生物信息学-第15章-人民卫生出版社
bio-informatics生物信息学
第一章什么是生物信息学生物学与信息科学是当今世界上发展最迅速、影响最大的两门科学。
而这两门科学的交叉融合形成了广义的生物信息学，正以崭新的理念吸引着科学家的注意。
生物信息学(Bioinformatics)是生命科学领域中的新兴学科，面对人类基因组计划所产生的庞大的分子生物学信息，生物信息学的重要性将越来越突出，它无疑将会为生命科学的研究带来革命性的变革。
生命现象是在信息控制下不同层次上的物质、能量与信息的交换与传递过程。
不同层次是指核酸、蛋白质、细胞、器官、系统、整体等，而目前一般意义的生物信息学是基因层次的。
生物与信息相交叉的领域是正在发展中的前沿领域。
美国已决定设立“生物、信息和微电子边缘领域的基础研究”计划，共包括7个方面：生物的遗传信息指DNA―RNA―蛋白质、遗传信息――转录、翻译、遗传密码、“第二遗传密码”、生物信息学、遗传语文等。
生命活动的调控则包括基因的功能、表达和调控；蛋白的结构、功能和调控；细胞活动（分化、发育、衰老、死亡）的调控；器官、系统、整体活动的调控；节律、生物钟；分蘖、生长、开花、结果；营养的吸收、传输、转化；对外界信号的反应如含羞草、抗逆性等。
生物电磁学与电磁生物学包括1、生物电磁：生命活体在不同层次（电子、离子、原子、基因、细胞、组织、整体等）的活动和不同属性（包括思维、精神）活动时以及和外界环境（生命体周围直至宇宙）相互作用时反映出来的各种电磁信息。
2、人体的电磁辐射（包括发光）：频率、强度、频谱。
3、人体信号的调制方式：调幅、调频、编码 4、电磁生物学：电磁辐射对生物体的影响。
5、电磁场导致DNA突变。
6、体内电、离、细胞等分布、极化状态变化导致疾病等。
视觉系统与光信息处理包括视网膜神经元回路与信息处理，彩色视觉及彩色图像的编码、变换机制，眼动成象机制及宽视场、消色差动态成象系统，视觉认知机制及其图像信息的智能模式识别，不同状态立体视觉机制和静态、动态立体视锐度等。
生物信息学
第一章生物信息学：是现代生命科学与信息科学、计算机科学、数学、统计学、物理学和化学等相互渗透而形成的交叉学科。
是应用计算机技术和信息论方法采集、储存、传递、检索、分析和解读蛋白质及核酸序列等各种生物信息，以帮助了解生物学和遗传学信息的科学.基因组信息学是生物信息学的核心。
生物信息学研究的目标：通过认识生命的起源，进化，遗传，和发育的本质，破译隐藏在DNA序列中的遗传语言，并揭示基因组信息结构的复杂性及遗传语言的根本规律，以及人体生理和病理过程的分子基础，为人类疾病的诊断，预防和治疗提供最合理且有效的方法和途径‘生物信息学研究内容：1 生物信息的收集，储存，管理和提供2 基因组序列信息的提取和分析3 生物信息分析技术和方法的研究开发分析工具和实用软件4 功能基因组相关信息分析5 生物大分子结构模拟和药物模拟第二章表达序列标签(EST)：是随机选取的cDNA克隆的部分序列，即一个EST就是对应于某一种mRNA的一个cDNA克隆的一段序列。
一般长度为300-500bp，经一定方法定位后转变为STS。
EST可用于全长基因的克隆、基因定位、基因表达、基因结构等的分析。
测序标签位点（STS）：一段长度约200-300bp的特定的DNA序列，每个STS序列位点对于基因组中一个单独的位置。
来源于EST序列和随机序列等。
是由PCR方法确定的单拷贝序列。
作图时，相当于一个路标。
蛋白质工程（protein engineering）：运用蛋白质结构的详细信息、重组DNA技术，对蛋白质分子进行重新设计，从而定向的改造蛋白质的性质，使其具有人们希望的优良性质，甚至创造不存在的蛋白质。
主要目的是通过改造编码蛋白质基因中的DNA顺序，或设计合成新的基因，经过宿主细胞的表达获得被改造了的新的蛋白质。
蛋白质组（proteome)：对应于基因组的概念，指有一个细胞或一个组织的基因所表达的全部相应的蛋白质。
蛋白质组是一个动态的概念：1、和基因不一样，不同组织和不同发育时期都不一样。
医学本科生物信息学的教学实践与思考
