炎症性肠病(IBD)治疗新进展
炎症性肠病的生物治疗进展
炎症性肠病的生物治疗进展赵雪茹;黄华【摘要】炎症性肠病(IBD)是一类慢性非特异性肠道炎症性疾病，病因目前多认为与免疫紊乱有关，传统治疗对重症患者效果不佳。
许多临床研究表明多种生物制剂在促患者黏膜愈合及减少手术机率等各方面效果显著，近年以生物治疗为主的“上阶梯”治疗成为lBD的治疗新方案，但使用生物治疗的指征应根据患者具体情况个性化实施，其安全性也成为研究热点。
【期刊名称】《现代消化及介入诊疗》【年(卷),期】2015(000)003【总页数】4页(P311-314)【关键词】炎症性肠病;溃疡性结肠炎;克罗恩病;生物治疗【作者】赵雪茹;黄华【作者单位】650032 云南省第一人民医院消化内科;650032 云南省第一人民医院消化内科【正文语种】中文炎症性肠病（Inflammatory bowel disease,IBD）包括溃疡性结肠炎（ulcerative colitis,UC）和克罗恩病（Crohn′s disease, CD），是一类慢性非特异性肠道炎症性疾病，病因尚不十分明确，目前多认为与免疫紊乱有关。
近年来西方及我国发病率均有不同程度升高。
该疾病症状对患者的生活造成诸多不良影响，医疗费用投入负担重，使治疗该病成为急需要解决的问题。
药物治疗IBD的主要目的是调节宿主防御，抑制炎症应答，除了抗菌药物（如甲硝唑和环丙沙星）用于改善肠道微环境以外，其他治疗均是基于此目的。
现今，改变疾病的自然病史、最大限度地提高生活质量已逐渐成为IBD的最终治疗目标。
传统的治疗药物有氨基水杨酸制剂、糖皮质激素、免疫抑制剂等，但对重症患者疗效不佳。
近10余年，随着TNF等生物制剂的问世，给IBD患者也带来更多新的有效的治疗选择。
本文将对生物治疗的常用药物及治疗方案作一简要介绍。
1.抗肿瘤坏死因子TNF-α是一重要的促炎症细胞因子，被认为是机体抵抗肿瘤和感染的介质，该因子使内皮细胞表面表达粘附分子，在炎症部位聚集单核巨噬细胞、淋巴细胞、中性粒细胞，发生细胞活化并分泌TNF-α及其他炎症因子，放大炎症瀑布反应，导致细胞死亡、炎症发生和纤维组织增生。
粪菌移植治疗炎症性肠病的研究进展
炎症性肠病（inflammatory bowel disease ，IBD ）是一组以慢性、复发性、异质性为临床特征的肠道炎症性疾病，包括溃疡性结肠炎（ulcerative colitis ，UC ）和克罗恩病（Crohn's disease ，CD ）[1]。
溃疡性结肠炎主要累及结直肠，常以直肠末端为起始点向近端进行性、弥漫性、连续性扩展蔓延；而克罗恩病则可累及全部消化道，呈节段性，纵行溃疡、黏膜铺路石样改变等为其典型肉眼表现[2]。
目前IBD 已影响超过2000万人，约占全球人口的0.3%，并在亚洲地区呈不断攀升趋势，印度和中国发病率最高，分别为9.31/10万人和3.64/10万人[3-4]。
据预测，到2050年，我国IBD 患者将超过150万人[5]。
粪菌移植治疗炎症性肠病的研究进展叶雨松，周雪芹，颜琼，钟晓琳，吕沐瀚西南医科大学附属医院消化内科（泸州646000）【摘要】炎症性肠病（inflammatory bowel disease，IBD ）是一组以肠道炎症和黏膜损伤为主要特征的慢性非特异性肠道炎症性疾病，包括溃疡性结肠炎（ulcerative colitis，UC ）和克罗恩病（Crohn's disease，CD ）。
其病因复杂，相关发病机制目前尚未完全明确，一般认为遗传、环境、免疫等因素之间的相互作用是导致IBD 发生发展的主要原因。
随着研究的不断深入，人们发现肠道菌群紊乱、肠黏膜屏障破坏等在IBD 的进展中亦发挥着重要作用。
IBD 常规内科药物治疗疗效有限且容易出现较大不良反应，因此近年来包括粪菌移植（fecal microbiota transplantation，FMT ）在内的旨在调节肠道微生物群的新型IBD 治疗方法受到国际医学界的广泛关注。
因此，本文就IBD 的发病因素、菌群与机体、IBD 间的联系，粪菌移植治疗IBD 的机制及相关有效性与安全性进行评述，以期为临床治疗IBD 提供参考与借鉴。
浙江省2019年执业药师继续教育答案炎症性肠病(IBD)规范化药物治疗进展
浙江省2019年执业药师继续教育答案炎症性肠病(IBD)规范化药物治疗进展腹泻、腹痛、便血、贫血等。
C：5-ASA制剂是治疗IBD 的一线药物，可用于轻度至中度活动性UC和CD的诱导和维持治疗。
D：对于激素依赖或激素无效的UC患者，应考虑使用免疫抑制剂或生物制剂。
E：IBD患者应避免摄入高纤维、高脂肪、高糖、辛辣等易引起肠道刺激的食物。
1、正确答案是A，NUDT15基因多态性比TPMT基因多态性更能预测AZA引起的白细胞减少症。
别嘌醇可抑制黄嘌呤氧化酶，继而影响6-MP的代谢灭火途径，引起6-MP毒性增加，与别嘌醇必须同时服用时，AZA或6-MP的剂量应该降低。
患者肾功能是影响MTX血药浓度的因素之一。
