肺癌肿瘤干细胞研究新进展
癌症干细胞的标志物与分析技术
癌症干细胞的标志物与分析技术近年来，干细胞领域的研究备受关注。
除了正常组织中的干细胞，癌症干细胞也成为了研究的重要对象。
癌症干细胞是指癌细胞中具有干细胞特性的一种亚群细胞，具有不受治疗影响、易扩散和产生转移、免疫逃逸等特点。
因此，研究癌症干细胞对于癌症的治疗和预防具有重要意义。
本文将介绍癌症干细胞的标志物及其分析技术，以及相关研究的进展。
一、癌症干细胞的标志物癌症干细胞的标志物可以用于鉴定和分离癌症干细胞，为研究和应用提供基础。
目前已经鉴定出了一些被广泛接受的癌症干细胞标志物。
1. CD133CD133（PROM1）是一种膜蛋白，广泛存在于多种人体组织中，也是癌症干细胞的一个标志物。
CD133阳性细胞可以从多种恶性肿瘤中分离出来，包括胃癌、肺癌和结肠癌等。
实验研究表明，CD133阳性细胞具有干细胞特性，包括自我更新和多向分化能力。
2. CD44CD44是一种跨膜糖蛋白，广泛存在于多种细胞表面。
CD44不同的变异体在癌症中具有不同的生物学特性，CD44v6是癌症干细胞的一种标志物。
CD44v6阳性细胞具有组织再生和肿瘤形成的能力，可以在一些肿瘤中分离出来。
3. ALDHALDH（醛脱氢酶）是一种酶家族，参与细胞代谢过程。
ALDH在癌症干细胞中的表达与高度侵袭性、耐药性和转移性密切相关。
ALDH阳性细胞可以从乳腺癌、胃癌、结肠癌和肝癌等不同恶性肿瘤中分离出来。
4. NestinNestin是一种神经干细胞和骨髓基质细胞标志物。
在癌症中，Nestin阳性细胞具有干细胞和肿瘤干细胞的特性。
Nestin阳性细胞可以从胶质瘤和其他神经母细胞瘤中分离出来。
以上标志物是目前被广泛研究和应用的癌症干细胞标志物，但随着研究的深入，还可能会有新的标志物被发现。
二、癌症干细胞的分析技术鉴定和分离癌症干细胞是研究癌症干细胞的前提，而分析癌症干细胞的性质和功能则需要相应的技术支持。
目前，一些比较常用的分析技术包括：1. 流式细胞术流式细胞术（FACS）是一种分离、分析和鉴定细胞的技术。
肺癌转移机制研究进展
转 移 的预测 指 标 。 近期 研 究 表 明 ＳＣＬＣ和 ＮＳＣＬＣ 均 表达 糖蛋 白 ｐｒｏｍｉｎｉｎ一１（ｇｌｙｃｏｐｒｏｔｅｉｎ ｐｒｏｍｉｎｉｎ一１， ＣＤ１３３），对 肿 瘤 细 胞 的 增 殖 和 转 移 有 重 要 作 用 。 Ｌｅｖｉｎａ等 通 过 药 物 筛 选 出 肺 癌 干 细 胞 ，表 达 ＣＤ１３３、ＣＤ１１７、ＳＳＥＡ一３、ＴＲＡ１—８１、Ｏｃｔ一４与 核 Ｂ— ｃａｔｅｎｉｎ，但不表 达分 化标 志物 细胞角 蛋 白 ８／１８。这些 细胞表 现 出克隆成 球 能力 、自我更新 能力 和多 向分 化 潜 能 。为 了 比较肺 癌 干细胞 与肺癌 细胞 转移潜 能 ，研 究 者分 别将 ５×１０ 的 Ｈ４６０细胞 和 同等 数量 的肺 癌 ＣＳＣ细 胞尾 静 脉 接种 人 ＳＣＩＤ小 鼠。接 种 ６０天后 牺 牲 动物 并在 肺部 观察 到转移 结节 。Ｈ４６０细胞 和肺 癌 ＣＳＣ细 胞在 形 成肺 部 转 移灶 能 力 有 显 着差 异 。５只 动物 中 ，Ｈ４６０接种 裸 鼠有 ３只发生转 移 ，转移 灶 分别 为 １和 ３个 ，而肺 癌 ＣＳＣ接种 裸 鼠 ５只均 发 生转 移 ， 转 移灶 分 别 为 ３６、４７、５８、１７３和 １９４个 ，表 明肺 癌 干 细胞 比普通 肺癌 细胞 具有 更 高 的 转移 潜 能 ，因此 ，寻 找针对 肺癌 干细 胞 的治 疗 策 略将 对 抑 制 肺 癌 转移 产 生 重 要 影 响 。
· 稿 别 关 注 ·
肺 癌 转 移 机 制 研 究 进 展
癌 转 移 概 述 肺 癌 是起 源 于 支气 管 上 皮 的人类 发生 率 和病 死 率 均较 高 的 恶 性 疾 病 之 一 。其 中 ，非 小 细 胞 肺 癌 （ｎｏｎ—ｓｍａｌｌ ｃｅｌｌ ｌｕｎｇ ｃａｎｃｅｒ，ＮＳＣＬＣ）占 ８０％ ，其 ５年 生存 率 为 １５％ ，而 小细 胞肺 癌 （ｓｍａｌｌ ｃｅｌｌ ｌｕｎｇ ｃａｎｃｅｒ， ＳＣＬＣ）占 １５％ ～２０％ ，其 恶性 程 度 较 高 ，往往 发现 时 已经恶 化甚 至转移 。肺癌病 人 中仅有 １６％ 能在 早 期得 到 诊断 ，肺癌 转移 是治疗 失败 和病人 死 亡 的主要 原 因 。肺癌 晚 期 可 出现 各 个 不 同 脏 器 的转 移 ，可 引 起 相 应 的症 状 ，常 给 病 人 带 来 极 大 的痛 苦 甚 至 威 胁 到 生 命 。 临床 最 常见 的转 移 有 肺 癌 脑 转 移 、肺 癌 骨 转 移 等 。