神经免疫内分泌学的发展简史
内分泌学
绪论激素（hormone）的原意是“兴奋”、“激动”。
hormone一词来源于希腊文hormon（意即“压力”或“逼迫”）和hormao（意即运动的途径或方式）。
因而，最初的“激素”定义是指在某器官生成，分泌进入血液中或进入另一器官（或器官的某部分），改变其功能和/或形态结构的微量化学物质。
激素一般在无导管的腺体中合成，但也可由其他组织细胞产生[1]，激素的本质可以是蛋白质、小分子肽类、脂类、胺类或类固醇类化合物。
根据生物学所界定的涵义，内分泌（endocrine）是指内在性分泌（相对于外分泌腺的分泌特征而言，分泌的活性物质主要进入循环血液）或具有类似分泌特征的现象。
显然，这是指激素的无导管性分泌，但事实上“内分泌”也包括了腺体的内在性非激素性物质的分泌。
内分泌学（endocrinology）由endo（内部的）、crine（Krine, 分泌）和希腊文logos（意即study）组合而成[1]。
因此，内分泌学的最早研究对象是内源性分泌的高活性物质。
现一般认为，内分泌学是研究与体液性因子（激素）调节有关的一门学科。
因此，内分泌学不同于一般的临床医学，它既是一门基础医学学科，又是一门临床学科, 其中的临床内分泌学是临床医学和内科学的一门分支学科。
【内分泌学研究范围和学科分支】生物个体的各种生命现象和活动均在神经、体液和免疫的调节下进行，三种调节机制的相互配合与密切联系是完成所有细胞、组织和器官功能的必备条件。
内分泌学就是研究与机体内的激素调节有关的学科，它包括的范围十分广泛，从激素基因表达、激素合成、分泌、转运到激素受体作用与靶部位（器官、组织、细胞）的反应，以及各种结构或功能变化引起的异常都属于内分泌学研究的内容, 临床内分泌学则主要研究相关情况引起的疾病。
近代内分泌学在研究激素的作用机制和疾病发病机制时，一方面与分子生物学、免疫学、细胞化学等已融为一体，另一方面又产生了分子内分泌学（molecular endocrinology）和免疫内分泌学（immunoendocrinology）等新型学科。
第五节神经-内分泌-免疫调节网络
neuroendocrineimmunoregulation network
1
掌握要点：
1.神经内分泌系统与免疫系统的相互调节 下丘脑-垂体-肾上腺轴 下丘脑-垂体-性腺轴 下丘脑-垂体-甲状腺轴 下丘脑-垂体-PRL、GH轴
2
1977年Besdovsky首次提出体内存在神经－免 疫－内分泌网络的假说。
1979年Spector将神经内分泌与免疫系统相互 作用称之为神经免疫调节，相继又提出了精神神 经免疫学、心理免疫学、行为免疫学、免疫精神 病学、思维与免疫力等新概念。
1982年，Blatock将该学科的研究领域称之为 神经免疫内分泌学(neuroimmunoendocrinology)。
3
神经－免疫－内分泌调节网络的研究成果： 1.免疫器官具有丰富的神经支配； 2.免疫器官及免疫活性细胞上可合成多种激素、
44
2.细胞因子对下丘脑－垂体－性腺轴的影响 (1)对下丘脑的影响
27
28
依据: (1)下丘脑具有高密度的IL-1受体 (2)IL-1给予途径与ACTH高峰出现时间和幅度的关系
出现高峰时间:脑室内注射﹤静脉注射(30 min)﹤ 腹腔注射(2 h) 幅度:脑室内注射>静脉注射>腹腔注射 (3)静脉注射IL-1：CRH ↑→血浆ACTH↑ 连续注射IL-1：下丘脑CRH及其mRNA↑ (4)抗CRH血清可部分阻断IL-1→ACTH↑效应
29
多数免疫指标中IL-1α﹥IL-1β 对于HPA轴IL-1α﹤IL-1β ②TNFα：下丘脑CRH↑→HPA激活 ③IL-6：下丘脑→HPA激活
