英夫利西治疗炎症性肠病研究进展

英夫利西治疗炎症性肠病研究进展侯峻邓长生【关键词】克罗恩病；溃疡性结肠炎；英夫利西【中图分类号】Ｒ５７４【文献标识码】Ａ【文章编号】１００４－５５１１（２００９）０２－０１１３－０５

炎症性肠病是多种因素导致的肠功能失调。上世纪９０年代前，标准的治疗方案显示疗效不佳。大样本的队列研究证明，糖皮质激素对于克罗恩病和溃疡性结肠炎的长期缓解无能为力¨１。免疫抑制剂诸如硫唑嘌呤或甲氨蝶呤对炎症性肠病有长期疗效，但对激素依赖或激素抵抗的患者益处有限¨。。在此形势下，生物治疗应运而生，通过调节体内的免疫格局达到治疗炎症性肠病的目的，英夫利昔就是目前最常用的生物制剂。１英夫利西的作用机制英夫利西（ｉｎｆｌｉｘｉｍａｂ）是肿瘤坏死因子（ＴＮＦ）单克隆嵌合体ＩｇＧｌ抗体，特异性结合ＴＮＦ一０【。ＴＮＦ．ａ是由单核巨噬细胞产生的一种具有多种生物学效应的炎性介质，在克罗恩病、类风湿性关节炎及银屑病等疾病的发病中起着关键的作用¨。，在克罗恩病肠腔粘膜中由ＴＮＦ．仅所产生的细胞大量增加＂一。。７ｒＮＦ－仅在炎症早期即可出现，同时刺激其他促炎因子生成，比如干扰素＾ｙ，白细胞介素（ＩＬ）一１Ｂ、ＩＬ－６、ＩＬ－８，以及粒一巨核细胞集落刺激因子（ＧＭ．ＣＳＦ）；还通过刺激细胞间黏附分子（ＩＣＡＭ一１、ＶＡＭ．１和Ｅ选择素）的表达，增加Ｔ细胞、中性粒细胞的聚集，刺激成纤维细胞和巨噬细胞释放金属蛋白酶，破坏、降解组织，导致脏器损伤。英夫利西通过诱导产生ＴＮＦ．Ｏｔ的炎症细胞发生凋亡而起作用，但其诱导凋亡的作用机制仍未被完全阐明。英夫利西通过诱导产生ＴＮＦ一（Ｉｔ的炎症细胞发生凋亡而起作用，但其诱导凋亡的作用机制仍未被完全阐明。２英夫利西对炎症性肠病的作用２．１英夫利西对于顽固性非瘘管型克罗恩病的作用Ｔａｒｇａｎ‘６１的研究中表明，活动期克罗恩病，英作者单位：４３００７１湖北武汉。武汉大学中南医院消化内科・１１３・夫利西组中６５％的患者对５、１０或２０ｍｇ／ｋｇ英夫利西治疗４周有反应，安慰剂组中只有１７％的患者有反应；英夫利西组３２％的患者达到缓解，安慰剂组４％的患者达到缓解，且无剂量依赖性。在Ａｃ—ｃｅｎｔＩ（７｜＝５７３）试验中¨３，５８％的患者在第２周有疗效反应，且２７％的患者达到缓解；在０、２、６周静脉注射５ｍｓ／ｋｇ射英夫利西的方案，在第１０周时

疗效比单剂注射好。在１项维持治疗的实验中¨。，治疗组患者每８周以１０ｍｒ，／ｋｇ的英夫利西诱导（８周的间隔是以英夫利两的药代动力学为参考依据），对照组在第０、１２、２０、２８、３６周以安慰剂治疗，第４４周英夫利西治疗组６２％的患者有疗效反应，５３％的患者缓解，安慰剂对照组３７％的患者有疗效反应，２２％的患者缓解（Ｐ＝Ｏ．０１３）。ＡｃｃｅｎｔＩ的研究包含了３组患者，安慰剂组在０周时接受５ｍｇ／ｋｇ英夫利西静脉注射，在第２、６、

１４、２２、３０、３８周给予安慰剂。５ｍｇ／ｋｇ剂量组在第０周及其他时间点均给予５ｍｇ／ｋｇ英夫利西静脉注射，１０ｍｓ／ｋｇ组在第０、２、６周接受５ｍｓ／ｋｇ的剂

