＦ ＮｉｅｍｅｙｅｒＣＭ．ＨｏｗＩｔｒｅａｔｊｕｖｅｎｉｌｅｍｙｅｌｏｍｏｎｏｃｙｔｉｃｌｅｕｋｅｍｉａ．Ｂｌｏｏｄ ２０１５ １２５ ７ １０８３⁃１０９０．１５ ＹｏｓｈｉｄａＮ ＹａｇａｓａｋｉＨ ＸｕＹ ｅｔａｌ．ＣｏｒｒｅｌａｔｉｏｎｏｆｃｌｉｎｉｃａｌｆｅａｔｕｒｅｓｗｉｔｈｔｈｅｍｕｔａｔｉｏｎａｌｓｔａｔｕｓｏｆＧＭ⁃ＣＳＦｓｉｇｎａｌｉｎｇｐａｔｈｗａｙ⁃ｒｅｌａｔｅｄｇｅｎｅｓｉｎｊｕｖｅｎｉｌｅｍｙｅｌｏｍｏｎｏｃｙｔｉｃｌｅｕｋｅｍｉａ．ＰｅｄｉａｔｒＲｅｓ ２００９ ６５ ３ ３３４⁃３４０．１６ ＭａｎａｂｅＡ ＹｏｓｈｉｍａｓｕＴ ＥｂｉｈａｒａＹ ｅｔａｌ．Ｖｉｒａｌｉｎｆｅｃｔｉｏｎｓｉｎｊｕｖｅｎｉｌｅｍｙｅｌｏｍｏｎｏｃｙｔｉｃｌｅｕｋｅｍｉａ ｐｒｅｖａｌｅｎｃｅａｎｄｃｌｉｎｉｃａｌｉｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ．ＪＰｅｄｉａｔｒＨｅｍａｔｏｌＯｎｃｏｌ ２００４ ２６ １０ ６３６⁃６４１．１７ ｄｏＣａｒｍｏＧＭ ＣｒｉｖｅｌｌｅｎｔｉＬＺ ＢｏｔｔａｒｉＮＢ ｅｔａｌ．Ｂｕｔｙｒｙｌｃｈｏｌｉｎｅｓｔｅｒａｓｅａｓａｍａｒｋｅｒｏｆｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎａｎｄｌｉｖｅｒｉｎｊｕｒｙｉｎｔｈｅａｃｕｔｅａｎｄｓｕｂｃｌｉｎｉｃａｌｐｈａｓｅｓｏｆｃａｎｉｎｅｅｈｒｌｉｃｈｉｏｓｉｓ．ＣｏｍｐＩｍｍｕｎｏｌＭｉｃｒｏｂＩｎｆｅｃｔＤｉｓ ２０１５ ４３ １６⁃２１．１８ ＤｖｏｒａｋＣＣ ＬｏｈＭＬ．ＪｕｖｅｎｉｌｅｍｙｅｌｏｍｏｎｏｃｙｔｉｃｌｅｕｋｅｍｉａＭｏｌｅｃｕｌａｒｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓｉｎｆｏｒｍｓｃｕｒｒｅｎｔａｐｐｒｏａｃｈｅｓｔｏｔｈｅｒａｐｙａｎｄｈｅｍａｔｏｐｏｉｅｔｉｃｃｅｌｌｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ．ＦｒｏｎｔＰｅｄｉａｔｒ ２０１４ ２ ２５．１９ ＷｉｌｈｅｌｍＴ ＬｉｐｋａＤＢ ＷｉｔｔｅＴ ｅｔａｌ．ＥｐｉｇｅｎｅｔｉｃｓｉｌｅｎｃｉｎｇｏｆＡＫＡＰ１２ｉｎｊｕｖｅｎｉｌｅｍｙｅｌｏｍｏｎｏｃｙｔｉｃｌｅｕｋｅｍｉａ．Ｅｐｉｇｅｎｅｔｉｃｓ．２０１６ １１ ２ １１０⁃１１９．２０ ＣｓｅｈＡ ＮｉｅｍｅｙｅｒＣＭ ＹｏｓｈｉｍｉＡ ｅｔａｌ．Ｂｒｉｄｇｉｎｇｔｏｔｒａｎｓｐｌａｎｔｗｉｔｈａｚａｃｉｔｉｄｉｎｅｉｎｊｕｖｅｎｉｌｅｍｙｅｌｏｍｏｎｏｃｙｔｉｃｌｅｕｋｅｍｉａ ａｒｅｔｒｏｓｐｅｃｔｉｖｅａｎａｌｙｓｉｓｏｆｔｈｅＥＷＯＧ⁃ＭＤＳｓｔｕｄｙｇｒｏｕｐ．Ｂｌｏｏｄ ２０１５ １２５ １４ ２３１１⁃２３１３．２１ ＫｒｏｍｂｈｏｌｚＣＦ Ｇａｌｌｅｇｏ⁃ＶｉｌｌａｒＬ ＳａｈｏｏＳＳ ｅｔａｌ．Ａｚａｃｉｔｉｄｉｎｅｉｓｅｆｆｅｃｔｉｖｅｆｏｒｔａｒｇｅｔｉｎｇｌｅｕｋｅｍｉａ⁃ｉｎｉｔｉａｔｉｎｇｃｅｌｌｓｉｎｊｕｖｅｎｉｌｅｍｙｅｌｏｍｏｎｏｃｙｔｉｃｌｅｕｋｅｍｉａ．