肺 癌 的 复 发 和 转 移 是 具 有 多 重 步 骤 的 复 杂 过 程 ，它 涉 及 肿 瘤 细 胞 间 黏 附 作 用 降 低 、肿 瘤 细 胞 外 基 质 的 降解 、肿 瘤 细 胞 侵 袭 能 力 的 增 强 、肿 瘤 新 生 血 管 的生 成 等 多 种 细 胞 生 物 学 行 为 ，这 些 不 同 的改 变 与 相 关 基 因 调 控 ，分 子 信 号 通 路 异 常 等 有 关 。本 文将 从 肺 癌 干 细 胞 、肺 癌 转 移 相 关 基 因 、分 子 及 信 号 通 路 和肺 癌 特 异 性 转 移 等 方 面 介 绍 近 年 肺 癌 转 移 的 研 究 进 展 。 二 、肺癌 干 细胞 与肺癌 转移 目前 普遍 认 为 肺 癌组 织 中包 含 有 不 同侵 袭 和转 移 能力 的亚 细 胞 群 。肿 瘤 干 细 胞 （ｃａｎｃｅｒ ｓｔｅｍ ｃｅｌｌｓ， ＣＳＣｓ）在 肺 癌 转 移 中 起 到 了重 要 作 用 。肿 瘤 干 细 胞 具有 自我更新 ，无 限增 殖 和分 化 潜 能 ，具 有形 成 肿 瘤 的能力 并能够 维持 肿瘤 的生 长甚 至引起 肿瘤 的 复发 。 早 在 ３０年 前 肺 癌 干 细 胞 被 提 出 ，从 肺 腺 癌 或 ＳＣＬＣ 病 人 的临床 标 本 中提取 的细 胞 只有 １．５％ 的细 胞 是 具有 形 成克 隆球 的能力 干细胞 。 来 源于 ＮＳＣＬＣ病 人 的 ＣＤ１３３ 干 细胞 比普 通 肿 瘤 细胞 具有 ４～６倍 的 克 隆成 球 能 力 ，并 在裸 鼠 中更 易 成瘤 。ＣＤ４４被 认 为 与 淋 巴转 移 相 关 ，可作 为 淋 巴
肺癌细胞株A549的常见肿瘤干细胞抗原分析和细胞分选比较
肺癌细胞株A549的常见肿瘤干细胞抗原分析和细胞分选比较彭卓;党晓燕;张秋红;张瑞;杨拴盈【摘要】背景:多项研究表明癌症有可能是起源于肿瘤组织内一个细胞亚群即肿瘤干细胞,近期的研究发现肺癌内也存在肿瘤干细胞,但肺癌内存在的肿瘤干细胞的表型目前仍未取得一致.目的:对人类非小细胞肺癌细胞株A549通过目前最常见的肿瘤干细胞表面抗原进行全面系统分析.方法:A549肺癌细胞株在常规高糖培养环境下,培养1周后进行表面抗原的检测.使用流式细胞术分析A549细胞CD133,CD44,CD24以及ABC运转蛋白家族G2的表达情况,并且通过流式分选的方法分离出CD44+/CD24+和CD44+/CD24-两类亚群细胞,在低黏附、无血清并添加生长因子的环境下观察肿瘤干细胞肿瘤球形成的能力.结果与结论:①细胞表型变化:A549细胞中度表达肿瘤干细胞常见的抗原CD44(64.23％)和CD24(58.62％),而CD133和ABC运转蛋白家族G2的表达率很低,均约为0.9％,其中CD133/CD44双阳性的细胞数比例极低.表型为CD44+/CD24+和CD44+/CD24-的细胞群比例分别为54.64％和23.38％.两类亚群细胞在碱性成纤维细胞生长因子及表皮生长因子存在的条件下,无血清培养均可形成肿瘤干细胞肿瘤球;②肿瘤球形成效率:CD44+/CD24+和CD44+/CD24-的细胞群其肿瘤干细胞肿瘤球形成效率与A549细胞相比差异无显著性意义;③结果说明:CD44和CD24也许并非肺癌肿瘤干细胞的特异性标志,对于肺癌内肿瘤干细胞的表型鉴别还需要更多的研究.%BACKGROUND: It has been widely reported that the most types of cancer are probably originated from cancer stem cells (CSCs) which are subpopulations of tumor cells. Recent studies also suggested that lung cancer could arise from CSCs. However, the phenotypiccharacteristics of CSCs in lung cancer have not been precisely described.OBJECTIVE: To systematically analyze the expression of the most common CSC markers in cell line A549.METHODS: A549 cells were cultured for 1 week under the condition of conventional high glucose. After that, flow cytometry was used to assess the expression of