量，而在第１４、２２、３０、３８周接受１０ｍｇ／ｋｇ剂量。第

２周有疗效反应且在第３０周仍处于缓解的患者比

例，安慰剂组为２ｌ％，５ｍｇ／ｋｇ治疗组为４４％，１０ｍｓ／ｋｇ治疗组为４５％。第５４周的缓解率，安慰剂组为２９％，联合英夫利西治疗组为２９％Ｈ’。对这些结果进行分析，包括安慰剂组后期提高到５ｍｇ／ｋｇ治疗，５ｍｇ／ｋｇ治疗组后期提高到１０

ｍｇ／ｋｇ的剂量，以及１０ｍｇ／ｋｇ治疗组后期提高到１５ｍｒ，／ｋｇ的剂量，显示出阶梯疗法（５，１０ｍｇ／ｋｇ）的

临床缓解率及反应率（分别为４１％，６３％）与５ｍｓ／

ｋｇ阶段治疗（分别为３５％，５６％）相比，无显著优

势‘９Ｉ。ＡｃｃｅｎｔＩ研究还分析了不同的治疗策略所致其治疗终点如粘膜愈合、住院率、手术率等情况，结果

万方数据・１１４・显示以５ｍｇ／ｋｇ剂量英夫利西在第０、２、６周注射与在０周注射１剂嗣后每８周注射１次的维持疗法相比，第５４周显示出明显高出的愈合率（４４％对１８％）。系统维持疗法与阶段疗法相比，在第５４周克罗恩病相关住院率要低（每１００例２４起对３８起，Ｐ＝０．０２３）。ＡｃｃｅｎｔＩ试验研究揭示，有７％的阶段治疗患者须肠道手术，而系统维持治疗患者只有３％须肠道手术（Ｐ＜０．０５），这些数据表明英夫利西的确可改变克罗恩病病程。２．２英夫利西对瘘管型克罗恩病的作用在Ａｃ—ｃｅｎｔＩＩ研究中¨…，２８２例瘘管型克罗恩病中有１９５例对５ｍｇ／ｋｇ英夫利西在０、２、６周静脉注射的治疗有反应，将这１９５例在第１４周随机分为５ｍｇ／ｋｇ每８周１次的维持治疗组和安慰剂维持组。维持治疗组与安慰剂维持组相比，反应消失的中位时间要长得多（＞４０周对１４周，Ｐ＜０．００１），到第５４周，在安慰剂维持组中２３％的患者维持反应，１９％的患者有较强反应；在维持治疗组中，此２项指标分别为４６％、３６％（Ｐ＜０．０１）。此项研究中¨圳，对诱导疗法在第１４周有反应，且之后每８周行５ｍｇ／ｋｇ英夫利西系统维持疗法的有瘘管的患者，与行安慰剂治疗的患者相比，住院率较低（每１００例１１起对３１起，Ｐ＜０．０５），手术率也明显低（每１００例６５起对１２６起，Ｐ＜ｏ．０５），此结果显示英夫利西对瘘管型克罗恩病有远期疗效。在治疗失败的患者中，由安慰剂治疗过渡到５ｍｓ／ｋｇ及由５ｍｇ／ｋｇ过渡为１０ｍｓ／ｋｇ治疗后，在６ｌ％的患者中英夫利西对瘘管重新建立起疗效反应。有学者用磁共振¨１’“’及超声内镜｜１引评估英夫利西治疗瘘管的效果，ＶａｎＡｓｓｃｈｅ报道经英夫利西阶段性治疗后，与瘘管有关的活动性炎症短期内得到改善，但瘘管会长期存在并有不同程度的炎症。２．３英夫利两对溃疡性结肠炎的作用在克罗恩病中，Ｔｈｌ型炎症细胞因子如ＩＬ一１２、ＩＦＮ一＾ｙ和ＴＮＦ占优势，，而在溃疡性结肠炎中，Ｔｈ２型炎症细胞因子如ＩＬ－５占优势，而ＩＬ一１２缺少，ＩＦＮ一１和ＴＮＦ同样表达很多。一些用英夫利西治疗溃疡性结肠炎的研究结果并不一致。根据Ｐｒｏｂｅｒｔ¨引的研究，在激素治疗无效的溃疡性结肠炎患者中，用英夫利西治疗后，第２周有１３％（３／２３）的患者缓解，安慰剂组缓解率为５％（１／１９）；在第６周时，英夫利西治疗组缓解率为３９％，安慰剂组为３０％。２项大型临床对照试验ＡＣＴ一１卜刮和ＡＣＴ－２∽。为英夫利两治疗溃疡性结肠炎提供了佐证。在ＡＣＴ．１中，在第０、２、６周给予患者英夫利西５ｍｓ／ｋｇ或１０ｍｇ／ｋｇ，在第８周分别有６９％和６２％的患者对药物有反应，而安慰剂组有３７％的患者有反应

