提高中药制剂的生物利用度

3、从可行性上来看，利用热熔挤出技术，我 从可行性上来看，利用热熔挤出技术， 们已经对穿心莲内酯， 们已经对穿心莲内酯，人参次苷等药物进行 了研究，结果证明，生物利用度确有提高。 了研究，结果证明，生物利用度确有提高。 综合热熔挤出与磷脂复合物技术， 综合热熔挤出与磷脂复合物技术，我们对芒 果苷高效口服制剂也有一定的研究， 果苷高效口服制剂也有一定的研究，并相应 的进行了专项申报，由此可以看出， 的进行了专项申报，由此可以看出，将不同 技术结合起来应用，前景将更加广阔。 技术结合起来应用，前景将更加广阔。
提高中药制剂的生物利用度
主要内容
关键技术名称 关键技术概述及研究基础 拟解决的关键问题 应用前景分析 创新性分析
一、关键技术名称
提高中药制剂生物利用度的关 键技术
二、关键技术概述及研究基础
（一）关键技术概述 1、热熔挤出技术及低温聚合物再分散技 、 术 2、脂质复合技术 、 3、有序混合技术 、 4、吸收促进技术 、 5、胃肠道粘附滞留技术 、 （二）研究基础
3、制备生物利用度高的人参次苷口服高效制剂 人参次苷H组分为人参皂苷 人参次苷 组分为人参皂苷Rh1、Rh2和Rk2。 组分为人参皂苷 、 和 。 为白色至类白色粉末；在水中几乎不溶， 为白色至类白色粉末；在水中几乎不溶，为 难溶性药物， 难溶性药物，且具有一定的刺激性和溶血作 由于其难溶性，人参次苷H的口服生物利 用。由于其难溶性，人参次苷 的口服生物利 用度很低。 用度很低。选用热熔挤出技术或是有序混合 技术可以增加难溶性药物溶出， 技术可以增加难溶性药物溶出，从而提高生 物利用度， 物利用度，或者采用磷脂复合物技术来提高 其生物利用度。 其生物利用度。
现代生物药剂学的研究成果表明， 现代生物药剂学的研究成果表明，衡量制剂疗 效的首要因素是药物的生物利用度。 效的首要因素是药物的生物利用度。本课题的 立足点在于针对制约现代中药制剂口服效果差 的影响因素， 的影响因素，通过多种关键技术的开发以及综 合应用， 合应用，从根本上改善难溶性中药活性成分的 溶解度和溶出速度,提高中药制剂的临床疗效， 溶解度和溶出速度,提高中药制剂的临床疗效， 发挥中药制剂无可替代的临床应用价值。 发挥中药制剂无可替代的临床应用价值。
（一）关键技术概述
本课题拟通过开发复方丹参，黄连素， 本课题拟通过开发复方丹参，黄连素， 人参次苷、 人参次苷、穿心莲内酯等一系列中药口 服速释高生物利用度制剂， 服速释高生物利用度制剂，重点研究以 下五种技术： 下五种技术：
1、热熔挤出技术及低温聚合物再分散技术 热熔挤出技术可实现工业化无溶剂法放 大生产，操作时间短， 大生产，操作时间短，同时该工艺制得 的分子分散体贮存稳定， 的分子分散体贮存稳定，最长贮存期可 达7年；聚合物再分散技术，系在水性分 年 聚合物再分散技术， 散介质中药物与载体高强度短时撞击而 分散。两种工艺制得终产品稳定性好， 分散。两种工艺制得终产品稳定性好， 且中间体下游处理工艺相对简单易行。 且中间体下游处理工艺相对简单易行。
创新点二： 创新点二：传统黄连素制剂多为单方或复方 片剂和胶囊，由于口服吸收差， 片剂和胶囊，由于口服吸收差，生物利用度 很低，其诸多疗效未得到充分发挥。 很低，其诸多疗效未得到充分发挥。本研究 旨在应用有序混合技术使药物充分微粉化达 到增加药物比表面积的目的， 到增加药物比表面积的目的，从而提高药物 的溶出度； 的溶出度；同时通过添加亲水性的吸收促进 提高药物与生物膜的亲和力和吸收率， 剂，提高药物与生物膜的亲和力和吸收率， 来制备黄连素口服高效制剂， 来制备黄连素口服高效制剂，最大限度地提 高药物的生物利用度， 高药物的生物利用度，保证黄连素临床药效 的发挥。 的发挥。