putative stem cell markers, including CD133, CD24, CD44 and ABCG2.Cells were then sorted according to the expression of CD44 and CD24 markers by fluorescence-activated cell sorting (FACS) and characterized using their sphere-forming capacity in serum free medium supplemented with several growth factors.RESULTS AND CONCLUSION: A549 cells expressed the CSC markers CD44 and CD24 at 64.23％ and 58.62％,whereas the expression of both ABCG2 and CD133 was around 0.9％. Double-positive CD44/133 populations were rare.CD44+/CD24+ and CD44+/CD24- subpopulations respectively exhibited 54.64％ and 23.38％ expression. CD44+/CD24+ and CD44+/CD24- subsets were sorted by FACS. Both isolated subpopulations formed spheres in the serum free medium supplemented with basic fibroblast growth factor and epidermal growth factor. However, there was no significant difference in the sphere formation efficiency amongCD44+/CD24+ and CD44+/CD24- subsets as well as A549 cells. Our findings suggest that CD44 and CD24 cannot be considered as potential markers for isolating lung CSCs in cell line A549, and further investigation using in vivo assays is required.【期刊名称】《中国组织工程研究》【年(卷),期】2017(021)025【总页数】6页(P3989-3994)【关键词】干细胞;肿瘤干细胞;肺癌;细胞株A549;CD133;CD44;CD24;ABCG2;肿瘤球;碱性成纤维细胞生长因子;表皮生长因子;国家自然科学基金【作者】彭卓;党晓燕;张秋红;张瑞;杨拴盈【作者单位】西安交通大学第二附属医院急诊科,陕西省西安市 710004;西安交通大学第二附属医院急诊科,陕西省西安市 710004;西安交通大学第二附属医院呼吸内科,陕西省西安市 710004;西安交通大学第二附属医院急诊科,陕西省西安市710004;西安交通大学第二附属医院呼吸内科,陕西省西安市 710004【正文语种】中文【中图分类】R394.20 引言 Introduction非小细胞肺癌为目前世界上癌症致死的主要原因之一，其高患病率和高死亡率迫切需要找到更为有效的干预方法，因此对于肺癌肿瘤进展的发病机制还需要进行更深入的研究[1-2]。
小细胞肺癌可视化PDOX肿瘤动物模型免疫表型Ki-67表达的研究进展
小细胞肺癌可视化PDOX肿瘤动物模型免疫表型Ki-67表达的研究进展作者：吴柳盛李小强来源：《中国医学创新》2021年第25期【摘要】小细胞肺癌（SCLC）是肺癌所有病理类型中预后最差的一种，患者生存周期极短，死亡率极高。
虽然SCLC对化疗药物敏感，临床上抗肿瘤药物治疗成为主流，但有循证医学研究发现在临床中不同的患癌个体之间对抗肿瘤药物的敏感性和耐受性存在着差异，这给临床治疗带来了困难和挑战。
因此，人们急需要一种能高度模拟体内肿瘤细胞生长微环境，能与患者进行同步化动态观察抗肿瘤药物应答的理想动物模型。
可视化PDOX肿瘤动物模型满足了这些需求，这也是目前国际上最前沿的肿瘤动物模型构建技术，避免了个体差异，为临床治疗提供了个性化思路，同时Ki-67免疫表型表达的监测为早期SCLC的诊断提供了有效帮助。
现对最近国内外SCLC可视化PDOX肿瘤动物模型构建技术和免疫表型Ki-67表达监测的研究进展以及该模型对临床上不同个体之间抗肿瘤药物应答差异做全面综述。