影响CYP3A4或P-糖蛋白的药物与环孢素联合应用会影响环孢素的血药浓度。
霉酚酸酯是一种适用于硫嘌呤类药物不耐受的IBD患者的缓解维持药物。
2、正确答案是C，强等级推荐硫嘌呤类药物用于UC维持缓解期的治疗。
硫嘌呤类药物可用于激素依赖、5-ASA制剂不耐受的UC患者缓解期的维持治疗。
对于中度活动性CD的诱导缓解治疗，激素无效或激素依赖时，可加用硫嘌呤类药物，但不推荐AZA单药治疗。
葡醛酸转移酶是硫嘌呤类药物的重要代谢酶。
肾上腺糖皮质激素与环孢素联合应用后，约79%的患者体内环孢素血药浓度会发生改变。
3、正确答案是D，降阶梯治疗指的是依照氨基水杨酸类→糖皮质激素→免疫抑制剂→生物制剂的顺序逐步使用。
5月19日是世界炎症性肠病日。
公益性组织CCCF，三个“C”分别代表中国（China）、肠炎(Colitis)和克罗恩病(Crohn's disease)。
IBD药物治疗分为“升阶梯（Step-up）”和“降阶梯（Top-down）”。
4、正确答案是A，沙利度胺不应用于已怀孕的难治性克罗恩患者。
来氟米特具有生殖毒性，能引起胚胎损伤，禁用于孕妇及尚未采取可靠避孕措施的育龄妇女及哺乳期妇女。
目前已经用于IBD临床治疗的肿瘤坏死因子抑制剂类生物制剂有英夫利西单抗、阿达木单抗、赛妥珠单抗和那他珠单抗，其中以英夫利西单抗应用时间最长。
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另外还有临床研究证实了布地奈德直肠泡沫剂对轻中度直肠 或乙状结肠UC有效性和安全性（2mg/25ml每日两次用2周， 然后每日一次维持4周）。
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3.免疫抑制剂
免疫抑制剂在IBD治疗中位置无可替换，通 惯用于激素依赖、抵抗或不能耐受，以及合 并瘘管、术后预防复发或者含有高危原因患 者。
甲氨喋呤是IBD二线免疫抑制剂，通惯用于 CD治疗。
口服药拉喹莫德是一个中枢神经系统调整剂， 用于治疗CD、亨廷顿病、狼疮性肾炎和多发 性硬化症。
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4.生物制剂
近年来，伴随肿瘤坏死因子（TNF） 单抗等生物制剂开发和上市，给炎 症性肠病（IBD）患者带来更多新 有效治疗选择，开启了IBD治疗新 纪元。(抗肿瘤坏死因子单抗、整合素
抗IL-12/23p40抗体可用于抗-TNF治疗无 效中重度活动性CD。
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4.4反义基因治疗药品
新型IBD靶向治疗药品mongersen （GED—0301）是一个口服合成反义寡 核苷酸，可靶向结合结肠Smad7 mRNA, 经过抑制Smad7蛋白过表示，来激活肠 道中TGF—β抗炎信号通路，从而控制肠 道炎症反应和修复肠屏障功效。
IBD（炎症性肠病）治疗 研究和临床转化结果
炎症性肠病IBD治疗新进展
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炎症性肠病（IBD）是一个病因尚不十分清楚慢性非特异性 肠道炎症性疾病，包含溃疡性结肠炎（UC）和克罗恩病 (CD)。 UC是一个慢性非特异性结肠炎症，重者发生溃疡,病 变主要累及结肠粘膜和粘膜下层；范围多自远段结肠开始， 可逆行向近段发展，甚至累及全结肠及末段回肠，呈连续 性分布；临床主要表现为腹泻、腹痛和粘液脓血便。
炎症性肠病(IBD)中肠道微生物基因组学和代谢组学研究进展
炎症性肠病（IBD）中肠道微生物基因组学和代谢组学研究进展肠道内微生物种群与炎症性肠病发生和治疗效果关系密切。
肠道中的粘附于上皮细胞表面的细菌可以调控宿主T淋巴细胞，并影响机体免疫功能。
此外，肠道微生物的某些发酵产物如短链脂肪酸和鞘磷脂等产物也可以发挥调控宿主免疫力的功能。
近年来，随着宏基因组学技术和和微生物代谢组学技术的发展，使得我们有可能深入研究肠道微生物在IBD中所扮演的角色，为临床治疗IBD 疾病提供理论支持。
肠道微生物在人类健康中扮演重要的色，可以影响宿主各种免疫细胞的分化成熟以及固有层淋巴细胞的应答，抵抗肠道中病原微生物的定植等。
而肠道微生物种群的变化可能会影响肠道黏膜细胞神经递质合成，并直接影响肠道内环境的稳态和黏膜免疫屏障功能，以及先天和适应性免疫应答。
大量研究发现，肠道微生物可以通过其代谢产物影响多种疾病，包括IBD、动脉粥样硬化、哮喘和1型糖尿病等，但目前大部分疾病与肠道微生物之间的关系仍未完全明晰。
IBD包括克罗恩病（CD）和溃疡性结肠炎（UC），是目前研究最多的一种与肠道微生物相关的疾病。
现已发现IBD疾病的代谢中至少有200个与免疫学通路有关的关键检查点，包括天然的免疫、免疫应答和自噬。