创新点三：人参次苷H具有抗肿瘤活性， 创新点三：人参次苷H具有抗肿瘤活性，可 诱导肿瘤细胞逆转和凋亡， 诱导肿瘤细胞逆转和凋亡，并具有一定的体 内抑瘤活性和免疫增强作用。 内抑瘤活性和免疫增强作用。但由于其难溶 降低了生物利用度， 性，降低了生物利用度，从而限制其临床应 两种工艺制得终产品稳定性好， 用。两种工艺制得终产品稳定性好，且中间 体下游处理工艺相对简单易行。 体下游处理工艺相对简单易行。热熔挤出技 术与有序混合技术的综合应用可以极大的增 加难溶性药物的溶出速度和溶出率， 加难溶性药物的溶出速度和溶出率，从而大 幅度的提高其生物利用度。 幅度的提高其生物利用度。
五、创新性分析
创新点一：复方丹参高效制剂的研究中， 创新点一：复方丹参高效制剂的研究中，丹参 以及三七中发挥药效的单体有效成分体内吸收 吸收过程复杂， 吸收过程复杂，而影响吸收效果不理想的各类 因素也非常复杂，所以选择安全， 因素也非常复杂，所以选择安全，有效且兼顾 多种有效成分体内吸收率的吸收促进剂以及与 之相应的制剂技术成为了开发本项目的关键点。 之相应的制剂技术成为了开发本项目的关键点。 同时，在研究开发本制剂的过程中， 同时，在研究开发本制剂的过程中，筛选一类 成分的特异性吸收促进剂， 开发中， 类制剂的应用与开发中，有较大的学术价值及 应用前景。 应用前景。
1、从社会需求上来说，随着社会节奏的加快、 从社会需求上来说，随着社会节奏的加快、 竞争压力的增大和饮食方式的改变， 竞争压力的增大和饮食方式的改变，各种疾病 不断袭来，由于西药的各种毒副作用， 不断袭来，由于西药的各种毒副作用，中药的 需求日益见长。但传统中药由于生物利用度低， 需求日益见长。但传统中药由于生物利用度低， 用药剂量大，难以推行，因此本项目的提出， 用药剂量大，难以推行，因此本项目的提出， 将有着很强的市场需求。 将有着很强的市场需求。 从技术本身来说， 2、从技术本身来说， 本项目提出的几种技术 有着各自的优点，且都利于工业化，易于推广。 有着各自的优点，且都利于工业化，易于推广。
四、应用前景分析
我国的制药企业的生产规模和生产能力已经 十分强大，但产品研发和创新能力严重不足， 十分强大，但产品研发和创新能力严重不足， 许多企业面临无米下锅的局面。因此， 许多企业面临无米下锅的局面。因此，以上 技术的提出，可以为引进先进技术、 技术的提出，可以为引进先进技术、吸引人 才和筹措资金提供一个操作平台， 才和筹措资金提供一个操作平台，充分利用 国际科技资源，用相对短的时间实现创新药 国际科技资源， 物研发领域的跨越式发展， 物研发领域的跨越式发展，提升我国药物制 剂技术研究领域的科技含量、创新水平、 剂技术研究领域的科技含量、创新水平、技 术储备和市场竞争力。 术储备和市场竞争力。
2、脂质复合技术 脂质复合技术是将药物的极性基团与脂 质材料主要是磷脂的极性端复合， 质材料主要是磷脂的极性端复合，提高 药物与生物膜的亲和力和吸收率， 药物与生物膜的亲和力和吸收率，进而 提高药物的生物利用度。 提高药物的生物利用度。