基金项目： 贵州省一流课程培育基金资助项目（ＳＪＹＤ０１８）；遵义医科大学珠海校区教育教学改革计划基金资助项目（ＸＱＪＧ２０１８－０２－１０）；遵义医科大学优秀青年人才计划资助项目（１８ｚｙ－００５）作者简介： 阳小燕，女，１９８５－１１生，博士，副教授，Ｅ ｍａｉｌ：ｏｕｙａｎｇｘｉａｎｇｙａｎ＠１２６．ｃｏｍ收稿日期： ２０２０－０７－１６医学本科生物信息学的教学实践与思考阳小燕，苏良辰，崔国祯，周鹤峰，申慧芳△ （遵义医科大学珠海校区生物工程系， 珠海 ５１９０４１； △通讯作者）摘要： 生物信息学是一门新兴交叉学科，其综合运用数学、计算机科学、生命科学技术理论和工具，对生物科学和医学等领域的信息进行获取、加工、存储、分析、解释等，被誉为“解读生命天书的慧眼”。
为了培养医学专业本科生学习生物信息学的兴趣，遵义医科大学生物工程系以李霞和雷健波主编的生物信息学为例，结合以往的教学经验，从教学内容、教学模式和考核体系等方面进行改进与实践，旨在为提高生物信息学课程的教学质量和学习效果提供一定参考。
关键词： 生物信息学； 教学模式； 考核体系中图分类号： Ｇ６４２．０ 文献标志码： Ａ 文章编号： ２０９５－１４５０（２０２０）１０－０７１２－０４ ＤＯＩ：１０．１３７５４／ｊ．ｉｓｓｎ２０９５－１４５０．２０２０．１０．０４ １９９０年，人类基因组计划的实施产生了海量数据。
如何从海量数据中获得有价值的知识、探求生物序列中的规律、挖掘蕴藏的意义，从而认识生命的本质，生物信息学作为一门独立学科应运而生。
生物信息学是一门新兴交叉学科，其综合运用数学、计算机科学、生命科学等其他多个学科的理论和知识，系统性地对生物科学和医学等领域的信息进行获取、加工、存储、分析、解释等，在现代生命科技领域占据不可或缺的支撑地位［１，２］。
随着新一代测序技术的深入发展，各种组学的兴起以及基于大数据的精准医学的推行，生物信息学的内涵和外延不断丰富扩展，现已迅速发展成为当今生命科学重大的和最具吸引力的前沿领域，在生物医药研究及相关产业的发展中发挥重要甚至决定性的作用，极大推动了生命科学相关研究的快速发展，被誉为“解读生命天书的慧眼”［３］。
生物信息学讲义——各类序列信息资源
• 1.UniProt-通用蛋白质资源库 UniProt
（/）是存储和链接 其他蛋白质数据库的资源库，并且是蛋白质序列 和具有综合功能注释目录的中心资源库。使用 UniprotKB可以检索准确、可靠的蛋白综合信息。 使用UniRef可以减少冗余，加速序列相似性搜索。 使用UniParc可以检索存档序列和它们来源的数 据库。
生物信息学数据库
• 生物信息学中的各类数据库几乎覆盖了生
命科学的各个领域，如核酸序列数据库， 蛋白质序列数据库，蛋白质、核酸、多糖 的三维结构数据库，基因组数据库，文献
数据库和其他种类数据库。
生物信息学数据库分类
生物信息数据库种类繁多，就目前来看， 大体可 以分为四个大类： 一 1.基因组数据库； 次 2.核酸和蛋白质一级结构序列数据库； 数 3.生物大分子（主要是蛋白质）三维空间 据 结构数据库；
蛋白质二维凝胶电泳数据库：
• WORLD-2DPAGE • Phoretix links
信号传导及蛋白质-蛋白质相互作 用相关数据库： • DIP
• INTERACT • ProNet • KEGG • CANSITE • SPAD • CSNDB等
• DNA和蛋白质相互作用数据库：DPInteract • 蛋白质翻译后修饰相关数据库：
（/sites/gquery）
• 2. 与测序计划检索相关的序列记录
（//genomeprj）
• 3. BLAST 序列相似性搜索
（/Blast.cgi）
交叉学科。
生物信息学研究内容
• 它利用数据库技术和软件技术对大量积累
的生物大分子序列数据进行比较和分析， 揭示出生物大分子的分子结构、功能和进 化关系以及基因组构成与基因表达等生物
生物信息学课件PPT
12
递归(Recursion)
• 在计算机程序设计中如何理解F(x)=ax+b • 编程计算N！ f(n) = n*f(n-1) n>1 • 编程计算斐波那契数列
1, 1, 2, 3, 5, 8 ...... n
f(n) = f(n-1)+f(n-2) n>2
2021/3/10
13
动态规划
• 问：斐波那契数列当n=5时，结果是多少？ x=50呢？x=100呢？
• 数据是信息的载体，信息是数据的目的
“我有一个好想法，不过只可意会不可言传”
• 数据本身没有价值
• 用户不同，数据和信息的划分也不同
• 数据和信息可以相互转化
2021/3/10
4
What is Data?