【关键词】小细胞肺癌可视化PDOX肿瘤动物模型 Ki-67[Abstract] Small cell lung cancer （SCLC） has the worst prognosis among all pathological types of lung cancer. The survival cycle of patients is very short and the mortality rate is very high. Although SCLC is sensitive to chemotherapy drugs and anti-tumor drug therapy has become the mainstream in clinical practice， evidence-based medicine studies have found that there are differences in the sensitivity and tolerance of anti-tumor drugs among different cancer patients in clinical practice， which brings difficulties and challenges to clinical treatment. Therefore， there is an urgent need for an ideal animal model that can highly simulate the microenvironment of tumor cell growth in vivo and can dynamically observe the response to antitumor drugs in synchronization with patients. Visualized PDOX tumor animal model meets these needs， which is also the most advanced tumor animal model construction technology in the world at present. It avoids individual differences and provides personalized ideas for clinical treatment. Meanwhile， the monitoring of Ki-67 immunophenotype expression provides effective help for the diagnosis of early SCLC. In this paper，the research progress of visualized PDOX tumor animal model construction technology and immunophenotype Ki-67 expression monitoring of SCLC at home and abroad， as well as the clinical differences of anti-tumor drug response among different individuals in this model are comprehensively reviewed.[Key words] SCLC Visualized PDOX tumor animal model Ki-67First-author’s address： Peking University Shenzhen Hospital， Shenzhen 518036， Chinadoi：10.3969/j.issn.1674-4985.2021.25.042小細胞肺癌（small cell lung cancer，SCLC）占全部肺癌的15%～17%[1]，病情恶化快，可迅速出现远处内脏肿瘤转移，生存寿命短，死亡率极高，同时在临床上不同肿瘤患者个体之间存在着抗肿瘤药物的耐受差异，给临床治疗与疗效评估带来了困难。
上皮间质转化在肺癌中的研究进展
上皮间质转化在肺癌中的研究进展张琨琨【期刊名称】《检验医学与临床》【年(卷),期】2012(009)021【总页数】2页(P2726-2727)【关键词】上皮间质转化;肺癌;肿瘤干细胞;转移【作者】张琨琨【作者单位】第三军医大学第二附属医院,重庆,400037【正文语种】中文肺癌是全球新发病例和死亡病例均居首位的恶性肿瘤，影响患者预后的主要因素是出现局部复发及远处转移。