Ｌｅｕｋｅｍｉａ ２０１９ ３３ ７ １８０５⁃１８１０．２２ ＢｅｒｇｓｔｒａｅｓｓｅｒＥ ＨａｓｌｅＨ ＲｏｇｇｅＴ ｅｔａｌ．Ｎｏｎ⁃ｈｅｍａｔｏｐｏｉｅｔｉｃｓｔｅｍｃｅｌｌｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎｔｒｅａｔｍｅｎｔｏｆｊｕｖｅｎｉｌｅｍｙｅｌｏｍｏｎｏｃｙｔｉｃｌｅｕｋｅｍｉａ ａｒｅｔｒｏｓｐｅｃｔｉｖｅａｎａｌｙｓｉｓａｎｄｄｅｆｉｎｉｔｉｏｎｏｆｒｅｓｐｏｎｓｅｃｒｉｔｅｒｉａ．ＰｅｄｉａｔｒＢｌｏｏｄＣａｎｃｅｒ ２００７ ４９ ５ ６２９⁃６３３．（收稿日期：２０２０⁃０７⁃０１㊀修回日期：２０２０⁃１２⁃２１）（本文编辑：孙晋枫）。
幼年型粒-单核细胞白血病临床分析
病 ，男 女发病 比例 约为 ２：１，在 ０—１４岁儿 童 中发病 率约 为 结节样皮疹 ３例 。皮肤黏膜 出血点 ４例 。上呼吸道感染 ３例 ，
１．２／１０６ｔ“
，
占儿童 白血病 的 ２％～３％，占儿童骨髓增殖性疾病
肺炎 ２例 ，重症肺 炎 １例。
的 ２０％一３０％，由于 ＪＭＭＬ发病率较低 ，临床表现差异 较大 ， ２．２ 血 常 规 检 查 白 细 胞 计 数 中 位 值 ４５．３０ Ｘ １０９／Ｌ
克 隆 性 疾 病 ，１９９７年 首 次 报 道 ，２００８年 ＷＨＯ将 其 纳 入 脾大 ９例 ，肋下 中位 ５ ｃｍ （２—１１ ｃｍ），浅表 淋巴结肿 大 ７例 ，
ＭＤＳ／ＭＰＤ范 畴 ，多 见 于婴 幼 儿 ，６０％ 患 儿 在 ２岁 以 内发 平均直径 ０．７ ｃｍ（０．５～１ ｃｍ ｏ皮 疹 ４例 ，其 中牛奶咖啡斑 Ｉ例 ，
ｄｉｓｅａｓｅ．
【Ｋｅｙ ｗｏｒｄｓ】 Ｃｌｉｎｉｃａｌ ｆｅａｔｕｒｅｓ； Ｍｙｅｌｏｍｏｎｏｃｙｔｉｃ ｌｅｕｋｅｍｉａ； Ｊｕｖｅｎｉｌｅ
Ｆｉｒｓｔ－ａｕｔｈｏｒ’Ｓ ａｄｄｒｅｓｓ：Ｚｈｅｎｇｚｈｏｕ Ｃｈｉｌｄｒｅｎ’Ｓ Ｈｏｓｐｉｔａ ｌ ， Ｚｈｅｎｇｚｈｏｕ ４５００５３， Ｃｈｉｎａ
ａｃｃｏｒｄｉｎｇ ｔｏ ａｎａｌｙｓｉｓ １０ ｃｈｉｌｄｒｅｎ ｓｕｆｅｒｅｄ ｊｕｖｅｎｉｌｅ ｍｙｅｌｏｍｏｎｏｃｙｔｉｃ ｌｅｕｋｅｍｉａ（ＪＭＭＬ）．Ｍｅｔｈｏｄ：Ｃｌｉｎｉｃａｌ ｄａｔａ ｏｆ １０ ｃｈｉｌｄｒｅｎ ｔｈ ＪＭＭＬ ｗｅｒｅ ｒｅｔｒｏｓｐｅｃｔｉｖｅｌｙ ａｎ ａｌｙｚｅｄ．Ｒｅｓｕｌｔ：Ｃｌｉｎｉｃａｌ ｓｙｍｐｔｏｍｓ ｉｎｃｌｕｄｅｄ ７ ｃａｓｅｓ ｗｉｔｌｌ ｆｅｖｅｒ，８ ｃａｓｅｓ ｔｈ ｈｅｐａｔｏｍｅｇａ ｌｙ，
CMML
组织病理学
• 粒系增生
• 红系前体细胞增多 • 骨髓轻、中度纤维增生（ 见于30%病例）
组织切片的免疫组化
• 与细胞化学和流式细胞术相比敏感性相对较差
• 最可靠的标记： CD68R, CD163 • 单核细胞：溶菌酶（+）CAE（-）
粒细胞：溶菌酶（+）CAE（ + ）
CMML的WHO诊断标准
生存期
患者
评分
人数
中位数，月
3年
6年
低危 中危-1 中危-2 高危
CMML新的预后积分系统-CPSS
Such E, et al. Blood. 2013 Jan 31
CMML新的预后积分系统-CPSS