10535185574 雨认会不天我为明下
0100100101001100 0110111101110110 0110010101011001 0110111101110101
简介
• 生物信息学（Bioinformatics）是20世纪80 年代末随着人类基因组计划的启动而兴起 的一门新型交叉学科，它体现了生物学、 计算机科学、数学、物理学等学科间的渗 透与融合。
• 生物信息学通过对生物学实验数据的获取、 加工、存储、检索与分析，达到揭示数据 所蕴含的生物学意义从而解读生命活动规 律的目的。
残基序列所占比例的大小
• 序列比对定义
序列比对(Sequence Alignment)就是运用某种特定的算法，找出两个或多个 序列之间的最大匹配碱基数
2021/3/10
11
动态规划与序列比对
• 基因组数据库保存了海量的原始数据(Raw Data), 人类基因有接近30亿个碱基对。为了查遍所有数 据并找到其中有意义的关系，我们便需要依赖于 高效的计算机科学字符串算法。
生物信息学 教学大纲
生物信息学一、课程说明课程编号：090248Z10课程名称（中/英文）：生物信息学/Bioinformatics课程类别：选修学时/学分：32/2先修课程：数据结构、计算机程序设计基础、算法设计与分析、数据库原理适用专业：计算机科学与技术教材、教学参考书：1.琼斯，帕夫纳著，王翼飞等译,《生物信息学算法导论》,化学工业出版社, 2007年2.吴祖建, 高芳銮, 沈建国, 《生物信息学分析实践》, 科学出版社, 2010年3.刘伟, 张纪阳, 谢红卫, 《生命科学与信息技术丛书:生物信息学》，电子工业出版社，2014年4.M.泽瓦勒贝(Zvelebil.M.), JO.鲍姆编, 李亦学, 郝沛主译，《理解生物信息学》，科学出版社，2012年5.《探索基因组学蛋白质组学和生物信息学》, 坎贝尔，海尔著，孙之荣主译, 科学出版社, 2007年6.李霞，《生物信息学》,人民卫生出版社，2010年二、课程设置的目的意义生物信息学是生物学与信息科学交叉融合形成的新兴学科,是计算机专业的选修课程。
课程主要介绍生物信息学的基本概念和热点的计算问题，通过对生物信息学基础知识和相关数据库的介绍及序列比对、序列拼接、蛋白质结构与功能分析、生物网络分析及关键蛋白质与致病基因预测等生物信息学领域的热点计算问题的展开与探讨，引导学生全面认知和了解生物信息学的基本研究内容与研究方法、研究前沿问题和应用前景，把握国际学科发展脉搏，开拓学生的学术视野和培养学生初步具备创新科学研究的能力。
三、课程的基本要求按照本专业培养方案的培养要求，参照培养方案中课程体系与培养要求的对应关系矩阵，阐述本课程所承载的知识、能力和素质培养的具体要求。
本课程通过对生物信息学的基本概念和热点计算问题的学习，使学生熟悉、掌握生物信息学的基本术语、基本原理、基本研究方法、重要核酸和蛋白质数据库，了解生物信息学领域的前沿问题和主要技术，能运用已学的算法技术解决序列比对、序列拼接、蛋白质结构与功能分析、生物网络分析及关键蛋白质与致病基因预测等生物计算问题。
生物信息学
生物信息学第一篇：生物信息学生物信息学是上世纪90年代初人类基因组计划(HGP)依赖，随着基因组学、蛋白组学等新兴学科的建立，逐渐发展起来的生物学、数学和计算机信息科学的一门交叉应用学科。
目前生物信息学的研究领域主要包括基于生物序列数据的整理和注释、生物信息挖掘工具开发及利用这些工具揭示生物学基础理论知识等领域。
生物信息学作为新型交叉应用学科，可以依托本校已有的计算机科学、信息学、生物学和数学等学科优势，充分展现投入少、见效快、起点高的特色，推动学校学科建设和本科教学水平。
本实验指导书中的8个实验均设计为综合性开发实验，面向生物信息学院全体本科学生和研究生，以及全校对生物信息学感兴趣的其他专业学生开放。
生物信息学实验室将提供系统的保障，包括采用mail服务器和linux帐号管理等进行实验过程管理和支持。