30
(2)细胞因子对垂体的作用 ①IL-1 IL-1 →垂体→ACTH↑ 依据: (a)10-7mmol/L的重组人IL-1β→腺垂体细胞
神经病学发展简史和现状
神经病学发展简史和现状发表者：王祥2216人已访问一、国外神经病学发展简史和现状1、神经病学发展史神经病学是一门古老的临床学科，几乎伴随医学的产生而产生。
早在公元前十七世纪，最早的医学文献——埃德温·史密斯纸草文稿(Edwin Smith Papyrus)——就已经详细描述了颅骨结构、脑膜、脑的外表面、脑脊液以及颅内压的波动情况。
在此后的许多其他手稿中也有大量关于神经系统征象的描述，如苏美人在一个浅浮雕中描述了一头狮子在被箭击中背部后出现下肢瘫痪，埃及人则描述了人在脊髓横断后的表现。
这是人类认识神经系统疾病的开端。
但是在此后的很长时间里，由于宗教的束缚，医学包括神经病学发展相对停滞。
现代神经病学发展开始于十六世纪。
Vesalius（1514－1564）详细描述了大脑以及其他部位的解剖。
Thomas Willis (1621—1675)分别于1664年和1676年发表了《脑的解剖》和《大脑病理》。
他对脑底动脉环的描述使该环以他的名字命名至今，他对反射和定位的一些模糊的观点是对脑的功能的最早的认识，此外，他还描述了癫痫、中风和偏瘫等神经病学征象。
在他的文献中，神经病学（neurology）这个名词被首次使用。
十九世纪，显微技术的应用使神经病学的的研究得到了进一步发展。
Purkinje (1787-1869)在1837年首先描述了神经元的形态，此后Golgi和Cajal等发现了神经细胞的分支和突触。
Luigi Galvani (1737-1798)发现电刺激神经后可引起肌肉收缩，Charles Bell (1774-1842)和Francois Magendie (1783-1855 )则发现脊髓前角和运动有关而后角则与感觉有关，此后在许多神经病学家的努力下，神经系统的功能定位得到了充分的认识。
随着生理学、病理学、微生物学及免疫学等基础学科的发展和实验技术的进步，提高了诊断和治疗水平，并将神经病学推向了一个崭新的发展阶段。
神经生物学第七章 神经、内分泌与免疫系统的关系
下丘脑调节因子的化学性质和主要作用
(3) 下 丘 脑 调 节 性 多 肽 发 挥作用的途径
下丘脑—垂体门脉系统
下丘脑的促垂体区核团神 经元轴突投射到正中隆 起，将下丘脑调节肽释 放入第一级毛细血管网 （下丘脑-垂体门脉系 统），到第二级毛细血 管网转运到腺垂体，调 节后者的分泌活动。
神经垂体主要贮存抗利尿激素 （antidiuretic hormone， ADH， 血管升压素）和催产素 （oxytocin, OXT）
下丘脑的内分泌区主要集 中在正中隆起、弓状核、 视交叉上核、腹内侧核和 室周核等基底部的“促垂 体 区”(hypophysiotropic area)，以及视上核、室旁 核等核团
海马、杏仁核破坏：免疫功能增强：淋巴细胞绝对 数、免疫球蛋白、淋巴细胞反应性和NK细胞活 性增加
3、应激与免疫 ➢应激的类型：过冷、过热、中毒、感染、
创伤、外科手术、发热、缺氧、疼痛、过 劳、恐惧等
➢一般情况下，应激可激活下丘脑－垂体－ 肾上腺轴的作用，引起肾上腺皮质激素升 高，导致免疫功能下降
二）、神经递质对免疫系统的调节作用 1、儿茶酚胺 情绪激动、恐惧使机体儿茶酚胺升高或外给儿茶酚胺：
数量
4、组胺 抑制单核细胞产生IL-1、IFN-、IL-2 抑制巨噬细胞产生补体
三）、神经肽对免疫系统的调节作用