新近研究表明，上皮间质转化（EMT）在肿瘤演进中是一个重要的决定性过程［1－2］，与肿瘤细胞侵袭、转移乃至“干性”等密切相关。
1 EMT概念EMT是上皮细胞失去上皮特性获得间质细胞表型的一种生物现象。
EMT发生后，细胞间连接蛋白及上皮特异性蛋白表达下降，如 E－钙黏蛋白（E－cad）、β－连锁蛋白等；同时伴随间充质细胞特异性蛋白表达增高，如波形蛋白（vimentin）、N－钙黏蛋白（N－cad）等。
EMT在人胚胎干细胞分化过程中起着关键作用，这个过程在组织修复再生、器官纤维化和肿瘤发生时可被病理性激活［3］。
肿瘤细胞是否存在EMT现象，曾一度出现争论。
在一项乳腺癌研究中，研究者利用间质和上皮细胞特异性表达Cre重组酶转基因小鼠模型，首次提供了肿瘤细胞在体内演进中发生EMT的直接证据［4］，从而使EMT从理论推测逐步走向肿瘤转化医学研究。
2 EMT相关信号通路EMT可被多种信号分子所诱导，如β生长转化因子（TGFβ）、肝细胞生长因子、成纤维细胞生长因子（FGF）以及Wnt、Notch与hedgehog通路蛋白等。
TGFβ是当前研究最广泛的EMT诱导因子，其与受体结合后，将发放跨膜信号，直接磷酸化C－末端激活Smad2和Smad3，后二者与Smad4形成三聚体转移进入核内，进而通过与DNA转录结合位点作用调控TGFβ应答基因表达［5］。
但是，由于Smad分子与DNA亲和力较低，这一过程中还需要Snail、ZEB等转录因子的协同作用，以获得对应答基因更高的亲和力和选择性。
肿瘤干细胞的名词解释
肿瘤干细胞1. 引言肿瘤干细胞（Tumor Stem Cells，TSCs）是一类具有自我更新和多向分化能力的细胞，它们在肿瘤的发生、发展和耐药性中起着重要的作用。
与普通肿瘤细胞不同，肿瘤干细胞具有类似于正常干细胞的特性，包括自我更新、多向分化和能够形成肿瘤的能力。
研究肿瘤干细胞有助于深入了解肿瘤的发生机制，寻找新的治疗策略，并提高肿瘤治疗的效果。
2. 肿瘤干细胞的特性2.1 自我更新能力肿瘤干细胞具有自我更新能力，可以不断地分裂并产生新的肿瘤干细胞。
这种能力使得肿瘤干细胞能够在肿瘤中长期存在，并维持肿瘤的生长和扩散。
2.2 多向分化能力肿瘤干细胞具有多向分化能力，可以分化为不同类型的肿瘤细胞。
这种能力使得肿瘤干细胞可以在肿瘤中产生各种不同的细胞类型，包括肿瘤细胞、血管内皮细胞等，从而促进肿瘤的发展和进展。
2.3 肿瘤形成能力肿瘤干细胞具有形成肿瘤的能力，它们可以通过自我更新和多向分化的过程，不断地产生新的肿瘤细胞，从而导致肿瘤的形成和生长。
3. 肿瘤干细胞的发现与鉴定3.1 肿瘤干细胞的发现肿瘤干细胞最早是在血液系统肿瘤中被发现的。
1994年，美国科学家John Dick等人首次从急性髓系白血病患者的骨髓中分离出一种能够长期自我更新和形成肿瘤的细胞，被认为是肿瘤干细胞的候选细胞。
随后，肿瘤干细胞也被在其他类型的肿瘤中发现，如乳腺癌、肺癌、脑瘤等。
3.2 肿瘤干细胞的鉴定肿瘤干细胞的鉴定主要依靠其特殊的表面标记物。
常用的肿瘤干细胞标记物包括CD133、CD44、CD24等。
通过使用这些标记物，可以将肿瘤细胞分为肿瘤干细胞和非干细胞，从而对肿瘤干细胞进行研究和分析。
4. 肿瘤干细胞与肿瘤发展的关系4.1 肿瘤干细胞的起源肿瘤干细胞的起源目前尚不完全清楚，有几种可能的机制。
一种观点认为，肿瘤干细胞可能来源于正常组织中的干细胞，它们经过一系列的突变和异常分化，最终形成肿瘤干细胞。
另一种观点认为，肿瘤干细胞可能是普通肿瘤细胞通过某种机制获得了干细胞的特性，例如通过突变或表观遗传修饰等。
肿瘤干细胞标志物ALDH1的研究进展
肿瘤干细胞标志物ALDH1的研究进展摘要：1978年美国召开的人类免疫与肿瘤免疫诊断会上首次提出了肿瘤标志物概念，之后随着研究深入，其在临床、辅助诊断、疗效评价等方面均发挥了重要的作用。
乙醛脱氢酶1（ALDH1）作为催化细胞中将乙醛氧化为乙酸的主要细胞溶脂酶，逐渐成为正常与肿瘤干细胞（CSC）主要标志物。
为了进一步探讨肿瘤肝细胞标志物ALDH1的研究进展，本文进行了综述。
关键词：肿瘤肝细胞；标志物；乙醛脱氢酶1；研究进展随着肿瘤标志物概念提出，以及对其研究逐渐深入，近几年大部分学者已经将乙醛脱氢酶1（ALDH1）作为最为主要的肿瘤干细胞标志物进行研究[1]。
ALDH1属于乙醛脱氢酶家族成员之一，主要作用在于催化细胞中的乙醛氧化为乙酸，是一类细胞溶脂酶，可参与各类组织的分化及基因表达，作用十分广泛。
本文就其在肿瘤干细胞标志物中的研究进展进行如下综述。