限选《生物信息学及实验》的生物技术专业本科生至少选择其中5个实验，并不少于8个学时，即为课程要求的0.5个学分。
其他选修者按照课时和学校相关规定计算创新学分。
实验一熟悉生物信息学网站及其数据的生物学意义实验目的：培养学生利用互联网资源获取生物信息学研究前沿和相关数据的能力，熟悉生物信息学相关的一些重要国内外网站，及其核酸序列、蛋白质序列及代谢途径等功能相关数据库，学会下载生物相关的信息数据，了解不同的数据文件格式和其中重要的生物学意义。
实验原理：利用互联网资源检索相关的国内外生物信息学相关网站，如：NCBI、SANGER、TIGR、KEGG、SWISSPORT、Ensemble、中科院北京基因组研究所、北大生物信息学中心等，下载其中相关的数据，如fasta、genbank格式的核算和蛋白质序列、pathway等数据，理解其重要的生物学意义。
实验内容：1. 浏览和搜索至少10个国外和至少5个国内生物信息学相关网站，并描述网站特征；2. 下载各网站的代表性数据各10条（组）以上，并说明其生物学意义；3. 讨论各网站适合做何种生物信息学研究的平台，并设计一个研究设想。
生物信息学完整版
一、名词解释1. 生物信息学：1）生物信息学包含了生物信息的获取、处理、分析、和解释等在内的一门交叉学科；2）它综合运用了数学、计算机学和生物学的各种工具来进行研究；3）目的在于阐明大量生物学数据所包含的生物学意义。
2. BLAST（Basic Local Alignment Search Tool）直译：基本局部排比搜索工具意译：基于局部序列排比的常用数据库搜索工具含义：蛋白质和核酸序列数据库搜索软件系统及相关数据库3. PSI-BLAST：是一种迭代的搜索方法，可以提高BLAST和FASTA的相似序列发现率。
4. 一致序列：这些序列是指把多序列联配的信息压缩至单条序列，主要的缺点是除了在特定位置最常见的残基之外，它们不能表示任何概率信息。
5. HMM 隐马尔可夫模型：一种统计模型，它考虑有关匹配、错配和间隔的所有可能的组合来生成一组序列排列。
（课件定义）是蛋白质结构域家族序列的一种严格的统计模型，包括序列的匹配，插入和缺失状态，并根据每种状态的概率分布和状态间的相互转换来生成蛋白质序列。
6. 信息位点：由位点产生的突变数目把其中的一课树与其他树区分开的位点。
7. 非信息位点：对于最大简约法来说没有意义的点。
8. 标度树：分支长度与相邻节点对的差异程度成正比的树。
9. 非标度树：只表示亲缘关系无差异程度信息。
10. 有根树：单一的节点能指派为共同的祖先，从祖先节点只有唯一的路径历经进化到达其他任何节点。
11. 无根树：只表明节点间的关系，无进化发生方向的信息，通过引入外群或外部参考物种，可以在无根树中指派根节点。
12. 注释：指从原始序列数据中获得有用的生物学信息。
这主要是指在基因组DNA中寻找基因和其他功能元件（结构注释），并给出这些序列的功能（功能注释）。
13. 聚类分析：一种通过将相似的数据划分到特定的组中以简化大规模数据集的方法。
14. 无监督分析法：这种方法没有内建的分类标准，组的数目和类型只决定于所使用的算法和数据本身的分析方法。
生物信息学课件
基因组组装与注释
基因组组装
01
基因组组装是将测序得到的碎片组装成一个完整的基因组序列
。
基因组注释
02
基因组注释是对基因组序列进行分析，识别出基因和其他功能
元件。
基因组组装与注释的重要性
03
基因组组装与注释是理解基因组结构和功能的基础，对于研究
生物进化、疾病发生和治疗具有重要意义。
03
生物信息学应用
• 详细描述：单基因遗传病通常是由单个基因的突变引起的，这些突变可能是显性或隐性。在研究中，生物信息 学家可以通过对患者的基因组进行测序和分析，识别与疾病相关的基因变异。他们还可以通过比较健康个体的 基因组与患病个体的基因组，发现差异并确定导致疾病的特定突变。此外，生物信息学家还可以使用计算机模 型和算法来模拟基因组变异的影响，并预测其对蛋白质功能和细胞过程的影响。这些信息有助于医生和研究人 员更好地理解疾病的病因、病理生理机制以及潜在的治疗方法。