Such E, et al. Blood. 2013 Jan 31
CPSS OS
Such E, et al. Blood. 2013 Jan 31
阿扎胞苷治疗38例CMML患者，每4周 75 mg/m2〃day治疗 7 天或 100 mg/m2〃day 治疗5天,
细胞毒药物治疗
Wattel et al. 105例 CMML 患者口服羟基脲，RR: 60% vs 36% 1,000 mg/天 VS 口服依托泊 Blood OS: 20 months vs 9 1996;88:2480– 苷，150 mg/周 months 2487. Beran et al. 27例CMML患者持续给药拓扑 CR: 44% 替康，1.25 mg/m2 和阿糖胞 OS: 9.4 months J Clin Oncol 1999;17:2819– 苷1.0g/m2 〃2 h，持续5天 死亡率: 7% 2830
0-1
2 3
24
15 8
四种最善于“伪装”的脑肿瘤
防癌治癌在一些影视作品中，白血病被描绘成一种绝症，夺去了孩子的生命和整个家庭的幸福。
其实现如今，儿童白血病已不再是那个无法制服的魔鬼了，只要能做到早诊早治，临床治愈率可达到80%以上。
近年发病率没有增多骨髓主要负责生产红细胞、白细胞、血小板等。
白血病就是骨髓中某种造血细胞发生了恶变，急剧增多。
当恶变细胞占据骨髓，使其无法生产正常的血细胞，就会出现贫血、发热、出血、肢体疼痛等症状，如果发生颅内出血，则是致命的。
根据发病急缓，白血病可分为急性和慢性。
儿童白血病95%以上为急性，其中急性淋巴细胞白血病占75%，急性髓细胞白血病占20%，急性早幼粒细胞白血病占2%~3%；慢性仅占5%，包括慢性粒细胞白血病、幼年型粒单核细胞白血病等。
很多人觉得，由于化学品污染等因素，儿童白血病增多了。
其实最新统计表明，我国儿童白血病发病率近年没有明显变化，一直在每10万儿童4~5例，但在儿童肿瘤中占30%，仍是儿童健康的严重威胁。
白血病的机理尚不清楚，目前认为与放射线、病毒感染有一定关系。
白血病不是遗传病，哪怕夫妻双方都有白血病，仍可生下健康的后代。
精确分型是治疗成功的基础要想获得最佳疗效，必须先确定分型。
白血病分型又称为MICM 分型：第一个M 是形态学分型，患者需要做骨髓穿刺，在显微镜下看肿瘤细胞是哪一种；I 是免疫学分型；C 是细胞遗传学分型，也叫染色体分型；最后的M 是分子生物学分型，它决定了是否可用相应的靶向药物。
通过分型可以弄清所患白血病到底是高危、中危或低危，从而有的放矢地选择最适合的治疗方案。
急性淋巴细胞白血病中，80%以上是低危和中危的，高危仅占15%~20%，其治疗方法也是不同的。
如果给低危病人用了高危的药，等于大炮轰蚊子；给高危患儿用了低危的药，则会药力不济。
如果初次治疗不成功，很容易复发，并会直接影响到后续治疗效果。
临床上最常见的错误是一查出白血病就上激素，结果疗效很差。
骨髓移植仅占很小比例“得了白血病就要做骨髓移植”是个极大的误解。
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幼年型粒单核细胞白血病临床路径
（2017年版）