（Ｐ＜Ｏ．０２）。在ＡＣＴ－２中，分别有６５％及６９％的患者对５ｍｓ／ｋｇ及１０ｍｇ／ｋｇ的的治疗在第８周有反

应，安慰剂组反应率仅为２６％（Ｐ＜０．００１）。对于可能需要行手术治疗的中至重度溃疡性结肠炎患者来说，英夫利西可作为一种挽救疗法可能使患者免受手术之苦。在一项有安慰剂对照的初步研究中，Ｊａｒｎｅｒｏｔ惮。的研究显示，７１％的激素治疗失败患者经英夫利西治疗后在３个月内免除了结肠切除术，安慰剂对照组有３３％的患者免除了手术（Ｐ＝０．０１７）。英夫利西治疗不定型结肠炎的资料还不多，在Ｐａｐａｄａｋｉｓ∽。应用英夫利西治疗不定型结肠炎的回顾性研究中，７０％（１４／２０）的患者对５ｍｓ／ｋｇ英夫

利西治疗有反应，１４例中有４例由于治疗效果衰减，需要加大剂量至１０ｍｓ／ｋｇ。

２．４英夫利西对于炎症性肠病肠外表现的作用约

４０％的炎症性肠病患者有肠外表现，包括皮损、眼疾、关节病变、原发性硬化性胆管炎。无论是克罗恩病或溃疡性结肠炎，英夫利西对于其肠外表现均有一定效果。在一项关于英夫利西治疗坏疽性脓皮症的对照试验中，英夫利西５ｍｇ／ｋｇ治疗２周后４６％的患者（６／１３）显示出短期疗效，对照组为６％（１／１７）（Ｐ＝０．０２５）‘圳。炎症性肠病相关的眼疾包括巩膜炎、眼葡萄膜炎。炎症性肠病相关性眼葡萄膜炎是对称性的、隐匿的，呈慢性病程；而脊椎关节病相关性眼葡萄膜炎是单边性的、急性发作的、自限性的¨“。英夫利西对这两类葡萄膜炎都有效¨虬“。。炎症性肠病相关的关节病变包括骶髂关节炎或强直性脊柱炎。英夫利西缓解肠病的同时，也缓解外周关节病。克罗恩病相关的脊椎关节病对英夫利西也很敏感，有资料表明，英夫利西疗法可防止其功能丧失，减慢