3、有序混合技术 有序混合的技术原理是将药物与具有一 定粘度的亲水性载体的悬浮液加至研磨 装置（例如装有以玻璃、 装置（例如装有以玻璃、氧化锆珠或聚 苯乙烯衍生物等聚合物制成球磨球的研 磨容器）内研磨， 磨容器）内研磨，其工作原理是利用药 物在封闭容器内形成的物料循环， 物在封闭容器内形成的物料循环，使药 物不断的和研磨篮内的高速研磨介质 研磨珠） （研磨珠）发生冲击和研磨后均质细化 。
2、制备生物利用度高的黄连素口服高效制剂 黄连素的疗效确切，药理作用广泛， 黄连素的疗效确切，药理作用广泛，但上市 制剂单一、落后，生物利用度很低， 制剂单一、落后，生物利用度很低，因此疗 效不理想。本研究旨在通过使用新辅料、 效不理想。本研究旨在通过使用新辅料、新 剂型和新技术来制备黄连素高效口服制剂， 剂型和新技术来制备黄连素高效口服制剂， 通过提高黄连素的口服吸收效率， 通过提高黄连素的口服吸收效率，从而改善 其生物利用度， 其生物利用度，最终制成稳定的口服高效制 剂。
5、胃肠道粘附滞留技术 胃肠道粘附滞留技术是指利用高分子材 料在胃、 主要为小肠 主要为小肠)粘膜之间发生生 料在胃、肠(主要为小肠 粘膜之间发生生 物粘附， 物粘附，延长药物制剂在胃肠道停留时 间的口服剂型。 间的口服剂型。
（二）研究基础
1、现阶段，本课题组已经对穿心莲内酯，水 现阶段，本课题组已经对穿心莲内酯， 穿心莲内酯 飞蓟素以及银杏叶提取物运用热熔挤出技术进 以及银杏叶提取物 飞蓟素以及银杏叶提取物运用热熔挤出技术进 行了相应研究，取得了初步研究结果。 行了相应研究，取得了初步研究结果。 复方丹参片中筛选不同类型以及不同用量 2、复方丹参片中筛选不同类型以及不同用量 的吸收促进剂，大鼠药代动力学试验结果表明， 的吸收促进剂，大鼠药代动力学试验结果表明， 半衰期延长，达峰浓度显著提高， 半衰期延长，达峰浓度显著提高，生物利用度 有较大幅度的改善。 有较大幅度的改善。 3、通过筛选吸收促进剂及有序混合技术将黄 、通过筛选吸收促进剂及有序混合技术将黄 连素制成口服生物利用度较好的高效口服制剂 制成口服生物利用度较好的高效口服制剂， 连素制成口服生物利用度较好的高效口服制剂， 大鼠以及Beagle犬药代动力学试验表明，口服 犬药代动力学试验表明， 大鼠以及 犬药代动力学试验表明 吸收效果大幅度提高。 吸收效果大幅度提高。
三、拟解决的关键问题
1、提高复方丹参片各成分的生物利用度 2、制备生物利用度高的黄连素口服高效制 剂 3、制备生物利用度高的人参次苷口服高效 制剂
1、提高复方丹参片各成分的生物利用度 复方丹参片组成中包括丹参，三七， 复方丹参片组成中包括丹参，三七，冰片三 味药物。 味药物。现代生物药剂学及药物代谢学研究 表明复方丹参片中的多种药效基础物质口服 生物利用度低，口服吸收效果不理想。 生物利用度低，口服吸收效果不理想。其中 作为两位药中主要药效成分的酚酸类成分和 总皂苷成分的口服吸收效果严重影响了相关 口服药的药效和临床应用， 口服药的药效和临床应用，因此选用合理的 方法提高此类成分的口服生物利用度对开发 和应用此类药物具有深远的意义。 和应用此类药物具有深远的意义。
4、吸收促进技术 吸收促进技术主要针对中药各成分的胃肠道 吸收机理及相关的体内代谢途径， 吸收机理及相关的体内代谢途径，选用合适 的特异性或非特异性的吸收促进剂以及功能 性辅料，增强药物胃肠道的透过性， 性辅料，增强药物胃肠道的透过性，提高有 效成分的口服生物利用度。 效成分的口服生物利用度。 作用机制： 作用机制：促进药物的跨细胞途径 促进细胞旁路途径吸收