1 ALDH1概述人体ALDH1的基因表达场所为细胞质，其中基因克隆与定位主要发生在9q21染色体，构成碱基对有53×103个，基因启动区则含有ATA盒与CCAAT盒各一个，前者位于转录起始部位上游32bp处，而后者位于74bp处[2]。
经ProtParam进行分析可知，其蛋白质分子质量大约为54.86kDa，推测总原子数目达到7700多个，而半衰期可达到30小时。
此外，其不稳定系数不足30，可见其蛋白质有一定稳定性，而疏水性平均值约为-0.16，可见其蛋白质亲水性很强。
2 ALDH1作为肿瘤干细胞标志物的研究情况CSC的鉴定比较复杂，一般需经过实验证明，证明该群细胞有自我更新与多向分化潜能，而且是一类强致癌性细胞[3]。
随着研究深入，ALDH1被认定为乳腺癌、肺癌、胰腺癌等CSC通用标记物，成为研究热点，尤其是在乳腺癌干细胞标志物研究中最为突出，现总结如下。
2.1 乳腺癌干细胞标志物中ALDH1应用情况乳腺癌作为临床主要肿瘤疾病，研究十分广泛，从近几年实验报告中可知，ALDH1的高表达对乳腺癌发生、进展、转移及预后等均有极大影响。
医学文献综述模板-肺癌驱动基因的研究进展文献综述
本科毕业论文(设计)文献综述一、国内外现状肺癌是当今世界上最常见的恶性肿瘤之一，仅次于乳腺癌和前列腺癌，是癌症死亡的主要原因。
男性的发病率（13%）通常高于女性（12%）。
肺癌的发病率在中国男性癌症患者中最高；女性癌症患者中肺癌的比例位居第二，且呈逐年增加的趋势，男女死亡率均最高［1］。
肺癌可分为两类：小细胞肺癌（SCLC）和非小细胞肺癌。
其中，非小细胞肺癌（NSCLC）约占所有肺癌患者的85%，小细胞肺癌约占肺癌总发病率的15%。
近年来，研究发现，一些基因的突变可以驱动肺癌的发生和发展，即肺癌的驱动基因。
随着基因分析和分子诊断技术的不断发展和新一代测序技术的应用，分析肺癌的遗传特征谱和发现更多新型肺癌驱动基因将更加方便，并可在临床上更新和简化肺癌基因的检测方法，为肺癌的靶向治疗提供了更多潜在的药物靶点［2］。
二、研究方向（一）非小细胞肺癌驱动基因研究非小细胞肺癌又可分为肺腺癌( lung adenocarcinoma，AC) 、肺鳞状细胞癌( lung squamous cell carcinoma，SCC) 和大细胞癌 ( large cell lung cancer，LCLC)等［3］。
1.肺腺癌的驱动基因。
Zhou X，Cai L，Liu J（2018）指出，肺腺癌中约60%的驱动基因已被识别。
其中，EGFR、ALK和KRAS是肺腺癌中更常见的研究和特征性驱动基因。
最近的研究表明，肺腺癌患者的EGFR突变率为50.7%。
最常见的突变是外显子21中的L858R替换突变和外显子19中的缺失突变。
EGFR突变和19Del突变是肺腺癌患者的独立预后因素［4］。
Rao S等人分析了120个不同亚型的肺癌组织样本，并在每种肺癌组织类型中检测到强烈的肿瘤RANK表达；腺癌的发病率和表达强度最高。
72%的肺腺癌RANK阳性，发现RANK阳性与KRAS 突变相关［5］。
Ooki A等人的研究证明，PAX6作为一种致癌物，通过PAX6-GLI-SOX2信号轴诱导肺腺癌的癌干细胞特征，并支持PAX6启动子甲基化作为早期肺癌检测的生物标志物的临床应用［6］。
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ｏｆＯｎｃｏｌｏｇｙ，池Ｓｅｃｏｎｄ锄钉删Ｈｏｓｐｉｔａｌ Ｄａｌｉａｎ １１６０２３，Ｃｈｉｎａ；２．Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ ｏｆＬｅａｄｅｒｓ，ｔｈｅ Ｆｉｒｓｔ Ａｆｆｄｉａｔｅｄ Ｈｏｓｐｉｔａｌ ｏｆＤａｌｉａｎ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，
Ｄａｌｉａｎ １１６０１ｌ，Ｃｈｉｎａ；３．Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ
关键词：肺肿瘤；干细胞；ＢＡＳＣｓ；综述
Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ａｄｖａｎｃｅｍｅｎｔ ｏｆ Ｌｕｎｇ Ｔｕｌｌｌｏｒ Ｓｔｅｍ Ｇｅｌｓ ＷＥＮ施一ｂｉｎｌ，删Ａ们Ｈｕａ２，ＷＡＮＧ Ｕ－ｐｉｎ９１，
ＺＨＡＮＧ拖增３．（１．Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｒｅ印ｉｒａｔｏｒｙ，ｔｈｅ Ｓｅｃｏｎｄ ＡＪｆｄｉａｔｅｄ Ｈｏｓｐｉｔａｌ ｏｆ Ｄａｌｉａｎ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｕｎｉｖｅｒｓ妙，
