制药工程学课程设计(原料药生产示例)

. 课程设计任务书 一 设计题目 诺氟沙星甲基化过程工艺设计 二 工艺条件 原料参数一览表 原料名称 配料比（重体比） 原料规格 诺氟沙星 1Kg 药用98.5% 乙 醇 1L 80.5% 甲 酸 1.5L 85.5% 甲 醛 １L 36.9% 活 性 炭 0.05Kg 针用767型 氨 水 13％－15％(自取)

设产品的年产量为393吨，终产品诺氟沙星甲基化物的纯度为95%，诺氟沙星投料富余系数为1.05，反应转化率均为100%，甲基化收率99%，总收率为86%，用活性炭抽滤时，活性炭损失为20%（重量比），假设其它中间体及最终产品均无损失。 每年工作日为330天（具体见设计题目分配方案），每天24小时连续运行。 三、 设计内容 1.设计并选择较为合理的工艺路线、完成反应原理； 2..进行物料衡算和能量衡算、工艺条件的确定； 3.写出较为完整的课程设计说明书（不少于2000字）。 四、设计要求 1.在规定时间内完成设计内容 五、时间 4周（11~14周） .

六、参考书 1. 《制药工程学》 主编：王志祥 出版社：北京化学工业出版社 2010年第二版 2. 《化工原理》 主编:谭天恩 窦梅 周明华 出版社：化学工业出版社，2010年第三版 4.《化工机械基础》 主编：刁玉玮，王立业，喻健良 出版社：大连理工大学出版社 2006年第六版 . 前言 甲磺酸培氟沙星为喹诺酮类抗菌药，有广谱抗菌作用，对肠杆菌科细菌如大肠杆菌、克雷白菌属、伤寒、沙门菌属以及流杆感菌、奈瑟菌属等具有强大抗菌活性，对金黄色葡萄球菌和绿脓杆菌亦有一定的抗菌作用。本品对肺炎球菌、各组链球菌和肠球菌仅有轻度作用。本品为杀菌剂，作用机理为抑制细菌DNA螺旋酶。主要适用于肠杆菌科细菌及绿脓杆菌等格兰氏阴性杆菌所致的各种感染，如支气管及肺部感染、肾盂及复杂性尿路感染、前列腺炎、细菌性痢疾或其他肠道感染、伤寒及沙门菌属感染和皮肤软组织感染等，也可用于葡萄球菌感染病例。 本次设计内容中所采用的工艺是以诺氟沙星为原料，与甲醛、甲酸甲基化生成培氟沙星，再与甲烷磺酸成盐，的甲磺酸培氟沙星，后精制得到产品。本路线工序较短，对反应条件，反应设备的要求也不高，而且生产成本呢较低，最适合于工业化大规模生产的。总收率达86%。再经过回收，精制等工序，可以制得。 这次课程实际是对甲磺酸培氟沙星甲基化工段的车间工艺设计 由此工艺可知,甲磺酸培氟沙星的合成工艺还是比较复杂，甲基化工段涉及到反应阶段、加氨中和阶段、离心甩料阶段，各个阶段的物料衡算、能量衡算都要核算，加上设备选型、车间和管道设计等等，因此设计的任务相当庞大。这不仅要求我们要有扎实的专业理论知识，更要有灵敏的理解感悟的实验能力，同时要学会自己掌握时间与节奏来完成设计任务。其成果包括了工艺流程设计、物料衡算、能量衡算、工艺设备选型计算、设计说明书的撰写。在设计中，我们刚开始无从下手，对于任务书上的含量、纯度、水分含量、湿度等概念的理解还不够深刻，但是经过查阅很多文献，静下心来仔细研究、摸索，和同学、老师的不断交流沟通，对于我们的设计目标有了一个清晰明确的认识。 本设计为初步设计，我按照设计任务书所要求内容，一步一步完成，但由于经验不足，理论和实践知识不够扎实，在设计中还存在不足之处，诚请老师给予指出和修正。 .

一、 产品概述 1.1产品名称、化学结构、理化性质 1.1.1产品名称： 1：中文名 甲磺酸培氟沙星 2：拉丁名 PEFLOXACIN MESYLATE 3：英文名 pelfoxaein mesylate 4：化学名 1-乙基-6-氟-1、4-二氢-7-（4-甲基-1-哌嗪）-4-氧-3-喹啉羧 甲磺酸盐

1.1.2化学结构和分子量： 1：分子式 C17H20FN3O3·CH3SO3H·2H2O 2：结构式

NOFCOOHCH2CH3NNH3C·CH3SO3H·2H2O 3：分子量 465.49

1.1.3理化性质 本品为白色或微黄色晶体，无臭，味苦，在水中极易溶解，在乙醇、氯仿或乙醚中几乎不溶。 .