THANK YOU
数据库建设
研究如何建立和维护生物信息学数据库， 包括数据库设计、数据存储和管理、数据 查询和可视化等技术。
02
生物信息学基础
遗传密码子
遗传密码子的定义
遗传密码子是DNA和RNA中携带遗传信息的序列 。
遗传密码子的特点
遗传密码子具有方向性、连续性、通用性和简并 性。
遗传密码子的破译
科学家们通过研究基因组序列，逐渐破译了遗传 密码子的秘密。
以单分子DNA测序为主要技术，具有读取长度长、准确率高、速度快等优点，但设备昂贵且维护成本 高。
生物信息学数据库
1 2 3
NCBI
美国国立生物技术信息中心，提供生物医学相关 信息和数据，包括基因组测序数据、基因表达谱 数据等。
生物信息学
蛋白质结构是蛋白质工程的基础。
基于生物信息学的新药设计
生物信息学
研究蛋白质结构及功能关系
研究蛋白质的进化问题， 研究不同蛋白质之间的进化关系
研究蛋白质的性质
……新的生物学研究模式的出发点应该是理论的。科学家将从理论推测出 发，然后再返回到实验中去，追踪或验证这些理论假设。……生物学家不 仅必须成为计算机学者，而且也要改变他们研究生命现象的途径。
人类基因组与其它生物基因组比较
例：人与鼠染色体的差别
后基因组时代
Genomes
Structure & Function
Gene Products
Populations& Evolution
Pathways & Physiology
Ecosystems
生物信息学与新药研制
未来的药物研究过程将是基于生物信息知 识挖掘的过程
遗传图
物理图
序列图
转录图
HGP的终极目标
阐明人类基因组全部DNA序列； 识别基因； 建立储存这些信息的数据库； 开发数据分析工具； 研究HGP实施所带来的伦理、法律和社会问题。
人类基因组的组成
人类基因组
细胞核基因组(3200Mb)
约10% 基因和基因有关序列
约90% 基因外序列
线粒体基因组(16.6kb)
分析现有的 基因组数据
认识生命的本质
发现生物学 规律，
解读生物 遗传密码
各学科参与、协作：生命科学、数学、物理学、化学、计算机 科学、材料科学以及伦理、法律等社会科学……
首要科学问题
如何找到记载在基因组DNA一维结构上控制生命时间、空间 的调控信息的编码方式和调节规律。 应用数学、复杂系统理论、信息论、非线性科学…… 催生生物信息学、计算生物学
- 1、下载文档前请自行甄别文档内容的完整性，平台不提供额外的编辑、内容补充、找答案等附加服务。
- 2、"仅部分预览"的文档,不可在线预览部分如存在完整性等问题,可反馈申请退款(可完整预览的文档不适用该条件!)。
- 3、如文档侵犯您的权益，请联系客服反馈,我们会尽快为您处理(人工客服工作时间：9:00-18:30)。
定一个准确的遗传模型进行连锁分析。
统计方法的发展，某些遗传模型并不清楚的疾
病也通过改变策略而适用于连锁分析，但相对准确
的模型建立是参数连锁分析成功的基本条件。 直接计分法和LOD值法是最常用的参数连锁定 位方法。
这里我们以LOD值法为例对参数连锁分析方法
进行简要的介绍：
1. LOD值法进行连锁分析首先针对某一疾病收
位中出现较少的等位的频率，以5%为界将
SNP分为常见SNP和罕见SNP
5. 非同义SNP（non-synonymous
SNP） 能够改变基因产物结构或影响基因 表达量的SNP
第二节 SNP分型技术与数据资源
SNP Genotyping Technologies and Resources
一、SNP检测和分型技术
(三)基于酶切的方法
限制性片段长度多态性（restriction
fragment length polymorphism，RFLP）
(四)测序方法
1. 直接测序方法 2. SNP-shot-Gene-Scan技术
直接测序技术获得的SNP分型数据
二、连锁不平衡、单体型与Tag SNP (一)连锁不平衡
1. 输入设臵
选择中国群体，并在GENE
FILTERS框中输入感兴趣的基因名IL10