神经肽（neuropeptide)：一类生物活性肽。 1、内源性阿片肽：-内啡肽（endophin)、亮啡
肽、甲啡肽
对免疫功能的作用较复杂:不能定论。 低浓度-内啡肽促进淋巴细胞转化，高浓度抑制
▪ TRH成为第一个被分离纯化并被阐明结构与功能 的下丘脑激素，它为3肽，因此也是迄今为止所 知的最小的活性肽之一。
神经、内分泌和免疫系统之间的相互关系
内分泌系统与神经、免疫系统的功能联系自从1928 年Ernest Scharrer 发现硬骨鱼下丘脑的神经细胞具有内分泌细胞的特征，并最先提出神经内分泌（neuroendocrine ）概念后，启发了有关领域研究的新思路。
随后众多的研究逐渐证实了神经系统与内分泌系统活动联系紧密。
近二十余年来，分子生物学技术以及免疫学的迅速发展，又促使人们发现神经、内分泌和免疫系统能够共享某些信息分子和受体，都通过类似的细胞信号转导途径发挥作用，这又使人们意识到机体还存在一个调节系统——免疫系统。
Besedovskyn 于1977 年最先提出神经- 内分泌- 免疫网络（neuroendocrine-immune network ）的概念。
三个系统各具独特功能，相互交联，优势互补，形成调节环路（图1 ）。
这个网络通过感受内外环境的各种变化，加工、处理、储存和整合信息，共同维持内环境的稳态，保证机体生命活动正常运转。
图1 内分泌、神经和免疫系统的调节功能联系GH ：生长激素；PRL ：催乳素一、神经- 内分泌- 免疫网络的物质基础神经、内分泌和免疫三大调节系统以共有、共享的一些化学信号分子为通用语言进行经常性的信息交流，相互协调，构成整体性功能活动调制网络。
内分泌、神经和免疫系统组织都存在共同的激素、神经递质、神经肽和细胞因子（cytokine ），而且细胞表面都分布有相应的受体。
大部分在脑内发现的神经肽和激素同时也存在于外周免疫细胞中，而且结构和功能与神经、内分泌细胞的完全相同。
再如，淋巴细胞和巨噬细胞等存在生长激素（GH ）、促肾上腺皮质激素（ACTH ）受体和内啡肽受体等，胸腺细胞也分布有生长激素释放激素（GHRH ）、催乳素（PRL ）等受体。
利用组织化学、放射免疫自显影等技术证实，无论在基础状态下还是诱导后，脑组织中都存在多种细胞因子的受体或相应的mRNA 。
中枢神经系统也存在白介素和干扰素等细胞因子。
在正常情况下，内分泌系统就存在一些细胞因子，而且经诱导后还可以产生许多细胞因子。
神经-内分泌-免疫(NEI)网络研究促进中西医交融
第２ ６卷
第 ４期
中 华
中
医
药
学
刊
Ｖｏ． ６ Ｎ ． １２ ｏ ４ Ａｐ ．２ ０ ０ ８ ｒ
２０ ０ ８年 ４ 月
Ｃ Ｎ Ｓ ＡＲ ＨＩ Ｅ ＯＦ Ｔ Ｄ Ｔ１ Ａ ＣＨ ＮＥ Ｅ ＭＥ ＣＩ ＨＩ Ｅ Ｅ Ｃ Ｖ Ｓ ＲＡ ｆ ０Ｎ Ｌ Ｉ Ｓ ＤＩ ＮＥ
神经一内分泌一免疫 网络（ ｅ ｒ ｅｄｃｉｅ— ｍ ｕ ｉ Ｎ ｕｏ— ｎ ｏｒ ｎ ｉｍ ｎ — ｔ Ｎ ｔ ｏｋＮ Ｉ是 ２ ｙ ｅ ｗ ｒ， Ｅ ） Ｏ世纪生物体经 、 即所 内分 泌 、 疫三 大信 免
息传递 系统之 间有相互作用的介导物质 和共 同的生物学语 言。在这 一网络 中不但存在结构 上的联 系 ， 更重 要的是 功
心理一社 会模式转化提供更充分 的理论依据 。 ２ 与Ｎ Ｉ Ｅ 网络交融的中医理论
ｔｅｒ ｓ Ｃ ， ｕｈａ ＹＮ Ｙ Ｎ Ｊ Ｇ Ｕ Ｑ Ｎ Ｚ ． ｅｕｔ Ｔ ｅｅｉａｃｏｅｒ ａｏ ｅ ｅｎＮ ｌ ｎ Ｃ ｈ ｏ ｅ Ｔ Ｍ ｓｃ ｓ ＩＧ Ａ Ｇ， Ｉ Ｌ Ｏ， Ｉ Ｇ ＨＩ Ｒ ｓｌ： ｈｒ ｓ ｌ ｅ ｔｎｂｔ ｅ Ｅ ｄＴ Ｍ， ｉ ｏ ｆ Ｎ ｓ ｌｉ ｗ ａ