自上世纪50年代开始，IBD西方国家中的发病率急剧升高，90年代后IBD的发病率已经趋于稳定，但整个病人数量仍很高，在西方国家的发病率高于0.3%。
此外，逐渐西方化和城市化的新近工业化国家的IBD发病率也在逐年提高。
这表明IBD的发生除与宿主遗传基因相关外还有个人生活习惯密切相关。
环境和肠道微生物能够调控宿主免疫应答并直接影响IBD的发生和发展。
患者个人体重指数、血糖水平、高密度脂蛋白以及胆固醇等对肠道微生物种群的塑造也发挥着不可忽略的作用。
其他影响IBD疾病发展的特定因素包括吸烟、饮食、药物治疗、生物钟和压力。
尤其是儿童时期长期使用抗生素会显著增加IBD的发病率。
并且上述影响因素与CD和UC的关系并不相同，表明IBD的发病机制我们并未完全了解。
利福昔明治疗炎症性肠病的研究进展
利福昔明治疗炎症性肠病的研究进展
吴书妹;郭传勇
【期刊名称】《胃肠病学和肝病学杂志》
【年(卷),期】2013(022)005
【摘要】炎症性肠病(IBD)的病因和发病机制尚未完全明确.研究认为肠道黏膜免疫系统异常反应所导致的炎症反应起重要作用.肠道菌群在促进及维持IBD的炎症反应中起重要作用.因此,抗生素可用于治疗IBD.利福昔明(rifaximin)是一种用于局部肠道感染的药物.已有越来越多的临床及基础研究显示,无论利福昔明单用还是联合其他药物治疗IBD,都取得较好的疗效.因此,本文就利福昔明治疗IBD的安全性及有效性作一综述.
【总页数】3页(P492-494)
【作者】吴书妹;郭传勇
【作者单位】上海市第十人民医院消化内科,上海200072;上海市第十人民医院消化内科,上海200072
【正文语种】中文
【中图分类】R574
【相关文献】
1.利福昔明治疗肝性脑病的研究进展 [J], 吴书妹;郭传勇
2.利福昔明治疗肠易激综合征的研究进展 [J], 胡乐义;王巧民
3.利福昔明治疗肠易激综合征的研究进展 [J], 岑泳欣;王立生
4.治疗药物监测在炎症性肠病巯嘌呤类药物治疗中的研究进展 [J], 吴莎莎;张丽;王迪;张红杰
5.利福昔明预防和治疗肝性脑病的研究进展 [J], 叶江锋;琚坚
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2022炎症性肠病(IBD)的分子机制和免疫治疗(全文)
2022炎症性肠病（IBD）的分子机制和免疫治疗（全文）炎症性肠病（IBD）由溃疡性结肠炎（UC）和克罗恩病（CD）组成，全球约有600万至800万人受到影响。
作为一种慢性、进行性和复发性的肠道疾病，IBD严重影响患者的生活质量和日常生活，增加医疗负担。
虽然目前普遍认为IBD是由遗传易感个体对微生物的异常免疫反应引起的，但其确切的发病机制在很大程度上尚不清楚。
目前可用的IBD治疗包括非靶向治疗（如氨基水杨酸、糖皮质激素和免疫调节剂）和靶向治疗（如抗TNF,抗IL-12/IL-23和抗。
邛7整合素\虽然生物靶向疗法对许多患者有效,但依然有高达30%的患者对初始治疗没有反应，高达50%的患者随着时间的推移反应消失。
因此，深刻理解肠免疫系统的运行机制和IBD的免疫发病机制,将有助于我们开发针对IBD的免疫治疗药物，并为IBD提供了新的免疫治疗手段。
肠道免疫系统肠道微生物群人类肠道微生物群由数万亿种微生物组成,包括真菌、单细胞动物、病毒、古生菌和占绝大多数的细菌。
肠道微生物群通过调节固有免疫系统的激活,影响宿主能量代谢、免疫稳态和成熟，以及维持粘膜完整性，在IBD的发病机制中发挥着至关重要的作用。
越来越多的证据表明IBD患者肠道微生物群的组成发生了改变。
例如，大肠杆菌作为病原菌在肠道中增加，具有在巨噬细胞中生存和复制的能力，并诱导IBD中TNF-CX的分泌和炎症反应。
此外,作为益生菌的prausnitzii粪杆菌可以刺激DC分泌抗炎细胞因子IL-Io,并抑制肠道中IL-12和INF-Y的产生，而IBD患者的肠道中这些细胞因子显著减少。
此外，IBD患者肠道微生物群的代谢产物也会发生改变，例如胆汁酸代谢中断、色氨酸代谢水平降低、SCFA减少以及烟酸、牛磺酸和酰基卡尼汀水平升高。
这些代谢物在肠道炎症过程中的丢失可能是IBD发病的驱动力。
肠上皮细胞（IECS）肠上皮是人体最大的粘膜表面，充当管腔内容物和潜在免疫系统之间的物理和生化屏障。
免疫抑制剂在炎症性肠病治疗中的应用进展