ｌｕｎｇ ｃａｎｃｅｒ ｓｔｅｍ ｃｅｌｌｓ ａｎｄ
ｔｈｅ ｒｅｌａｔｅｄ ｒｅｓｅａｒｃｈ
Ｋｅｙ ｗｏｒｄｓ：ｈｍｇ ｎｅｏｐｌａｓｍｓ；Ｃａｎｃｅｒ ｓ胁ｃｅｌｌｓ；ＢＡＳＣｓ；Ｒｅｖｉｅｗ
相似的细胞表面标志和相同 的信号调节通路等。于是提 出肿瘤起源于肿瘤干细胞， 是一种干细胞疾病，是正常 干细胞累积突变的结果。 “肿瘤干细胞学说”认为肿 瘤组织由异质性的细胞群体 组成，肿瘤组织中存在的一 小部分具有干细胞性质的肿 瘤干细胞具有无限的自我更 新能力，可以产生与上一代 完全相同的子代细胞，并且 具有多种分化潜能和高度增
ｏｆＤａｌｉａｎ Ｍｅｄｗａｌ Ｕｎｉｖｅｒｓｉ—
ｔｙ。Ｄａｌｉａｎ １１６０旺３。Ｃｈｉｎａ）
Ａｂｓｔｒａｃｔ：Ｂｒｏｎｃｈｏａｌｖｅｏｌａｒ ｓｔｅｍ ｃｅｌｌｓ（ＢＡＳＣｓ）ｗｅｒｅｉｓｏｌａｔｅｄｆｒｏｍｔｈｅｉｎｉｔｉａｌ ｐｈａｓｅ ｏｆｎｏｎ．ｓｍａｌｌｃｅｌｌｌｕｎｇ
ｃａｎｃｅｒ ｍｏｕｓｅ ｍｏｄｅｌ．Ｉｔ Ｗａｇ ａｌｓｏ ｆｏｕｎｄ ｔｈａｔ Ａ５４９ ｌｕｎｇ ｃａｎｃｅｒ ｃｅｌｌ ｌｉｎｅ Ｈｏｌｏｃｌｏｎｅ ｃｌｏｎｉｎｇ ｃｏｌｏｎｙ ｅｘｉｓｔ ｃｏｎｔｉｎｕ．
ＯＵＳ ｓｅｌｆ－ｒｅｎｅｗａｌ ｏｆ ｃａｎｃｅｒ ｓｔｅｍ ｃｅｌｌｓ。山ｅ ＣＤＨ＋ＩＤＦ。１Ｒ‘ｃｅｌｌ ｉｎ ｈｕｍａｎ ｌｕｎｇ ａｄｅｎｏｃａｒｃｉｎｏｍａ ｉｓ ＢＡＳＣｓ ｃａｒｃｉ—
ＡＢＣＧ２Ⅲｂｅ ｎｏｎｌａ ｓｔｅｍ ｃｅｌｌｓ．Ｍａｎｙ ｓｃｉｅｎｔｉｓｔｓ ｐｏｉｎｔｅｄ ｔｈａｔ ＣＤｌ３３ ｍｏｌｅｃｕｌｅ ａｎｄ
ＢＭＩ一１（Ｂ—ｃｅｌｌ ｓｐｅｃｉｆｉｃ ｍｏｌｏｎｅｙ ｌｅｕｋｅｍｉａ ｖｉｒｅｓ ｉｎ— ｓｅｒｔ ｓｉｔｅ １）基因是一种属于ＰｅＧ（Ｐｏｌｙｃｏｍｅ ｇｒｏｕｐ）组 蛋白家族的癌基因，可以决定干细胞自我更新或衰 老，在多种恶性肿瘤的发生中起重要作用。高表达 ＢＭＩ－１的细胞被认为是肿瘤中存在的“癌症干细 胞”ⅢＪ。ＢＭＩ一１与肺癌也有研究报道。
Ｋｏｃｈ等嵋¨研究小细胞肺癌和发育肺组织干细 胞标志物的表达，６４例肺癌中６３例（９８．４％）普遍 表达在干细胞自我更新与发育中起关键作用的 ＢＭＩ－ｌ，结合ＰＯＤＸＬ－ｌ Ｏｃｔ４和ＡＰ２７等干细胞标志 物研究，他们认为小细胞肺癌和近心端支气管柱状 上皮细胞可能有共同组织组织起源。Ｖｏｎｌａｎｔｈｅｎ 等旧１研究了ＢＭＩ－１在正常肺组织和非小细胞肺癌 中的表达。发现正常肺组织中的ＢＭＩ．１蛋白只在 一些内皮细胞、淋巴细胞、腺细胞及纤维细胞中有 轻到中度的表达。而在４８例肿瘤细胞中，ＢＭＩ—ｌ有 ５８％为中、重度以上表达，但肿瘤蛋白的表达与肿
摘要：自从小鼠菲小细胞肺癌模型最初阶段分离到支气管肺泡干细胞（ＢＡＳｅｓ）后；陆续发现 同特征，包括具有多向分化
Ａ５４９肺癌细胞株Ｈｏｌｅｃｌｏｎｅ型克隆集落存在不断自我更新的肿瘤干细胞，人肺腺癌中ＣＤＭ＋ＩＤＦ。ＩＲ。 潜能和自我更新能力，以及
细胞为ＢＡＳＣｓ样癌干细胞。研究表明，ＣＤｌ３３分子、ＡＢＣＧ２可作为分选肺癌肿瘤干细胞细胞表面标 志物，ＢＭＩ－Ｉ基因过表达可能与肺癌肿瘤于细胞增殖相关。进一步发现侧群细胞细胞中存在肺癌干 细胞。本文对肺癌肿瘤干细胞及相关研究进展予以综述。
细胞表面标志物是分选肺癌肿瘤干细胞的关 键。研究显示，白血病肿瘤干细胞、脑肿瘤干细胞、 前列腺癌肿瘤干细胞和乳腺癌干细胞均表达ＣＤｍ 分子【ｌ ２｜。肿瘤干细胞可能与正常组织干细胞有相似 的表面标志物０１３１。Ｈｉｌｂｅ等［１４１在非小细胞肺癌内皮 祖细胞发现ＣＤｍ分子表达，肿瘤中的内皮祖细胞可 能来源于肺癌的肿瘤干细胞。Ｅｒａｍｏ等¨纠报道，在 小细胞肺癌和非小细胞肺癌中存在０．３２％一１．１３％ 的ＣＤ。，ｆ细胞，注射１０４个ＣＤ。，３＋细胞在ＳＣＩＤ裸鼠皮 下很快形成移植瘤，体外传代和扩增实验证实ＣＤ。０ 细胞在含上皮生长因子的无血清培养基中形成瘤
万方数据
Ｌｉｎ—ＥＳＡ—ＣＤ０ ＣＤ２４’细胞则无致瘤能力。Ｉｇｎａｔｏｖａ 等‘８１首次在人类脑部肿瘤中发现了ｃＤ，，３＋肿瘤干细 胞，Ｓｉｎｇｈ等【９１和Ａｌ·Ｈ鲥等¨叫的研究为肿瘤干细胞 的存在再次提供了强有力证据。 ２肺癌肿瘤干细胞研究现状
２００５年，Ｋｉｍ等”１选取４—８周龄ＬＳＩ—Ｋ．瑚一
ｕｓｅｄ∞ｓｏｒｔｉｎｇ ｃｅｌｌ ｌｕｎｇ
ｃａｎｃｅｒ ｓｔｅｍ ｃｅｌｌ ｓｕｒｆａｃｅ ｍａｒｋｅｒｓ．ＢＭＩ－ｌ ｇｅｎｅ ｏｖｅｒ．ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｍａｙ ｂｅ ｒｅｌａｔｅｄ ｔｏ ｌｕｎｇ ｃａｎｃｅｒ ｓｔｅｍ ｅｅｌｌ ｐｒｏｌｉｆ－