2. 输出设臵
选择感兴趣的输出信息
3. 结果导出 以界面和文件形式输出限定条件 下IL10上的SNP位臵、基因型、群体频率等信息
四、重要的SNP数据库
(一) SNP存储与维护数据库dbSNP
为了满足对基因组范围总体变异的需求，解
领域的又一个重大国际合作项目。
1. HapMap计划起始于2002年，由美、加、中、 日、英、尼日利亚等国研究机构发起、参与及完成，
中国科学家承担总计划的10％。
2. 项目共取样270个正常个体：欧裔美国人和尼
日利亚雅鲁巴人(非洲)各30个核心家系，中国北京汉
族人及日本东京人各45个个体。 3. 一期已于2005年完成，成功分型100多万个常 见SNP位点的识别，达到平均每3kb一个SNP的测定。
SNP分型（genotyping）是对SNP基因
型的检测过程
SNP分型包括两方面内容：对未知SNP 的进行分析和对已知SNP进行分析
(一)基于分子杂交的SNP分型技术
1. 等位基因特异寡核苷酸片段分析（allelespecific oligonucleotide, ASO）
2. 基因芯片方法
(二)以SNP影响核酸构象为基础的方法
连锁不平衡（linkage disequilibrium， LD）是指相邻基因座上等位基因的非随机相 关 。
导致连锁不平衡的主要因素有遗传漂变、
人口增长与群体结构改变、重组率变化、突变 率变化和基因转换。
(二)连锁不平衡的量度
常用的连锁不平衡量度方法主要有D’、r2
和LOD值
1．r2值量度LD r2代表两位点在统计学 上的关系，其表达式为：
构差异图。
4. SNP的杂合情况告诉我们人类基因组上受到选
择的区域或区域内的基因。
5. 利用SNP位点向两边延伸的长度差异情况，我
们可以观察到一些基因组上近期正在进行的选择事
件。 6. 高密度的SNP位点，为进一步加强和完善基因 组范围的表型和遗传相关性分析（关联研究或数量 性状定位）提供了可能 。
信息。
（3）到2009年10月，dbSNP涉及到55个物种
的1.5亿个SNP，编码区SNP超过2千万，具有频率
信息的SNP超过300万个。
3．dbSNP的检索界面
4．dbSNP与Entrez Gene的交叉引用
（二）关联研究基因型数据的存储与整理dbGap
1. dbGap的主要功能 （1）dbGaP的开发是为了存储和发布基因型 和表型相关的研究数据及研究结果。 （2）包括全基因组关联研究、医疗测序、分 子诊断化验，以及基因型与非临床性状（数量性状） 之间的关联性。
与r2相比较，当D’于1时两位点等位基因频率
并不需要相同，它只是反映最近一次突变发生 后突变位点与临近多态性位点的关系。
当D’=1时，说明两个位点间没有发生重组，
三、国际人类单体型图计划及其应用
(一)国际人类单体型图计划概况
国际人类基因组单体型图计划（The International HapMap Project，HapMap）是 继国际人类基因组计划之后，人类基因组研究
连锁分析主要是通过分析已知的性状或疾病表
型与基因型在家系中遗传模式，来定位新的易感位
点和易感区域。
连锁分析是用于研究家系中标记传递的一种分
析策略，根据连锁分析过程中是否依赖于假设模型，
我们将连锁分析方法分为两类：参数连锁分析和非 参数连锁分析。
（一）参数连锁分析方法
对于孟德尔遗传病，易于比较清楚的知道该疾 病的遗传方式、外显率、基因频率等指标，从而确
等位共享方法研究家系中亲属共享来源于同一
祖先的特定染色体区域或位点的频率，也叫做血源
括SNP等位、基因型、基因型频率、200kb范围内
SNP之间的LD量度。
(二) HapMap数据的拓展应用
1. 基于大群体、多种群的人类单核苷酸多态数据 的重组率推算提供了我们一张基因组进化痕迹图。
2. 连锁不平衡的计算给了我们一张基因组块状连
锁结构图。
3. 种群差异研究让我们看到一张种群间基因组结
第十五章 单核苷酸多态与 人类疾病
SNPs In Human Diseases
同济大学 李亦学 哈尔滨医科大学 徐良德