㊃专题㊃通信作者:钱家鸣,E m a i l :q i a n j i a m i n g1957@126.c o m 免疫抑制剂在炎症性肠病治疗中的应用进展李 玥,钱家鸣(中国医学科学院北京协和医学院北京协和医院消化科,北京100730) 摘 要:炎症性肠病包括溃疡性结肠炎和克罗恩病,是病因尚不十分明确的肠道慢性反复的非特异性炎症㊂免疫抑制剂是重要的药物治疗方法,维持无激素长期缓解,主要用于克罗恩病和激素依赖或抵抗的溃疡性结肠炎的维持治疗㊂常用的免疫抑制剂包括硫嘌呤类㊁甲氨蝶呤㊁环孢素等药物㊂关键词:炎性肠疾病;免疫抑制剂;硫唑嘌呤;甲氨蝶呤;环孢素中图分类号:R 574 文献标识码:A 文章编号:1004-583X (2016)08-0824-04d o i :10.3969/j.i s s n .1004-583X.2016.08.004R e c e n t a d v a n c e s o f i m m u n o s u p p r e s s i v e t h e r a p y i n i n f l a m m a t o r y bo w e l d i s e a s e L iY u e ,Q i a n J i a m i n gD e p a r t m e n t o f G a s t r o e n t e r o l o g y ,P e k i n g U n i o n M e d i c a lC o l l e g eH o s p i t a l ,B e i j i n g 100730,C h i n a C o r r e s p o n d i n g a u t h o r :Q i a nJ i a m i n g ,E m a i l :q i a n j i a m i n g1957@126.c o m A B S T R A C T :I n f l a mm a t o r y b o w e ld i s e a s ec o m p r i s e s u l c e r a t i v ec o l i t i sa n d C r o h n d i s e a s e ,b o t h o f w h i c h a r e c h a r a c t e r i z e db y at e n d e n c y o fc h r o n i co rr e l a p s i n g imm u n ea c t i v a t i o na n di n f l a mm a t i o n w i t h i nt h e g a s t r o i n t e s t i n a l t r a c t .I mm u n o m o d u l a t i n g d r u g s ,i n c l u d i n g a z a t h i o p r i n e ,m e t h o t r e x a t ea n d c y c l o s po r i n ee t c .a r e m o s tu s e f u li n m a n a g i n g s t e r o i d s r e s i s t a n t o r d e p e n d e n t p a t i e n t s t o a c h i e v e s t e r o i d s -f r e e r e m i s s i o n .K E Y W O R D S :i n f l a mm a t o r y b o w e l d i s e a s e s ;i mm u n o s u p p r e s s i v e a g e n t s ;a z a t h i o p r i n e ;m e t h o t r e x a t e ,c y c l o s po r i ne 钱家鸣北京协和医院消化内科主任㊁教授㊁主任医师,医学博士㊁博士生导师;现任中国医师协会消化专业委员会会长和北京消化疾病专业委员会主任委员㊂担任‘中华消化杂志“中英文版㊁‘中华医学“英文版等副主编,‘中华内科杂志“等10余刊物编委㊂炎症性肠病(i n f l a mm a t o r y bo w e l d i s e a s e ,I B D )包括溃疡性结肠炎(u l c e r a t i v e c o l i t i s ,U C )和克罗恩病(C r o h nd i s e a s e ,C D ),是病因仍不十分明确的肠道慢性反复的炎症性疾病㊂在欧美国家常见,我国发病率和患病率逐年升高㊂I B D 的治疗涉及药物㊁营养㊁手术㊁心理治疗等,其中免疫抑制剂在I B D 的治疗,特别是C D 中占有非常重要的位置,是实现激素减停㊁维持疾病长期缓解的主要药物㊂应用于I B D的免疫抑制剂包括硫唑嘌呤(a z a t h i o p r i n e ,A Z A )㊁甲氨蝶呤(m e t h o t r e x a t e ,MT X )㊁环孢素等不同类型的药物,本文着重介绍上述药物的作用机制㊁适应证和应用进展㊂1 硫嘌呤类药物硫嘌呤类药物包括A Z A 和6-巯基嘌呤(6-m e r c a p t o pu r i n e ),是一种嘌呤类似物,属于嘌呤拮抗剂类抗代谢物㊂硫嘌呤类药物通过抑制酰胺转移酶,干扰嘌呤核苷酸合成,抑制D N A 合成,同时抑制T 细胞活性㊂6-硫鸟嘌呤核苷酸(6-T G N )是A Z A代谢产物中发挥主要免疫抑制作用的产物㊂A Z A 作为前体药物通过非酶途径迅速转化为6-巯基嘌呤(6-M P )㊂6-M P 