1.2临床用途 本品主要适用于肠杆菌科细菌及绿脓杆菌等格兰氏阴性杆菌所致的各种感染，如支气管及肺部感染、肾盂及复杂性尿路感染、前列腺炎、细菌性痢疾或其他肠道感染、伤寒及沙门菌属感染和皮肤软组织感染等，也可用于葡萄球菌感染病例。

1.3固体原料的密度、熔点 ①诺氟沙星（C16H18FN3O3） 密度：1.344g/cm3 熔点：221 OC （221 OC～222 OC） ②培氟沙星（C17H20FN3O3） 密度：1.320g/cm3 熔点：273 OC （272 OC～274 OC） ③甲磺酸培氟沙星（C18H24FSN3O6） 熔点：282 OC （282 OC～284 OC）

二、产品工艺简介 2.1本设计采用的工艺路线：

O

NCOOHCH2CH3FNNHNCOOHCH2CH3FNN

H3C

ONCOOHCH2CH3FNNH3C

OHCHOHCOOHCH3·SO3H

·CH3SO3H

辅助反应： HCOOH+NH3·H2OHCOONH4+H2O .

2.1.1甲基化 依次向甲基化罐中加入诺氟沙星、甲酸、甲醛，并且加热至100℃，回流2小时；降温至80℃加入活性炭，再升温至98℃，回流半小时；降温至60℃，加入乙醇，搅拌5分钟放料，趁热抽滤。

2.1.2中和 接甲基化产物，搅拌散热，加氨水（13%~15%）。保持反应温度不超过45℃。当反应液pH值在7.0~7.5时，停止加氨水。静止1小时，放料，用去离子水洗，甩料3小时。检验保证收率99%，转化率100%，合格品待用。

2.1.3成盐 表2.1 成盐过程各物料投料比 配料比 甲基化物 甲烷磺酸 乙醇（82.5%） 活性炭 乙醇（95%） 质量比 1 4.65 1/27.8 1/27.8 摩尔比 1 1.05 加入合格的甲基化物（含量97.5%，水分7.9%），乙醇（82.5%），然后加入甲烷磺酸（99.3%）。升温至78℃，回流1小时；降温至60℃，加入活性炭；升温至78℃，回流1小时。出料，抽滤，至冷冻罐。降温至-10℃。冷却结晶后，离心分离。加入95%的乙醇洗涤，分离液回收至粗母蒸馏岗位。成品检验，保证收率91.29%，转化率100%，合格品至精制岗位。

2.1.4精制 加入乙醇（86.0%），粗品升温至45℃，至溶解；加入活性炭，升温至78℃，回流30分钟，抽滤至冷冻罐。降温至-10℃，离心分离。加入乙醇（95%）洗涤，分离液回收至精母蒸馏岗位，保证收率88.24%。合格后自然风干，除湿至产品。 .

2.1.5 工艺路线 本次设计为甲磺酸培氟沙星的甲基化过程工艺设计。以药物合成反应以及化学制药工艺学相关内容展开，其详细反应过程及原理如下： O

NCOOHCH2CH3FNNHNCOOHCH2CH3FNN

H3C

ONCOOHCH2CH3FNNH3C

OHCHOHCOOHCH3·SO3H

·CH3SO3H

辅助反应： HCOOH+NH3·H2OHCOONH4+H2O

三、工艺设计依据 3.1设计任务依据 （1）湖北民族学院制药工程专业课程设计任务书； （2）城市建设用地规划要求； （3）《药品生产质量管理规范实施指南》（2001 年版，中国化学制药工业协会，中国医药工业公司）； （4）《工业企业噪声控制设计规范》GBJ87-85； （5）《环境空气质量标准》GB3095-1996； （6）《污水综合排放标准》GB8978-1996； （7）《工业“三废”排放执行标准》GBJ4-73； （8）《建筑工程消防监督审核管理规定》公安部第30号令； （9）《建筑结构设计统一标准》GB50068－2001； （10）《工业企业设计卫生标准》TJ36-79； （11）《化工工厂初步设计内容深度的规定》HG/20688－2000； （12）《化工工艺设计施工图内容和深度统一规定》HG 20519-92； （13）《关于出版医药建设项目可行性研究报告和初步设计内容及深度规定的通 .

知》国药综经字[1995]，第 397 号； （14）《化工装置设备布置设计规定》HG 20546-92 （15）《中华人民共和国药典》（2010版）的质量标准以及《环境保护法》等。

3.2工艺路线的的主要依据 本设计以诺氟沙星为原料，与甲醛、甲酸甲基化生成培氟沙星，再与甲烷磺酸成盐，的甲磺酸培氟沙星，后精制得到产品。 本路线工序较短，对反应条件，反应设备的要求也不高，而且生产成本呢较低，最适合于工业化大规模生产的。 所以本次设计选择原辅料廉价易得，能耗低，对自然生态污染较小，三废易处理，最成熟的合成路线，符合工业化生产的要求。

3.3质量标准 品名：甲磺酸培氟沙星 规格：20Kg/桶 25Kg/桶 检验依据：WS-375(X-322)-95 批准文号：(95)卫药准字X-277号 产品质量的各项具体标准如下表 表3.1 产品的质量标准 序号 项目名称 优等品标准 法定标准 厂控标准 检验依据

1 性状 白色或类白色结晶粉末 白色或微黄色结晶粉末 白色或微黄色结晶粉末 WS-375(X-322)-95 2 鉴别 应呈正反应 应呈正反应 应呈正反应 WS-375(X-322)-95 3 酸度Ph 3.5-4.5 3.5-4.5 3.5-4.5 中国药典2010版二部附录VIH P38

4 氯% ≥4.0(干) 3.5-4.1 3.5-4.1 中国药典2010版二部VD P58 （附）