关 键 词 ： Ｅ 网络 ； 体 ； 节 ； ＮＩ 整 调 中西 医 交融 中图分类号 ：２— ３ Ｒ ０ 文献标识码 ： Ａ
文章编号 ：６ ３ ７ １ （０ ８ ０ ０２ — ２ １７ — ７７ ２０ ）４— ８ １ ０
Ｓ ｕ ｙｔｅ Ｎ ｕｏ—Ｅ ｄ ｃｉ ｔｄ ｅ ｒ ｈ ｎ ｏ ｒ ｅ—Ｉ ｎ ｍｍｕ ｉ ｅ ｒ（ Ｅ ）ｔ ｒｍｏｅ ｎｙＮ ｔ ｔ Ｗｏｋ Ｎ Ｉ ｏ Ｐｏ ｔ
Ａｂ ｔ ｃ ：Ｏ ｊｃｉｅ Ｔ ｎ ｅｔ ａｅｔｅｒｌｔ ｎｂ ｔ ｅ ｎＮＥｌａ ｄＴ Ｍ。ｓｕ ｙｔｅｒｌ ｆ ｌｉ ｅｃ ｍｂｎ ｔ ｎ ｏ ｓ ｒ ｔ ｂｅｔ ： ０ｉｖ ｓｉ ｔ ｅａｉ ｅｗ ｅ ｎ Ｃ ａ ｖ ｇ ｈ ｏ ｔｄ ｈ ｏｅｏ ｎｔ ｏ ｉａｉ ｆ ＮＥ ｈ ｏ
神经、内分泌与免疫系统关系
• 英国的C. Murry Parkes博士和他的同事们，于1969 年公布了他们关于鳏夫寿命的研究，他们发现鳏夫的 死亡率高得惊人——常常在女方去世后6个月内相继 去世，他们认为这是心理应激损害了人的防御系统所 造成的。
• 澳大利亚的研究者Roger Baitrop及同事对26名男女 丧偶者进行过一项简单的血液实验，他们分别在两周 和六周之后抽取了两个血样，从血样中发现，两周后 免疫能力没有下降，但是6周以后免疫细胞的反应性 下降了，该组织研究人员第一次宣称，“严重的心理 应激会使免疫功能的异常达到明显的水平。”
• 西方医学的许多早期观察均说 明应激性刺激可导致疾病或促 进发病。
• 1936年，Selye发现 “应激” （ stress ） 是 由 肾 上 腺 皮 质 激 素分泌过多所致，由此证明了 内分泌系统对免疫系统的影响。
• 嗣后，不断有报道描述神经精 神因素及内分泌因素对免疫功 能、免疫性疾病和肿瘤的影响。
• 一 般 的 应 激 也 会 危 害 人 的 免 疫 系 统 。 Steven E.Lovcke所做的实验发现，那些应付能力差的大学 生（poor copers），对大学生活向他们提出的一般 要求都感到压力很大，这些人的杀伤细胞活动较低。
4. 应激和神经内分泌系统的关系
• 在 20世纪 20年代末期，Scherrer发现硬骨鱼的下丘脑 具有内分泌细胞的特征，随后对多种动物的研究也得到 了相似的结果。
（1）三大系统在体内均系广泛分布，但神经系统有以突 触为中介的结构连续性，并可借其分支支配各种组织和 器官，包括内分泌组织和细胞。免疫组织亦如此，甚至 小肠壁集合淋巴小结也发现有神经末梢分布。所以，广 义上讲，内分泌和免疫系统可视为反射弧的传出环节。
（2）神经系统的信息传递主要由神经纤维上的动作电位 及突触来实现，而内分泌及免疫系统的信息传递 多是由 体液运输完成的，后者还依赖于免疫细胞的循环而行使 其细胞和体液免疫功能，又称为“流动的脑”。
第二讲 神经-内分泌-免疫网络调节(完整)
二、免疫系统对神经、内分泌系统的调节机制
（－）合成和释放神经肽和激素
现已证明这些由免疫细胞分泌的神经肽和激素其 结构和功能与神经内分泌系统所产生的完全相同， 氨基酸测序表明，淋巴细胞和巨噬细胞产生的 ACTH和β- EP与腺垂体产生的ACTH和β- EP完全 相同， 这种由淋巴细胞产生的ACTH能直接作用 于肾上腺皮质引起肾上腺皮质激素分泌增加,故有 人称之为“淋巴-肾上腺轴”，此外，免疫细胞分 泌的其他肽类（如 GH、GnRH） 的氨基酸序列与 神经内分泌系统所产生的也相同，为表示免疫系统 产生的神经肽和激素与神经内分泌系统所产生的神 经肽和激素的区别，有人将免疫系统产生的神经肽 和激素称为免疫反应性激素（immunoreactive hormone）。至今已证实由免疫系统产生的免疫 反应性激素有20余种（表16-2）。