ｒｅｖｉｅｗ ｅｒａｔｉｏｎ．Ｌｕｎｇ ｃａｎｃｅｒ ｓｔｅｍ ｃａｌｌａ ｗｅｒｅ ａｌｓｏ ｆｏｕｎｄ ｉｎ ＳＰ ｃｅｉｌｓ．Ｔｈｉｓ ｐａｐｅｒ ｗｉｌｌ
阶段分离到支气管肺泡干细胞（ｂｍｎｃｈｏａｌｖｅｏｌａｒ ｓｔｅｍ 对不同表型的白血病细胞进行原代克隆培养，只有
ｃｅｌｌｓ，ＢＡＳｅｓ）后，陆续有文献报道从肺腺癌、小细胞 表型为ｃＤ０ ＣＤ３ｓ－Ｔｈｙ一的白血病细胞才能够在体外
肺癌细胞株发现干细胞样细胞。本文就当前肺癌肿 形成克隆，而其他表型的白血病细胞形成克隆的能
随着肿瘤干细胞研究的深入，越来越多的证据 殖能力，产生不同表型的肿瘤细胞，并使肿瘤在体内
表明除白血病外，乳腺癌、肾癌、脑肿瘤也存在肿瘤 不断扩大，或形成新的肿瘤。
干细胞，肺癌等实体瘤也可能存在肿瘤干细胞¨引。
１９９７年，Ｂｏｎｎｅｔ等旧１发现了人类急性髓系白血
自２００５年Ｋｉｍ等【４１从小鼠非小细胞肺癌模型最初 病中白血病干细胞的存在，并将其成功分离出来。
陷小鼠（ＮＯＤ／ＳＣＩＤ小鼠）之后能形成类似于人类急
性髓系白血病的肿瘤细胞。Ａ１．Ｈａｊｊ等＂１通过特异性
的细胞表面标志（上皮细胞特异性抗原ＥＳＡ、乳膨
卵巢癌特异性标记Ｂ３８１ １、黏附分子ＣＤ私等）分离纯
研究㈨。
化出乳腺癌初始细胞，它的特征细胞表型为Ｌｉｎ—
并不是所有的肿瘤细胞都能够增殖，可能只有 ＥＳＡ＋Ｂ３８１１＋ＣＤＯＣＤ２４一。此类细胞在细胞移植中
·１０１３·
肺癌肿瘤干细胞研究新进展
文加斌１△，张华２，王丽萍１，张阳３’
（１．大连医科大学附属第二医院呼吸内科，辽宁大连１１６０２３；２．大连医科大学附属第一医院干部病房，辽宁大连１１６０１１；
３．大连医科大学附属第二医院肿瘤内科．辽宁大连１１６０２３）
中圈分类号：Ｒ７３４．２
文献标识码：Ａ
文章编号：１００６－２０８４（２００９）０７—１０１３－０３
小部分肿瘤细胞具有致瘤源性，而大部分细胞已失 具有干细胞样生长特性，能无限增殖并分化生成多
去生长潜能。干细胞和肿瘤干细胞之间具有许多共 种类型细胞。研究结果显示，Ｌｉｎ。ＥＳＡ＋Ｂ３８１１＋
ＣＤ４４＋ＣＤＭ一细胞虽然只占小鼠移植乳腺癌细胞的
基盒项目：辽宁省自然科学基全（２００８２１５４）
２％，但２００个细胞即可在小鼠乳腺中形成肿瘤，而
黄盛东等¨ｕ研究Ａ５４９肺癌细胞株中肿瘤干细 胞与克隆形成的关系，观察克隆形态是否与肿瘤细 胞的不断自我更新相关。他们将Ａ５４９肺癌细胞株 单细胞悬液接种到９６孔板，观察克隆形成率和克隆 形态及传代情况，测量克隆大小，计数细胞数目，分 别观察早期、中间和晚期的黏附细胞数目，检测其细 胞增殖活性和细胞免疫表型，结果发现Ａ５４９肺癌细 胞株可形成３种类型的克隆集落，其中Ｈｏｌｏｃｌｏｎｅ型 占总克隆数的４％，克隆体积大，可连续传代２０代以 上，并可分化为其他两种类型的集落，增殖活性不随 时间延长而降低，并表达干细胞标记，认为Ａ５４９肺 癌细胞株Ｈｏｌｏｃｌｏｎｅ型克隆集落存在不断自我更新的 肿瘤干细胞。
Ｇ１２Ｄ非小细胞肺癌小鼠模型从小鼠肿瘤的最初阶 段分离到干细胞，并将其命名为ＢＡＳＣｓ。他们利用 流式细胞仪和免疫荧光法筛选发现，ＢＡＳＣｓ表达干 细胞抗原Ｓｃａ－１（ｓｔｅｍ ｃｅｌｌ ａｎｔｉｇｅｎ－１）和ＣＤ３４，但不表 达血小板内皮细胞黏附分子（ＣＤ，。）和ＣＤ躬，即具有 Ｓｃａ－ｌ＋ＣＤ４５一ＰＥ２ＣＡＭ—ＣＤ３４＋特征的干细胞。ＢＡＳＣｓ 在正常情况处于静止状态，当体内支气管和肺泡损 伤时发生增殖。ＢＡＳＣｓ表现出明显的自我更新特 性，能够分化成其他类型的肺上皮细胞，表现出于细 胞的特性。他们认为ＢＡＳＣｓ是远端肺上皮的干细 胞，可能局限于支气管Ｃｌａｒａ细胞和肺泡Ｉ型及Ⅱ型 细胞。在Ｋ－ｒａｓ基因突变活化的终未支气管和肺 泡上皮的不典型增生和腺瘤中，可以观察到 ＢＡＳＣｓ数量明显增加，提示ＢＡＳＣｓ可能是肺腺癌 的起源细胞。
万方数据
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瘤类型之间没有发现明显关联，可能与样本量较小
有关。Ｂｒｅｕｅｒ等∞’针对ｐ１６／ＩＮ Ｋ４ａ启动区的甲基 化，研究了支气管鳞癌及癌前病变中ＢＭＩ－１与ｐ１６ 表达的相关机制，发现鳞癌中有６９％不表达ｐ１６， 而７７％表达ＢＭＩ－ｌ，其中在９例ｐ１６阴性表达的样本 中，８９％为ＢＭＩ－１阳性，且有４４％的ｐ１６／ＩＮ Ｋ４ａ启 动区是甲基化的。此外，癌前病变中４８％有ＢＭＩ一１ 表达。在支气管鳞癌及癌前病变细胞中不仅有 ＢＭＩ－１的表达增加，还有同为ＰｅＧ家族蛋白复合体 的ＥＺＨ２表达增强Ⅲｏ。