11神经免疫调节解读

第11章神经内分泌免疫调节 动物机体不仅从内、外界环境接受刺激引起其生命活动的变化，而且还不断受到多种病原体， 包括病毒、细菌、原生动物、真菌的侵袭，因此体内形成了多种因素-免疫系统，来对抗疾病的侵 袭，以确保机体生命活动正常进行和种族的延续。在机体内神经、内分泌和免疫系统之间存在着什 么关系?这是一门正在发展的新兴的交叉学科-神经内分泌免疫学.这一章的学习将带你步入这个殿 堂。

本章提要神经系统、内分泌系统和免疫系统是动物机体三大感受和调节系统，三 个系统通过共同的生物信息分子相互影响、相互作用，形成复杂的神经一内分泌一免 疫网络，共同维持动物机体的稳定。神经-内分泌系统通过分泌神经递质和激素调节免 疫系统；免疫细胞通过分泌神经递质样物质、激素和细胞因子作用于神经内分泌系统。 应激和免疫条件反射时可以产生某些调节物质在神经、免疫系统之间起到中间介导和 桥梁作用，使神经内分泌系统和免疫系统共同对它们自身的功能和全身各器官系统的 功能进行调节，使机体在各种不同条件下保持稳态。

(光盘资料11-1动物机体内的免疫系统) 过去认为机体各器官、系统的功能都处于神经内分泌系统的调节和控制之下，神 经内分泌系统(neuroendocrine system)共同调节机体各器官系统的功能，维持体内环 境的稳定。近些年来发现，

免疫系统(immune system )也是机体内的一个重要感受 和调节系统。神经内分泌系统和免疫系统之间的相互作用，并以各自独特的方式在维持 机体内环境的稳态方面起着决定性作用。随着神经科学、免疫学和分子生物学的迅速发 展进一步揭示了神经内分泌系统和免疫系统之间复杂的双向互相调节的联系，提出了神

经-内分泌-免疫网络这一概念。大量研究资料证实，一方面免疫系统及其产物可以调节 神经内分泌功能;另一方面某些神经内分泌激素和激素受体已被包括在免疫系统的内源 性成分内，它也可以影响和调节免疫功能，它们之间形成了一个完整的调节环路。目前， 神经内分泌系统和免疫系统之间的相互

作用的研究已经发展成为一门独立的边缘学科- 神经免疫学（Neuroimmnunology）、神经免疫内分泌学

（Neuroimmnunoendocrinology）等。 11.1神经、内分泌、免疫系统是各具特色，又密切联系的三大调 制系

统

（1）从种系发生的观点来看，神经、内分泌与免疫系统的区分和定义是局限于多 细胞生物的。

但是，这三大系统共同的基本功能如信息的感受和传递，其雏形早在原核 生物时期就有所体现。一般认为，神经元最先在二胚层动物水螅的胚层间出现；单细胞 生物就有了吞噬等非特异性反应；单细胞生物如梨形四膜虫等含有胰岛素样物质。这些 事实提示，三大系统的种系进化可能是不同步的。从个体发育上，三大系统出现发生在 不同阶段，神经系统的形成晚于免疫和内分泌系统。 （2）三大系统在动物体内都有广泛分布，但它们对环境信息的敏感性，获得、传 递、储存信息的方式及对机体功能的调控方式（路径、强度各不相同。神经系统有以 突触为中介的结构连续性，并可借其分支支配各种组织和器官，包括内分泌和免疫组 织与细胞。所以，从广义上讲，内分泌和免疫系统可视为反射弧的传出环节。神经系 统的信息传递主要由神经纤维上的动作电位以及化学与电突触来实现，而内分泌和免 疫系统的信息传递更多的是由体液运输完成的。免疫系统还依赖于免疫细胞的循环而 行使其细胞和体液免疫功能，免疫细胞既可感受细菌、病毒和肿瘤细胞的刺激，具有 感受和调节的功能，同时免疫细胞随体液在全身流动，因而被称为〃流动的脑〃 (mobile brain )三大系统对内外环境的不同性质刺激的敏感性不一样。如触摸刺激 仅能直接作用于