通过3种竞争性途径代谢,分别受黄嘌呤氧化酶(X O )㊁巯嘌呤甲基转移酶(T P MT )和次黄嘌呤鸟嘌呤磷酸核糖转移酶(H P R T )调节㊂由X O途径产生无活性代谢产物6-硫尿酸(6-T U ),经T P MT 途径代谢产生无活性代谢产物6-甲硫嘌呤(6-MM P ),H P R T 途径产生6-单磷酸硫肌苷(6-T I M P ),之后在肌苷-5-单磷酸脱氢酶(I M P D H )和鸟嘌呤磷酸合成酶(GM P S )作用下产生活性代谢产物6-硫鸟嘌呤核苷酸(6-T G N )㊂同时,通过T P MT 途径甲基化产生6-甲硫嘌呤核糖核苷酸(6-MM P R )或磷酸化生成6-硫代肌苷三磷酸(6-t h i o -I T P )㊂6-MM P R ㊁6-T G N 和6-t h i o -I T P 均为活性代谢产物㊂6-T G N 可通过2'-脱氧-6-T G T P 掺入D N A 和R N A ㊂近期的研究显示,A Z A 可抑制T 淋巴细胞的鸟苷三磷酸酶R a c 1㊂A Z A 的代谢途径及作用机制见图1㊂㊃428㊃‘临床荟萃“ 2016年8月5日第31卷第8期 C l i n i c a l F o c u s ,A u gu s t 5,2016,V o l 31,N o .8Copyright ©博看网. All Rights Reserved.图1A Z A的代谢途径A Z A是IB D治疗的一线免疫抑制药物,用于激素诱导缓解后的维持治疗㊂是C D维持缓解最常用的药物,也是激素依赖性U C患者的主要维持治疗药物㊂A Z A起效时间12~16周,故不用于诱导缓解治疗[1]㊂因起效慢,故需要观察足够的时间才能判断疗效㊂欧洲共识意见推荐目标剂量为1.5~2.5 m g/k g,我国目前尚无共识的推荐剂量㊂国内研究回顾性分析178例使用A Z A治疗的C D患者,平均剂量(1.24ʃ0.16)m g/k g A Z A可有效维持小肠CD 患者黏膜愈合[2]㊂别嘌呤醇可抑制黄嘌呤氧化酶,增加产生6-T G N的代谢途径㊂据报道小剂量A Z A 联合别嘌呤醇的治疗可降低药物相关不良反应,长期(中位随访19月)的临床缓解率C D为52%,U C 为54%,可作为药物不耐受患者的选择之一[3]㊂目前,国内探索不同剂量(2m g/k g v s1m g/k g)的前瞻性研究正在进行中,期待该研究长期疗效的结果㊂A Z A的不良反应并不少见,北京协和医院的资料显示1995~2009年接受A Z A治疗的85例I B D 患者,43.5%的患者出现不良反应,多发生在用药1月内㊂常见不良反应为:胃肠道反应㊁骨髓抑制㊁感染㊁肝功能损害等㊂15%患者因不良反应停药㊂女性患者更易出现白细胞降低㊂国外文献综述报道,胃肠道不适发生率9%~16%,感冒样症状(乏力㊁肌痛㊁关节痛)2%~5%,胰腺炎3%~4%,肝功能异常(升高超过正常2倍)3%~4%,骨髓毒性(白细胞计数<3ˑ109/L,或中性粒细胞计数<1.5ˑ109/L) 3%~6%,以及其他如皮疹㊁感染和非特异性不良反应如头痛等[4]㊂为避免药物相关不良反应特别是骨髓和肝毒性,通常从小剂量50m g开始,缓慢加量至目标剂量㊂A Z A相关骨髓抑制与高6-T G N浓度和低T P MT活性相关[5]㊂T P MT活性在不同个体间差异很大,与T P MT基因有一定关系,目前已知T P MT基因有31中不同的变异等位基因,其中T P MT*2,T P MT*3A,T P MT*3C占突变等位基因的60%~90%㊂但基因型与表型也并不完全相符,治疗前联合检测T P MT基因型和T P MT活性可以更好预测㊁避免严重的甚至危及生命的骨髓抑制㊂国内的研究显示T P MT基因型检查预测骨髓抑制的特异性高,但敏感性低,限制了其广泛应用[6]㊂因此,结合我国国情,服药3月内严密监测血常规和肝功能仍是主要的临床策略㊂A Z A治疗过程中判断药物无效或不耐受而考虑停药前,需要认真分析药物的疗程是否足够㊁剂量是否最大化㊁患者的不良反应是否确定为药物相关㊂有条件的单位可通过嘌呤代谢物的浓度监测来指导临床判断药物疗效并调整剂量或停药(见表1)㊂除需要卫生经济水平支撑药物浓度监测外,还需要建立基于国人资料的代谢物浓度范围㊂药物浓度监测可优化和提高A Z A的疗效达15%~30%,值得创造条件实现其广泛临床应用[7]㊂表1硫嘌呤类药物代谢产物浓度监测及其提示意义6-T G N6-MM P意义无无未服用药物低低依从性差/剂量低低高6-MM P为优势代谢途径高低达到治疗量,如无临床反应提示药物抵抗高高过量,如无临床反应提示药物难治A Z A可长期维持病情缓解,指南推荐疗程不少于4年㊂长期治疗对于青年男性(<35岁)需警惕有发生肝脾T细胞淋巴瘤风险,获益与风险依据患者个人情况综合判断[8]㊂总之,硫嘌呤类药物是目前治疗I B D的首选免疫抑制药物,通过临床密切监测实验室检查如血常规㊁肝功能可有效监测药物不良反应㊂治疗过程中代谢产物浓度的监测非常有助于判断患者的服药依从性和药物疗效,实现治疗剂量的优化㊂适合国人的药物剂量和有效代谢物浓度范围均有待进一步研究㊂2M