一、幼年型粒单核细胞白血病（Juvenile Myelomonocytic Leukemia，JMML）临床路径标准住院流程
（一）适用对象。
第一诊断为幼年型粒单核细胞白血病。
（二）诊断依据。
根据《World Health Organization Classification of Tumors. Pathology and Genetic of Tumors of Haematopoietic and Lymphoid Tissue》（2008）。
临床表现及体征：
常见的临床症状包括腹胀、面苍、乏力、皮肤出血点、发热等不适。
常见体征：肝脾肿大，淋巴结肿大，皮疹。
2.实验室检查：
（1）外周血：白细胞数增多或大致正常，分类中可见单核细胞比例及单核细胞绝对值＞1.0×109/L,贫血多为正细胞正色素性，血小板多数正常。
（2）骨髓：骨髓细胞增生明显活跃或极度活跃，粒红巨三系增生，可见病态造血，单核细胞比例增高或大致正常。
（3）遗传学／分子生物学：细胞遗传学检查大多数染色体核型正常，部分可见7号染色体单体。
分子生物学：
BCR/ABL(-)。
大部分患者可检测出PTPN11,CBL,NRAS,KRAS,NF1,SETBP1等常见JMML基因突变。
（4）粒单核细胞刺激因子（GM-CSF）高敏感实验：JMML骨髓细胞行造血干细胞培养（-GM-CSF）:可见CFU-GM生长。
（5）抗硷血红蛋白：大部分患者抗碱血红蛋白均高于同年龄儿童。
（三）进入路径标准。
1.第一诊断必须符合（ICD- ）幼年型粒单核细胞白血病编码。
2.当患者同时具有其他疾病诊断，但住院期间不需要特殊处理也不影响第一诊断的临床路径流程实施时，可以进入路径。
（四）标准住院日。
标准住院日为1-7天。
（五）住院期间的检查项目。
1.必需的检查项目
（1）血常规及分类、尿常规、大便常规+潜血、血型；
（2）肝肾功能、电解质、输血前检查，凝血功能；
（3）骨髓细胞形态学、细胞遗传学和分子生物学（包括BCR/ABLP210、P190融合基因，fish -7）检测；
（4）干细胞培养（-GM-CSF）
（5）抗碱血红蛋白（HbF）
（6）病毒学检测
（7）胸片、心电图、腹部B超。
2.根据患者病情进行的检查项目
融合基因BCR/ABLP230、JMML常见突变基因，MDS 突变基因，fish +8，P53, 20q-
（六）治疗方案的选择。
1.造血干细胞移植
2.无条件行造血干细胞移植
（1）羟基脲片；
（2）VP-16：如果患者白细胞进行性增高，肝脾肿大明显，为减轻肿瘤负荷可给予VP-16 50-100mg 3-5天（3）阿糖胞苷：为减轻肿瘤负荷50-100mg/d，5-7天；
3.临床试验
（七）预防性抗菌药物选择与使用时机。
一般情况下，不做预防性抗菌药物使用。
（八）出院标准。
1.生命体征平稳。
2.没有需要住院处理的并发症和/或合并症。
（九）变异及原因分析。
1.治疗中或治疗后有感染、出血及其他合并症者，进行
相关的诊断和治疗，并适当延长住院时间或退出路径。
2.疾病进展期的患者退出路径。
二、幼年型粒单核细胞白血病临床路径表单
适用对象：第一诊断为幼年型粒单核细胞白血病（ICD-10：）
患者姓名: 性别: 年龄: 门诊号: 住院号:。