神经系统，免疫系统对病毒、细菌、肿瘤细胞等(都是神经系统难以 识别的)刺激敏感。

三大系统既有许多不同之处，但也有不少共性。三大系统可共享信息分子及其受 体，表现为大多数神经肽、激素及细胞因子可分别在神经、内分泌及免疫细胞内合成、 分泌；神经系统和免疫系统有信息储存和记忆的功能；三大系统均有周期性变化，如睡 眠、多种神经肽和激素的分泌节律、外周血与脾内淋巴细胞数目有明显的昼夜节律；三 大系统内部均存在正负反馈调节机制，使各系统的功能活动更趋协调、准确、精细。 三大系统既有各自独立的作用，但又有两两或三重相互作用的范围，它们是多重 双向交流的复杂网络系统。三大系统间的作用方式，既有直接作用，又有间接作用；既 有先后之分，亦有同时作用。系统交互作用的性质可分为增强、减弱、协同等方式体现， 在不同时间上各自起到不同程度主导作用。一般说来神经在神经内分泌免疫调制中居主 导地位。三大调节系统中细胞间的相互沟通，相互影响，由此构成神经内分泌-免疫网 络(neuroendocrine-immune network，图 11-1)。

图11-1神经内分泌系统和免疫系统的调节环路 （自.何维.医学免疫学（八年制）.2005 ） 11. 2神经内分泌系统对免疫系统的调节作用

11.2.1中枢神经系统对免疫系统的调节

脊髓、脑干、下丘脑、海马和大脑皮层中都存在参与调节免疫活动的神经中枢， 各中枢之间具有结构和功能上的联系。免疫调节中枢通过支配免疫器官的自主神经末稍 释放神经递质如乙酰胆碱、去甲肾上腺素、5-HT、谷氨酸等，以及下丘脑-垂体-靶腺 体轴分泌多种激素如促甲状腺素、生长素、促肾上腺皮质激素等作用于免疫细胞膜上的 相应受体，调节免疫系统的活动。 11.2.1.1 大脑皮层及精神因素对免疫功能的调节

生理学上常用采用损毁核团及传导通路的方法研究中枢神经系统（CNS ）对免疫 系统影响。实验性损伤小鼠左侧大脑半球的大脑皮层可导致小鼠免疫功能减弱，而损伤 右侧大脑皮层则增强免疫功能。损伤人左侧大脑皮层可导致脾淋巴细胞数目降低，淋巴 细胞增殖反应减弱，外周自然杀伤细胞（NK细胞）活性下降，但右侧皮层受损无上述 变化。

V免

疫细胞

-淋

巴组织 近年来，精神因素对免疫的影响已日益受到人们的重视。抑郁、焦虑、情绪变化 以及各种精神病均会对免疫功能产生影响。如悲伤者免疫应答功能显著降低，抑郁病患 者淋巴细胞增殖或NK细胞活性低下，精神分裂症患者的体液与细胞免疫功能紊乱。孤 独感或激怒等个性心理特征等可抑制免疫反应。精神因素对免疫功能系统的作用是复杂 的，具体机理尚不清楚。 11.2.1.2 下丘脑对免疫功能的调节

实验性损伤下丘脑前叶除了导致内分泌功能、水电解质紊乱外，还导致许多免疫 功能下降，如淋巴细胞转化能力降低，脾细胞数减少，胸腺退化，甚至影响到巨噬细胞 的抗原提呈；动物对植物血凝素的应答敏感性降低，糖皮质类固醇增多，抑制组织胺释 放和免疫。破坏下丘脑后叶，网状内皮系统功能下降，抗体产生减少。

应激（stress）时机体的免疫功能明显下降。应激反应对免疫功能的抑制作用，主 要通过下丘脑-垂体-肾上腺（皮质）轴和非下丘脑-垂体-肾上腺（皮质）轴两个途径。 （1）下丘脑-垂体-肾上腺皮质作用轴（hypothalamus pituitary adrenal axis, HPA） 不同