2．活化的单核一巨噬细胞生成和释放IL－l增多， 则IL－1作用于下丘脑，促进CRH释放，进而促进 腺垂体释放ACTH，继而促进肾上腺皮质释放GC。 3．ACTH和GC可分别抑制IL－1的进一步生成和 释放。 4．ACTH的前体POMC裂解释放的α－MSH可 在中枢水平对抗IL－l刺激CRH分泌的效应。
二、内分泌系统对免疫系统的调节
大多数的激素起免疫抑制作用（如ACTH、肾 上腺皮质激素、SS、雄激素、胰岛素、前列腺素 等），只有少数激素（如甲状腺素、生长激素、 OT和PRL等）可增强免疫应答反应，而雌激素 这两种作用均存在。
1．垂体激素 切除垂体可导致淋巴器官萎缩和 进行性全身免疫功能的破坏，包括影响抗体产生、 淋巴细胞数目减少、机体对皮肤移植排斥反应， 以及体外的混合淋巴细胞反应均减弱。根据垂体 激素对免疫系统的作用，可将其分为两大类：一 类为免疫增强类激素包括GH、PRL、TSH、βEP等，它们能够促进淋巴细胞增生和抗体形成； 二类为免疫抑制类激素，包括 ACTH、GnRH、 SS、β- EP等，
- 1、下载文档前请自行甄别文档内容的完整性，平台不提供额外的编辑、内容补充、找答案等附加服务。
- 2、"仅部分预览"的文档,不可在线预览部分如存在完整性等问题,可反馈申请退款(可完整预览的文档不适用该条件!)。
- 3、如文档侵犯您的权益，请联系客服反馈,我们会尽快为您处理(人工客服工作时间：9:00-18:30)。
神经免疫内分泌学的发展简史
第十章神经免疫内分泌学引论
生物科学研究在广度和尝试上飞速发展，导致传统的学科界限日
趋模糊，并不断衍生和分化出新的学科。
神经免疫内分泌学（neuroim munoendocrinology）的形成和建立即是如此。
此学科横跨神经、免疫
和内分泌等三大系统，集中探讨系统间的多重往返联系及其生理或病
理意义，着重研究系统间的信息交流和影响因素。
本章拟简述神经免
疫内分泌学的历史发展，神经、免疫和内分泌网络的理论基础和实验
依据，神经免疫内分泌相关疾病实例，以及神经免疫内分泌学的发展
前景。
第一节神经免疫内分泌学的发展简史
人类有关神经系统和或内分泌系统影响机体免疫功能的感性认识
由来已久。
古希腊医生Galen曾注意到忧郁的妇女较乐观的女生易罹患
癌症。
祖国医学对七性（喜、怒、衷、思、悲、恐、惊）致病也早有
直觉和经验性的描述，提示情绪因素至少可部分地影响机体的抗病能
力特别是免疫力，从而加速或延缓疾病的发生和发展。
西方医学的许
多早期观察均说明应激性刺激可导致疾病或促进发病。
直至1919年，I shigami的工作才为以上的经验积累提供了直接的实验证据。
他发现在
慢性结核病患者，情感挫折可明显削弱机体对结核杆菌的咸噬能力，
并提出情绪性应激可导致免疫抑制。
继后，受巴甫洛夫学说的影响，M etalnikov等于1924年证明，经典式条件反射可改变免疫反应，说明免
疫系统亦接受神经系统高级中枢的有力影响。
这一事实得到反复证实，并已成为心理神经免疫学（psychoneuroimmunology）重要研究领域。
1936年，Selye分析了一系列伤害性刺激对机体的影响，发现诸如缺氧、
冷冻、感染、失血、中毒和情绪紧张等均可引起肾上腺皮质肥大，胸
腺萎缩，外周血中淋巴细胞减少等变化，他将这群征候称为“应激”（sterss），并确定这些变化系由肾上腺皮质激素分泌过多所致，由
此证明了内分泌系统对免疫系统的影响。
嗣后，不断有报道描述神经