万方数据脊柱损害的进展。３英夫利西的用法对于顽固性非瘘管型克罗恩病，我们用５ｍｇ／

ｋｇ注射１次，以后每８周维持注射１次。三剂诱导

疗法即在０、２、６周以５ｍｇ／ｋｇ英夫利西注射结果略优于单剂诱导。如果患者对第１剂没有反应，则应该在第４周时重复注射１次，若仍无效，则不再给该患者英夫利西治疗。对于瘘管型克罗恩病，通常使用英夫利西５ｍｇ／ｋｇ在第０、２、６周治疗。瘘管往往需要手术治疗，许多患者需要引流，瘘管切开及括约肌修补。英夫利西治疗前必须对所有脓肿施行引流。强烈推荐以英夫利西治疗的患者继续使用免疫抑制剂。英夫利西的长期用法可有不同的方式：英夫利西每８周１次的单一维持治疗；英夫利西每８周联合免疫抑制剂维持治疗；英夫利西维持治疗并阶段性给予免疫抑制剂；英夫利西作为免疫抑制剂的连接治疗。对于顽固性非瘘管型克罗恩病或瘘管型克罗恩病来说，诱导治疗后行每８周１次的５ｍｇ／ｋｇ的维持治疗的效果尚无争议。其致免疫原性的几率较低，粘膜愈合较好，生活质量较高。根据ＡｃｃｅｎｔＩ的研究，英夫利两的系统维持疗法好于阶段性疗法，体现在住院率更低，１年后手术率更低。如果患者对英夫利西耐药，应引人免疫抑制剂维持治疗，目前还不清楚这种联合治疗是否应一直持续下去，一些研究提示免疫抑制剂在６个月无复发风险后可停药川。。在临床实践中，阶段性剂量增加是应对反应性下降的好办法，另一种办法是缩短维持治疗的间隔时间，每隔４—６周以５ｍｇＸｋｇ注射１次而不是每隔８周。对于英夫利西的治疗有许多禁忌证，脓毒症活动期，有脓肿形成或有活动期结核的患者禁用英夫利西，同样，多发性硬化、严重心衰、眼神经炎及肿瘤特别是淋巴瘤均属禁忌证。有难以控制的注射反应及肠梗阻时应及时停止使用英夫利西。英犬利西作为一种嵌合体抗体，具有一定的免疫原性¨“。使用英夫利西时的输液反应与抗英夫利西抗体（ＡＴＩｓ）形成有关。早期输液反应处理方法较简单，可减慢输液反应，使用抗组胺药或（和）・１１５・氢化可的松治疗。对于曾有过输液反应的患者，可在使用英夫利西前３０ｍｉｎ输注氢化可的松２５０ｍｇ作为预防ｐ“。对于晚期输液反应可使用糖皮质激素４～７ｄ，有晚期输液反应的患者仍可使用英夫利西治疗，但在输注英犬利西前及５～７ｄ后均需使用泼尼松龙４０ｍｇ／ｄ，共２ｄ”“。４英夫利西的治疗问题４．１英夫利西对克罗恩病的效果英夫利西诱导缓解顽固性非瘘管型克罗恩病和瘘管型克罗恩病的效果得到许多队列研究的证实¨”“。，有３０％复发型克罗恩病对英夫利西耐药，并且有些反应不是完全的反应。目前，需要找到英夫利西治疗的适宜人群，一些生物因素及基因因素已经在研究中，炎症指标ＣＰＲ增高的患者最有可能对英夫利西治疗有反应ｐ１，同时使用免疫抑制剂的患者更有可能对英夫利西产生反应，Ｈａｅｎｓ¨刈对英夫利西与硫唑嘌呤联合疗法与传统激素疗法治疗克罗恩病患者的疗效进行比较，结果显示，第２６周时，联合治疗组中６０．０％患者进入缓解期，而传统治疗组这一比例仅为３５．９％，在治疗５２周时，两组患者缓解率分别是６１．５％和４２．２％，目前还不清楚这种累加效应是疗效的累加还是英夫利西抗体的抑制所致。吸烟者对英夫利西反应差…１。专家们还研究了基因因素的影响，尚有待大规模队列研究证明。英夫利西对克罗恩病患儿的诱导与维持缓解的效果好Ｈ“，而且早期克罗恩病患儿比呈慢性过程的患儿对英夫利两反应率更高。早期使用此药对克罗恩病的长期缓解有较大改善作用。４．２英夫利西的安全问题感染在英夫利西使用者中不少见。在ＡｃｃｅｎｔＩ¨１和ＡｃｃｅｎｔＩＩ¨…中，发生严重感染的几率为３％一４％，包括结核及致命性败血症；在ＡＣＴｌ和ＡＣＴ２中，严重感染的发生率分别为２．５％和６。６％，与安慰剂组无显著差异¨“。英夫利西疗法有激活隐匿性结核病的危险。美国胸科学会建议，所有拟行英夫利西治疗的患者治疗前均应行结核菌素试验（ＰＰＤ）和Ｘ线检查，ＰＰＤ试验阳性而Ｘ线为阴性的患者应先治疗隐匿性结核（利福平＋吡嗪酰胺＋异烟肼＋维生素Ｂ６联合治疗６个月）；ＰＰＤ试验和Ｘ线均为阳性的患