T XMT X是叶酸拮抗剂,主要抑制二氢叶酸还原酶而使二氢叶酸不能还原成有生理活性的四氢叶酸,从而使嘌呤核苷酸和嘧啶核苷酸的生物合成过程中一碳基团的转移作用受阻,导致D N A生物合成受抑制㊂MT X最初是抗肿瘤药物,大剂量MT X用于治疗肿瘤如白血病㊁卵巢癌㊁绒癌等㊂近20余年小剂量MT X广泛用于治疗自身免疫性疾病,特别是类风湿关节炎,在I B D的治疗中是仅次于A Z A的二线免疫抑制药物㊂2012年我国I B D诊治共识意见明确提出:对于激素依赖的C D患者㊁重度C D药物诱导缓解后㊁复㊃528㊃‘临床荟萃“2016年8月5日第31卷第8期 C l i n i c a l F o c u s,A u g u s t5,2016,V o l31,N o.8Copyright©博看网. All Rights Reserved.发频繁C D㊁临床上有被视为 病情难以控制 高危因素等需考虑免疫抑制剂维持治疗,当A Z A不耐受或无效可考虑换用MT X㊂推荐剂量是15~25m g肌肉注射,每周1次[1]㊂国外的研究显示,25m g MT X 肌肉注射,每周1次,12周可诱导难治性C D临床缓解并实现激素减停[9]㊂诱导缓解后MT X15m g,每周1次肌肉注射可维持C D缓解,肌肉注射效果优于口服用药[10]㊂我国的回顾性研究也显示MT X可诱导难治性C D缓解,用药12周有效率为80%,可实现激素减停,药物耐受性好,不良反应相对较小㊂MT X维持C D的疗程可维持1年,更长的疗程尚无共识[11]㊂MT X诱导和维持U C缓解的证据尚不充分, 2014~2015年C o c h r a n e系统评价显示MT X无论是诱导活动性U C缓解还是维持U C缓解均缺乏有力的研究证据支持[12-13]㊂近期一项多中心㊁前瞻㊁随机对照研究的结果显示,MT X胃肠道外给药(25 m g/w)诱导活动性U C无激素缓解的效果并不优于安慰剂[14]㊂这无疑为MT X诱导U C缓解的进一步研究画上了句号㊂MT X的常见不良反应包括:胃肠道反应㊁口腔黏膜溃疡㊁皮疹㊁头痛㊁以及轻度转氨酶升高,也可引起骨髓抑制造成白细胞㊁血小板减少,甚至全血细胞减少㊂在用药后口服叶酸(1m g/d)可减轻药物的胃肠道反应㊂长期用药的安全性值得关注,有研究显示长期低剂量MT X(4年)肝纤维化/肝硬化的发生率为2.7%,但同时也有研究显示,长期MT X治疗不增加肝纤维化风险㊂在治疗的过程中需定期监测肝功能,长期用药可监测肝纤维化标记物,但肝穿刺活检不作为常规监测手段[15]㊂MT X用药期间及停药后6个月内均应避免妊娠㊂3环孢素、他克莫司环孢素㊁他克莫司均是钙调神经磷酸酶抑制剂㊂环孢素静脉用药起效迅速,用于激素抵抗的重度U C,有效率达60%~80%,有助于减少急诊手术治疗[16]㊂无明确证据显示口服环孢素治疗C D有效㊂非对照研究提示静脉环孢素治疗瘘管型C D有效,但是缺乏进一步随机对照研究验证,且由于环孢素不良反应多,限制其应用[17]㊂环孢素的严重不良反应包括肾毒性㊁过敏㊁癫痫㊁肺孢子虫肺炎等,治疗过程中需严密监测肾功能㊁电解质㊁血药浓度等指标,血药浓度的治疗窗较窄,通过药物浓度监测避免严重不良反应㊂他克莫司治疗I B D的报道多来自日本,近期的观察性研究显示他克莫司口服治疗中重度活动U C,12周临床缓解率是40%,抗T N F治疗组是28%(P= 0.29),不良反应发生率是12%[18]㊂从该回顾性观察研究的结果判断他克莫司治疗U C是非常有前景的药物,下一步值得进行随机对照研究进一步验证㊂有报道,他克莫司治疗活动性瘘管型C D有效,虽是随机对照研究,但样本量小[19]㊂该药仅有口服制剂,治疗过程中也需要监测肾功能,警惕肾毒性㊂4沙利度胺沙利度胺(t h a l i d o m i d e),化学名称为α-酞胺哌啶酮(α-N-p h t h a l i d o g l u t a m i d e),是一种合成谷氨酸衍生物㊂于1953年在前西德首先合成,20世纪50年代后期以其镇静㊁催眠及镇吐作用被用于改善睡眠和妊娠早期的早孕反应㊂至20世纪60年代初,由于导致上万例的胎儿海豹样畸形(即著名的反应停事件)而退出市场㊂1965年以色列医生发现沙利度胺具有治疗麻风病患者的自身免疫症状的效果,随后逐渐发现沙利度胺具有抗炎㊁免疫调节㊁抗血管生成作用和选择性抑制肿瘤坏死因子(T N F)α的重要作用[20]㊂沙利度胺具有多靶点免疫调节作用:①抑制T N F,干扰素(I F N)-γ和白细胞介素(I L)-12;②刺激I L-4和I L-5生成,使淋巴细胞因子的模式由辅助性T细胞(T h)1(I F N-γ,I L-12)向T h2(I L-4, I L-5)转化;③沙利度胺还可阻止核因子k B(N F-k B)激活以及细胞因子诱发的N F-k