的应激刺激，包括过冷、过热、中毒、感染、创伤、外科手术、发热、缺氧、疼痛、 过劳、恐惧等都可以通过激活下丘脑释放CRH，引起腺垂体分泌ACTH，再通过血液 循环引起肾上腺皮质分泌糖皮质激素，从而降低机体的免疫功能（后述）。 （2）非下丘脑-垂体-肾上腺皮质作用轴（non- hypothalamus pituitary adrenal axis,NHPA）

电击切除了肾上腺的大鼠尾巴也能明显抑制外周血淋巴细胞增殖反应，说 明应激对机体免疫功能的抑制作用除了 HPA途径外，可能还有其它联系神经内分泌系 统和免疫系统的通路，称为“非下丘脑-垂体-肾上腺轴（NHPAJ的调节通路。NHPA 有阿片参与的应激免疫和免疫因子参与的应激免疫。 ①阿片参与的应激免疫 机体的内源性阿片样物质（阿片肽，B -内啡肽）在应激 性镇痛抑制免疫功能活动中起重要作用，阿片肽可通过直接或间接的，中枢的和外周的 作用影响机体的免疫功能。例如电击应激就是通过阿片肽的释放抑制NK细胞的活性； 内源性的阿片能明显地抑制巨噬细胞的功能。 ②免疫抑制因子参与的应激免疫损伤性应激如严重创伤、大手术、休克时血液内 可产生一种能抑制淋巴细胞转化的抑制因子。在非损伤性应激，如对鼠束缚10~20小 时，并未造成直接组织损伤时，也可使血清中产生一种能抑制正常淋巴细胞转化的抑制 因子。这种非损伤性应激引起的免疫抑制不受切除肾上腺影响，但能被全身麻醉翻转， 脑内GABA神经元也能对抗这种非损伤性应激诱发的免疫抑制因子的产生，提示这种 免疫抑制因子的产生与作用可能与CNS (中枢神经系统)有关。

1.1.1.1 周神经系统对免疫功能的调节 1.1.1.2 免疫组织细胞的神经支配

形态学研究表明，骨髓、胸腺、脾脏、淋巴结等淋巴器官和淋巴组织都有植物性神 经支配。脊神经中的内脏纤维伴骨动脉滋养孔进入骨髓，支配骨髓内血管及实质，与细 胞关系密切。胸腺可接受膈神经、交感神经和副交感神经的支配。来自腹腔神经结的交 感神经形成脾神经沿脾门入脾，迷走神经伴动脉入脾。在淋巴结的包膜下及包膜内，可 见胆碱能神经纤维，而肾上腺素能神经则进入淋巴结实质中，饶周边血管分布，少数在 实质中游离。在淋巴结内还可见到血管活性肠肽(vasoactive

intestinal polypeptide,VIP)、神经肽Y(NPY)等肽能神经纤维。交感神经和副交感神经可支配 淋

巴管。肠粘膜下层的淋巴小结或Peyer氏结与粘膜免疫密切相关，并受P物质肽能 神经纤维的支配。以上事实说明，免疫组织和器官受到交感神经、副交感神经和肽能神 经纤维的支配，从形态上体现出神经系统对免疫系统的直接影响，这种神经支配有突触 和非典型突触两种方式。 放射自显影术、放射受体分析法等已证明，在免疫细胞上有许多神经递质和神经 肽的受体，包括儿茶酚胺(catecholamine)受体，如T、B细胞及各种白细胞上有肾上 腺素B受体、人多型白细胞上有肾上腺素a受体；组胺(histamine)受体，如T、B细胞 上有H2受体、T辅助细胞上有匕受体；阿片(opioid)受体，如T、B细胞及单核细胞 上发现有受体。另外还有血管活性肠肽(VIP)受体、生长抑素(GHRIH ; somatostatin ,SS)受体和P物质(SP )受体等。 自主神经释放的神经递质和神经肽可通过非突触弥散以及交感-肾上腺髓质系统，作 用于免疫细胞上的相应受体，实现对免疫系统的免疫功能调节。 1.1.1.3 神经递质和神经肽对免疫系统的调节