精神因素及内分泌因素对免疫功能、免疫性疾病和肿瘤的影响。
本世
纪五十年代以后，由于中枢毁损方法在神经生理学研究中的应用，发
现某些中枢神经核团或区域参与对机体免疫功能的调节，如可改变外
周血中单核细胞吞噬能力及循环血中抗体深度等。
1972年苏联学地得K orneva等发现机体接受抗原刺激后，脑内某些区域神经元放电发生改变。
瑞士学者Besedovsky等实验也得到类似结果。
与此相近，神经内
分泌学也因下丘脑促垂体激素释放或释放抑制激激素如促甲状腺素释
放激素（thyrotropin-erleasing hormone,TRH）、促黄体生成素释放
激素（luteinzing-hormone releasing hormone,LHRH）、生长抑素（somatostatin,SS）的分离、纯化和鉴定，进一步证明应激是一典型
的神经内分泌反应，而应激对免疫系统的影响自然应是神经内分泌系
统的调控结果。
然而，这一时期与神经、免疫内分泌系统相关的工作
总体处于低潮，因免疫学家们更关注的是免疫系统的内部调节和机制，且许多免疫现象和过程可在离体条件下重现，故主观上忽视了神经和
内分泌系统在免疫学中的作用和地位。
另一方面，神经生理学家和神
经生物学家们也仅关注神经元的结构和功能及突触传递等课题而无暇
它顾，同时在客观上也受技术条件及各学科发展深度的限制。
进入八十年代后，由于技术方法的进步和新的学说和理论的问世，神经、内分泌和免疫系统间的关系探讨进入一个新的阶段，神经免疫
内分泌学渐趋成形，这主要基于下述事实：
（1）众多的神经递质、神经肽及激素于在体和离体条件下可影响
免疫细胞及免疫应答的各环节。
（2）免疫细胞上及胞内有多种神经递质、神经肽或激素的受体的表达。
（3）免疫细胞可合成某引起神经肽或激素。
（4）神经细胞及内分泌细胞均可合成及分泌免疫分子（如细胞因子等），且细胞因子对内分泌影响亦极为广泛。
（5）神经内分泌及免疫系统间存在双向往返的反馈联系。
（6）许多临床疾病的发生和发展与神经免疫和内分泌系统间的交互作用密切相关。
围绕神经免疫内分泌系统间交互影响，还有众多名词术语从不同的角度加以反映，如神经免疫学（neuroimmunology）,心理神经免疫学（psychoneuroimmunology），行为免疫学（behavioral immunolog y）,免疫精神病学（immunopsychiatry），神经免疫发生（neuroimmu nogene-sis）,神经免疫调节（neuroimmunomodulation）等，Blalock 提出的“神经免疫内分泌学”，因精神心理活动是神经系统的高级主功能，精神疾患的发生有深刻的神经内分泌基础，且以上各术语的共同基础是神经免疫内分泌系统间的交互作用，即为“神经免疫内分泌网络”（neuroimmunoendocrine network）。
迄今，已有几部神经免疫内分泌学专著问世，已举办了数届神经免疫内分泌学相关的国际会议，出版了儿种国际性杂志如Journal of Neuroimmunology,Brain Behav Imm等，每年有众多论文发表，并散见于各相关领域。
此领域的研究工作在美国、加拿大、瑞士、日本、前苏联及东欧一些国家广泛开展，较知名的研究者有Ader,Blalock,Shar p,Dinarello,Fontana,Besedovsky,Berczi等。
我国的神经免疫内分泌研究工作也有了一定的基础，较有系统性的工作始于八十年代中期，
较系统从事此领域研究的北京医科大学、白求恩医科大学等，零散的工作遍及许多省市医学院校和科研单位。
相信这门新兴学科在我国能引起文学注意并取得发展。