B调节基因的表达[21]㊂目前,沙利度胺已被用于治疗皮肤结节性麻风㊁类风湿关节炎㊁贝赫切特病和血液系统肿瘤等疾病㊂自1997年以来,沙利度胺逐渐成为治疗I B D的热点药物之一㊂与其他慢作用药物如A Z A㊁MT X相比,沙利度胺起效时间短,通常于用药后2~4周开始起效㊂基于沙利度胺治疗儿童难治性C D的对照研究结果[22],欧洲克罗恩病和结肠炎组织(E C C O)2014年发布的儿童C D治疗指南提出,沙利度胺可用于抗T N F制剂有效但继发失效患者的替代维持治疗[23]㊂国内外报道的成人沙利度胺治疗的相关研究多为小宗病例系列报道,尚无随机对照研究证据㊂北京协和医院的研究显示,100~200m g/d沙利度胺可诱导顽固性C D临床缓解和黏膜愈合,但不良反应发生率高,31%患者因不良反应停药[24]㊂不良反应发生率高,是限制沙利度胺广泛应用的重要因素之一,目前仅用于治疗免疫抑制剂(A Z A㊁MT X)㊁抗T N F制剂无效或不耐受的难治性I B D患者㊂沙利度胺的治疗起始剂量为50m g,每晚服用,此后根据耐受情况逐渐加量㊂由于其明确的致畸作用,用药期间需严格避孕,若计划妊娠,需至少停药3㊃628㊃‘临床荟萃“2016年8月5日第31卷第8期 C l i n i c a l F o c u s,A u g u s t5,2016,V o l31,N o.8Copyright©博看网. All Rights Reserved.个月以上㊂妊娠期㊁哺乳期禁止使用㊂外周神经炎是沙利度胺最常见的不良反应,与药物的累积量有关,多出现在沙利度胺使用的3~10个月,治疗过程中一旦出现,需及时停药,大多患者停药后可好转㊂此外,沙利度胺其他常见的不良反应还包括:嗜睡㊁水肿㊁皮疹㊁乏力㊁血栓栓塞等,较少见的不良反应包括高血压㊁眩晕㊁便秘㊁白细胞较少等㊂多较轻微,停药后即可好转㊂当用药过程中出现心律失常㊁机会性感染等,需及时停药[24]㊂5结语免疫抑制剂在I B D的长期治疗中意义重大,应用广泛㊂加深对免疫抑制剂的认识和了解,有助于消除临床医生对药物疗效和不良反应的顾虑,逐步积累更多的经验㊂免疫抑制剂的治疗中仍然存在很多挑战和有待进一步解决的问题,如药物的剂量㊁疗程㊁停药策略㊁药物浓度监测㊁联合免疫抑制治疗等,仍需进一步开展多中心㊁前瞻性的对照研究不断探索㊂参考文献:[1]中华医学会消化病学分会炎症性肠病学组.炎症性肠病诊断与治疗的共识意见(2012年㊃广州)[J].中华内科杂志,2012,51(10):818-831.[2] Y uL F,Z h o n g J,C h e n g S D,e ta l.L o w-d o s ea z a t h i o p r i n ee f f e c t i v e l y i m p r o v e sm u c o s a lh e a l i n g i nC h i n e s e p a t i e n t sw i t hs m a l l b o w e l C r o h n's d i s e a s e[J].JD i g D i s,2014,15(4):180-187.[3] P a v i l i d i sP,S t a m o u l o sP,A b d u l r e h m a n A,e ta l.L o n g-t e r ms a f e t y a n d e f f i c a c y o fl o w-d o s ea z a t h i o p r i n ea n d a l l o p u r i n o lc o t h e r a p y i n i n f l a mm a t o r y b o w e ld i se a s e:A l a r g eo b s e r v a t i o n a l s t u d y[J].I n f l a mmB o w e l D i s,2016,22(7):1639-1646.[4]丁辉,钱家鸣,单科曙.硫唑嘌呤治疗炎症性肠病的不良反应[J].临床消化病杂志,2011,23(1):40-42.[5] M o o n W,L o f t u s E V.R e v i e w a r t i c l e:r e c e n ta d v a n c e si np h a r m a c o g e n e t i c sa n d p h a r m a c o k i n e t i c s f o rs a f ea n de f f e c t i v et h i o p u r i n e t h e r a p y i n i n f l a mm a t o r y b o w e l d i s e a s e[J].A l i m e n tP h a r m a c o lT h e r,2016,F e b14[E p u ba h e a do f p r i n t]. 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1.氨基水杨酸制剂