第一节 引 言
Introduction
一、什么是单核苷酸多态
单核苷酸多态（Single Nucleotide Polymorphisms, SNPs）是人类染色体上 的单个核苷酸的差异。
二、SNP相关的基本概念
1. 等位（allele） SNP是一种双等位 多态（即SNP的二态性）
2. 基因型（genotype） 同源染色体上
一对SNP等位的组合 3. 单体型（haplotype） 特定染色体 区域相邻近的SNP的组合
SNP等位、基因型、单体型与TagSNP
4. 最小等位频率（minor Allele Frequency, MAF） 群体中，一对SNP等
1. 变性梯度凝胶电泳（denaturing
gradient gel electrophoresis, DGGE）和
温度梯度凝胶电泳（temperature gradient
gel electrophoresis, TGGE）法
2. 单链构象多态性（single strand
conformation polymorphism, SSCP）
进行染色体功能元件的功能发现和识别
（3）外部资源整合 ：跨平台的交叉引用
（4）遗传变异的功能分析 ：连系多种数据
平台进行变异功能发现
2．dbSNP数据特征
（1）收录人类已知的所有SNP数据，及已知
的跨物种的SNP、插入/缺失、拷贝数和微卫星多态。
（2）部分SNP包含频率和基因型数据、实验
条件、分子背景，以及功能特性和临床变异的定位
HapMap中SNP的分布密度（截至2005年10月）
(二) HapMap数据特点
1. 在多个个体的DNA样品中鉴定单核苷酸多态
（SNP）。
2. 将群体中频率大于1%的那些共同遗传的相邻
SNP组合成单体型。
3. 在单体型中找出用于识别这些单体型的标签
SNP。这样，HapMap提供的每个研究个体的数据包
于有较明显的遗传特点。
3. 家族史 有家族史的个体能够较为准确的诊
断疾病种类。
4. 严重程度 较为严重的患病个体，具有较明
显的遗传特点。 5. 群体分层 选取的研究群体应具有同质性。
二、连锁分析进行风险SNP定位原理
连锁分析（linkage analysis）是根据家系中遗
传标记重组率来计算两等位之间距离的方法。
（二）非参数连锁分析方法
非参数连锁分析是一种在分析前不需要确定疾 病遗传模式（如基因型频率、外显率等）或半依赖
模型的分析方法。
最常用的是等位共享方法，不依赖于遗传模型
的构建，而是一个排除模型的过程。
通过显示受累亲属间高于随机情况的共享遗传
相同的染色体区域（或位点）概率来证实染色体区
域的遗传模式与孟德尔遗传之间的差别。
传标记连锁。
LOD值是指在一定重组率条件下，两个位点相
连锁的似然性和不连锁的似然性比值的对数值，即
两位点连锁的似然性 LOD log10 两位点不连锁的似然性
在进行连锁分析时，要计算θ＝0（不重组）到 θ＝0.5（随机分配）的一系列LOD得分。 当LOD得分为+3或更大时，肯定连锁；当LOD 得分小于或等于-2时，排除连锁。 常用的基于LOD的连锁分析工具有LIPED 、 LINKAGE 、S.A.G.E. 等自由软件包 早期的连锁分析方法对模型的依赖性较强，计 算速度慢等原因， “混合模型”方法、多位点连锁 分析方法、吉布斯取样及蒙特卡罗方法等逐步发展。
（3）用于高通量、低成本、高效率的分析方
法研究，发现海量基因型和表型数据相关性。
2. dbGap中的数据类型
（1）研究文件 包括研究项目的说明，协议文
件和数据收集文书。
（2）表型数据 包括在个体水平上的和以摘要
形式进行个体的表型信息ห้องสมุดไป่ตู้绍。
（3）遗传数据 包括研究对象的个体基因型、
谱系信息、精细定位结果和重新测序的描述。
r PAB PA PB / PA Pa PB P
2 2
r2的数值表示一个位点可反映另一位点信 息量的程度， r2 =1称为完全连锁不平衡，这 时两位点等位基因频率相同，只观察一个标 记即可提供另一个标记的全部信息。