肠道菌群与肥胖和糖尿病的关系

垦匾囱坌塑岱进苤查垫！ｉ生！旦筮箜鲞笺！塑！坐』垦！ｉ堡巫趔丛！迪：』！！！！翌！Ｑ！！：ｙ！！：！！：№：！肠道菌群与肥胖和糖尿病的关系刘艳清易秋艳邵加庆

・３１・・肠道菌群与糖尿病专栏・

【摘要】人的胃肠道内寄居着种类繁多的单细胞微生物，称为肠道菌群。基因、出生方式、婴幼

儿喂养模式、抗生素应用、卫生居住条件以及长期的饮食习惯有助于塑造肠道菌群的组成。越来越多的动物和人体研究表明肠道菌群与肥胖和２型糖尿病密切相关。肠道菌群可通过宿主能量代谢、免疫系统及炎性反应等影响代谢综合征及２型糖尿病的发生、发展。干预肠道菌群有可能成为防治肥胖及糖尿病的新靶点。【关键词】肠道菌群；２型糖尿病；肥胖

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（／ｎｔＪＥｎｄｏｃｒｉｎｏｌＭｅｔａｂ，２０１５，３５：３１—３４）

随着环境和生活水平的改变，肥胖和糖尿病尤其是２型糖尿病的发病率大幅增加，严重威胁人类健康。肠道菌群的基因组信息总和为“肠道元基因组”，仅次于先天遗传基因组，为影响人体健康的人类“第二基因组”，是人体的“超级微生物体”。其与人体基因组一起通过与环境条件的相互作用，影响人体病理生理状态。最近，肠道菌群与肥胖、２型糖尿病、心血管疾病等相关疾病的关系引起了人们的极大关注…。本文就肠道菌群与肥胖和糖尿病的最新研究进展作一综述。１肠道菌群概述人体是最大的微生物系统，其中大量定植在人体ＤＯＩ：１０．３７６０／ｃｍａ．ｊ．ｉｓｓｎ．１６７３４１５７．２０１５．０１．００７基金项目：国家自然科学基金资助项目（３０９００６９７，８１４７１０１８）；江苏省医学重点人才项目（ＲＣ２０１１１３８）；江苏省自然科学基金项目（ＢＫ２０１２７８１）作者单位：２１０００２南京，南方医科大学南京临床学院南京军区南京总医院内分泌科（刘艳清）；南京大学医学院临床学院南京军区南京总医院内分泌科（易秋艳）；南京军区南京总医院内分泌科（邵加庆）通信作者：邵加庆Ｅｍａｉｌ：ｓｈａｏｊｉａｑ＠ｈｏｔｍａｉｌ．ｃｏｍ消化道内的微生物称为肠道菌群。人类胎儿的肠道是无菌的，尽管最近有研究提出“胎盘微生物”这一假说。受分娩方式、喂养方式、居住环境以及抗生素使用等因素影响，婴幼儿肠道菌群结构高度不稳定，直到２～３岁或进食固体性食物，肠道菌群结构逐渐稳定接近成人口Ｊ。成人肠道栖息约１０１４数量级的细菌，总重１—１．５ｋｇ，几乎是成人自身细胞个数的１０倍，其编码的基因总量至少是人体自身编码基因数量的１００倍，被统称为宏基因组。粪便中约５０％比重来源于细菌及其“尸体”。成人个体肠道菌群结构相对稳定，种类繁多，但个体间差异很大。在生物分类门水平，肠道细菌中绝大多数（９０％）属厚壁菌门及拟杆菌门，其次是变形菌门，还有少量分属疣微菌门、放线菌门、梭菌、蓝藻菌门、螺旋体门、ＶａｄｉｎＢＥ９７菌门和古生菌等Ｈ１。肠道细菌密集定居于人肠上皮细胞表面黏液层中，其密度分布由肠道远端向近端、肠腔内向肠腔外两个方向递减。同时，肠道菌群多样性也同向递减。肠道菌群与人体共同进化，相互作用，实现生态共享，为宿主提供其自身不具备的酶和生化代谢通