氨基水杨酸制剂（5-ASA）已经被医生和患者广泛接
受，主要用于轻、中度非住院溃疡性结肠炎（UC）的 诱导缓解和维持治疗，也是轻度克罗恩病（CD）诱导 缓解和维持缓解的主要首选药物。
系统综述还表明，美沙拉嗪（尤其剂量>1.2
克/天）可适度降低患者结直肠肿瘤发生风 险。不同制剂和剂型的（5-ASA）作用部位 不同：PH依赖性释放型作用于末端小肠和结 肠；时间控制型作用于全小肠和结肠；栓剂 作用范围约10cm；泡沫剂型可达10-20cm； 灌肠液可达结肠脾区。临床上应根据病变范 围的不同选择适宜的制剂和剂型。
人TNF-α抗体Fab片段产品等产品的 出现以及安全人源化TNF-α单抗用于 诱导和维持IBD缓解的Ⅱ、Ⅲ期临床 试验的开展。抗TNF-α制剂的疗效已 经越来越得到人们的认可。
4.2整合素抑制剂
维多珠单抗是选择性的整合素抑制剂，
针对肠道内皮细胞表达的α4β7整合素， 有效避免了神经系统不良反应的发生。 临床试验结果表明，其对IBD的诱导缓解 及维持治疗均有明显的效果，维多珠单 抗被写入2015年更新的“非住院溃疡性 结肠炎患者内科治疗临床实践指南—多 伦多共识”中，可作为中重度UC及难治 性UC的一线或者二线药物。
CD为一种慢性肉芽肿性炎症，病变可累及
胃肠道各部位，而以末段回肠及其邻近结 肠为主，多呈节段性、非对称性分布；临 床主要表现为腹痛、腹泻、瘘管、肛门病 变和不同程度的全身症状。
目前IBD的治疗重点是控制粘膜炎 症和抑制过度激活的免疫反应常规 的治疗药物主要包括氨基水杨酸制 剂、激素、免疫抑制剂和生物制剂。 随之IBD治疗理念的改变，其治疗 目标也逐渐从临床症状缓解、血液 学指标下降转向为“粘膜愈合”， 甚至“达到持续粘膜深层缓解”。
4.3抗IL-12/23p40抗体
Ustekinumab和briakinumab是针对白介
素IL-12/23p40的单克隆抗体。 Ustekinumab可能对中重度CD有效，安 全性较好，Ⅲ期临床实验结果表明， ustekinumab和briakinumab有效好的临 床效果。 抗IL-12/23p40抗体可用于抗-TNF治疗无 效的中重度活动性CD。
4.4反义基因治疗药物
新型IBD靶向治疗药物mongersen
（GED—0301）是一种口服的合成反义 寡核苷酸，可靶向结合结肠Smad7 mRNA,通过抑制Smad7蛋白的过表达， 来激活肠道中TGF—β的抗炎信号通路， 从而控制肠道炎症反应和修复肠屏障的 功能。
4.5其他生物制剂Leabharlann 如口服新型JAK抑制剂，与
方法已经取得了较好的效果。但是 在标准化供体、输注方式、输注剂 量、输注溶媒、输注频率等方面还 没有满意的答案。
4.生物制剂
近年来，随着肿瘤坏死因子（TNF）
单抗等生物制剂的开发和上市，给 炎症性肠病（IBD）患者带来更多 新的有效的治疗选择，开启了IBD 治疗的新纪元。(抗肿瘤坏死因子单
抗、整合素抑制剂、抗IL-12/23p40抗 体、反义基因治疗药物等。)
4.1抗肿瘤坏死因子单抗
人源化TNF-αIgG单抗和聚乙二醇化
IBD（炎症性肠病）治疗 研究和临床转化成果
炎症性肠病（IBD）是一种病因尚不十分清楚的慢性非特异
性肠道炎症性疾病，包括溃疡性结肠炎（UC）和克罗恩病 (CD)。 UC是一种慢性非特异性结肠炎症，重者发生溃疡,病 变主要累及结肠粘膜和粘膜下层；范围多自远段结肠开始， 可逆行向近段发展，甚至累及全结肠及末段回肠，呈连续 性分布；临床主要表现为腹泻、腹痛和粘液脓血便。
2.激素
除了传统的糖皮质激素可用于IBD的急性期诱导缓解以外， 二代糖皮质激素布地奈德是一种具有最小全身糖皮质激素火 星的类固醇。 布地奈德剂型有三种:回肠控释制剂、PH依赖制剂（主要作 用于回肠和右半结肠）、布地奈德MMX（作用于全结肠）。
布地奈德MMX是一种每天服用一次的口服制剂，采用多矩阵 缓释系统给药技术（MMX）将布地奈德在整个结肠内释放， 并且其对UC的安全性已经得到了证实。 另外还有临床研究证明了布地奈德直肠泡沫剂对轻中度直肠 或乙状结肠UC的有效性和安全性（2mg/25ml每日两次用2 周，然后每日一次维持4周）。
3.免疫抑制剂
免疫抑制剂在IBD治疗中的位置无可替代，
通常用于激素依赖、抵抗或不能耐受，以及 合并瘘管、术后预防复发或者具有高危因素 的患者。
甲氨喋呤是IBD的二线免疫抑制剂，通常用
于CD的治疗。 口服药拉喹莫德是一种中枢神经系统调节剂， 用于治疗CD、亨廷顿病、狼疮性肾炎和多发 性硬化症。
IL—17A绑定，从而阻止IL— 17A与其受体结合；IL—13的中 和抗体等治疗IBD的临床试验 也在进行中，或可得到满意的 效果。
5.生物制剂和AZA联用
生物制剂（IFX）和硫唑嘌呤
（AZA）联用，近些年，基于IFX 和AZA联合应用治疗CD在临床研 究中取得了较好成果。
6.粪菌移植
粪菌移植（FMT）作为治疗IBD的新