万方数据垦隧凼筮塑岱进盘查！Ｑ！！至！旦筮！！鲞箜！塑！坐』垦！！塑巫！！！丛！！尘：』翌！！型垫！！：！型：ｉ！：盟！：！路，相当于人后天获得的一个重要“器官”Ｌ４Ｊ。肠道菌群失调不仅引起胃肠道疾病，还可诱发肥胖、心血管疾病、糖尿病等代谢相关疾病。２肠道菌群与肥胖和糖尿病胰岛素抵抗是２型糖尿病重要的发病机制，而肥胖是产生胰岛素抵抗的重要因素。研究发现，常规培养的小鼠比无菌小鼠体脂含量高４０％，性腺脂肪含量高４７％；将常规培养小鼠的肠道茵群移居至无菌小鼠，２周内无菌小鼠的脂肪量上升约６０％，并发生胰岛素抵抗ＨＪ。进一步研究发现，小鼠和人类肠道菌群差异很大，但最主要的两种肠道菌群是一致的，即厚壁菌门Ｆｉｒｍｉｃｕｔｅｓ－－“胖菌”和拟杆菌门Ｂａｃｔｅｒｉｏ—ｄｅｔｅｓ一“瘦菌”，且饮食及肥胖程度可影响此两种菌群比例；肥胖者与非肥胖对照者相比，瘦菌数量较低而胖菌数量较高，但经过５２周限制脂肪摄入或限制碳水化合物摄人的饮食干预后，两种细菌比例逐渐恢复、体重下降¨Ｊ。ＬｅＣｈａｔｅｌｉｅｒ等∞１利用全基因组关联分析将１６９名肥胖者和１２３名非肥胖者按肠道菌群基因数量分为低菌群基因组（ＬＧＣ组）和高菌群基因组（ＨＧＣ组）。结果发现，ＬＧＣ组比ＨＧＣ组体脂含量升高，有更明显的胰岛素抵抗、血脂异常和炎性反应表征；在生物分类门水平，ＬＧＣ组以变形菌门及瘦菌居多，而ＨＧＣ组以疣微菌门、放线菌门及古生菌居多；在低生物分类水平，ＬＧＣ组机会致病菌梭菌、黏膜降解相关的Ａｋｋｅｒｍａｎｓｉａ菌属多，而ＨＧＣ组产生丙酸盐的细菌多；基因功能研究也表明ＬＧＣ组抵抗氧化应激能力相关基因多，而某些促肿瘤过程发生相关的基因也较多（如Ｂ一葡糖苷酸降解、芳香族氨基酸代谢等）。由此可见，肥胖不仅与肠道菌群的数量和结构有关，与其基因多样性亦存在一定关系。一项新的研究将来自一胖一瘦双胞胎姐妹的肠道菌群移植到无菌小鼠肠道内，结果发现移植了双胞胎中胖者肠菌的小鼠（０ｂ小鼠）比移植了瘦者肠菌的小鼠（Ｌｎ小鼠）体脂增加更多；在同一笼子饲养后，Ｏｂ小鼠的肥胖程度及体重指数并未增加，Ｉｍ小鼠依然消瘦，菌群分析显示Ｏｂ小鼠瘦菌增多，这种入侵性的瘦菌是拟菌［７］。提示肥胖等代谢特征可通过肠道菌群传播。将肥胖大鼠肠道的高比值硬壁菌与拟杆菌移植给无菌小鼠，可成功复制出肥胖表型，而且鉴定出３种胖菌：颤杆菌、梭菌属１４ａ簇及４簇旧Ｊ。提示肠道菌群失调是导致肥胖的原因而不是结果。为分析２型糖尿病患者肠道微生物组成，深圳华大基因研究院对３４５名中国受试者肠道微生物ＤＮＡ进行两阶段全基因组关联分析。结果显示２型糖尿病患者以中度肠道微生物菌群失调为特征，一些常见的产丁酸盐细菌罗氏菌属和柔嫩梭菌群丰度下降，而各种条件致病菌（如粪拟杆菌、梭菌目、大肠杆菌等）、黏液素降解菌及硫酸盐还原菌增多。值得注意的是，健康对照组中的副流感嗜血杆菌较糖尿病组显著增加，其对宿主的生理影响有待进一步研究。对额外２３名受试者的分析证实这些肠道微生物指标可能有助于诊断２型糖尿病一Ｊ。Ｚｈａｎｇ等¨刨利用１６Ｓ—ｒＲＮＡ的分子生物学方法分析６４名２型糖尿病前期者及１３例新诊断２型糖尿病患者的肠道微生物。结果显示，与健康对照者相比，糖尿病前期者柔嫩梭菌群和副流感嗜血杆菌数量增加，而硫酸盐还原菌及梭菌目Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉａｌｅｓｓｐ．ＳＳ３／４数

量减少，与Ｑｉｎ等旧１的研究结果不一致；疣微菌门在２型糖尿病前期者及新诊断糖尿病患者中显著减少。尽管１型糖尿病与２型糖尿病的发病机制不同，有些研究也发现１型糖尿病患者的肠道微生物发生改变‘¨‘１２１。

３肠道菌群引起糖尿病的作用机制

３．１肠道菌群与能量平衡肠道菌群可能通过影响能量平衡，促进脂肪存储，引起肥胖及胰岛素抵抗。肠道细菌特别是拟杆菌门含丰富的多糖消化酶，最重要的代谢功能是能够发酵食物中由宿主自身不能消化、分解的碳水化合物，包括大分子植物多糖（如抗性淀粉、纤维素、半纤维素、胶质）和部分寡糖（如寡果糖、菊粉等）以及由上皮细胞产生的内生黏液，并将其转化为代谢终产物短链脂肪酸（ＳＣＦＡｓ）。存在于人体内的ＳＣＦＡｓ主要包括乙酸盐、丙酸盐和丁酸盐，其中丁酸盐比例最大。ＳＣＦＡｓ经氧化后可为机体多个器官提供能量，包括结肠黏膜组织、肝脏、部分肌肉和脂肪组织。大量研究已证明，瘦型小鼠比肥胖小鼠肠道微生物产生更多的ＳＣＦＡｓ，尤其是丙酸盐和丁酸盐。Ｖｒｉｅｚｅ等¨副研究指出，肠腔灌注瘦者肠道菌群６周后，产丙酸盐细菌增加。全基因组关联分析研究在２型糖尿病受试组发现，产ＳＣＦＡｓ（丁酸盐）细菌减少。提示ＳＣＦＡｓ可能对代谢性疾病有保护作用。Ｇ蛋白耦联受体４１和４３是目前已发现的仅有的２种特异性ＳＣＦＡｓ受体。ＳＣＦＡｓ激活Ｇ蛋白耦联受体４１可导致胃肠肽类激素酪酪肽水平显著增加，抑制肠蠕动；ＳＣＦＡｓ介导活化的Ｇ蛋白耦联受体４３不仅可干扰脂肪组织胰岛素信号通路从而抑制脂肪蓄积，还可通过促进肠道胰高血糖素样肽一１的分泌而增强胰岛素敏感性；此外，ＳＣＦＡｓ还可促进小肠糖异生¨４｜。而有研

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