晶型药物(完整版)

1.晶型药物研究现状
1.1固体化学物质的“多晶型现象”是1832年前俄国科学家乌勒（F.Wohler）等人在
研究苯甲酰胺化合物时首次发现。

通过对“同质异晶”等无机晶体的研究，科学
家发现了一些由分子排列规律变化造成的相同固体化学物质在不同方向上所具
有的光学、磁性性质变化，同时也发现了相同物质的不同晶型现象可以引起固体
物质在熔点、硬度、密度等物理参数的变化现象，从而全面改变了固体物质本身
的各种物理特征。

1.2我国对晶型药物的研究起步较晚，20世纪90年代中期，我国首次进口尼莫地平
固体药物的临床疗效是国产仿制固体药品的3倍以上。

通过多种分析方法比较，
发现造成进口尼莫地平片剂优势的真正原因是两者采用了不同晶型固体物质。

目
前在《中国药典》中存在晶型问题的化学药品达数百个，而这些品种在晶型质量
控制上缺少相关控制标准，已经严重影响和制约我国固体化学药物发展和药品质
量。

2优势药物晶型
2.1药用优势药物晶型是指对于具有多种形式物质状态的晶型药物而言，应具备晶型
物质相对稳定、能够最好发挥防治疾病作用、毒副作用较低的晶形物质状态。

药
用的优势药物晶型研究主要内容包括：1.晶型稳定性；2.不同晶型物质对药物生
物利用度的影响；3.优势药物晶型的选择需要观察药物的有效性和毒副反应。

3晶型药物与机体吸收
固体化学药物晶型不同，可造成其溶解度和稳定性不同，从而影响药物的吸收和生物利用度，并因此导致临床药效的差异。

3.1无定型态物质影响药物吸收
有些药物的晶态晶型不如无定形态晶型好，这样在制剂过程中需将原料药制备成
无定型态。

3.2晶态物质影响药物吸收
药物的不同晶型由于溶解度和溶出速率不同，从而影响药物的吸收和生物利用度，
进而导致临床药效差异。

4.影响药物晶型产生的因素
多晶型是固体药物中非常普遍的存在形式，但由于固体有机药物样品大多是分子晶体，其晶格能差较小，容易发生转型。

而这种转变在很大程度上会影响药物的物理化学性质、药效和毒副作用，影响生物利用度。

4.1药物晶型产生的内部影响因素
4.1.1药物分子结构含长链
4.1.2药物分子骨架中存在较大空隙
4.1.3药物分子骨架的柔性较大
4.1.4药物分子结构中含有某些极性基团：如含有氨基、羟基、羧基等时，容易形成分子间不同种类键和方式的晶型物质状态。

4.2药物晶型产生的外部影响因素
4.2.1物理因素：物理因素包括温度、湿度、压力、光照、结晶时间、搅拌、种晶等。

4.2.1.1温度：
温度变化是形成多晶型物质状态的重要物理因素之一。

多数情况下重结晶试验段都是在低温状态下进行的，因为温度降低可以加大溶液的过饱和度，促进晶体析出。

但有时在高温或恒温下进行的重结晶试验，是因为某些化学物质在不同温度下可以形成不同结晶物质状态。

由于各种药物化学物质在不同种类溶剂条件下的溶解性质不同，针对不同溶剂系统选择
合理的重结晶温度，有效控制降温梯度及降温速率，对形成各种晶型物体物质具有重要作用。

现有的研究发现，环境温度变化会影响晶型物质的生成速率和粒径大小。

4.2.1.2时间：
结晶过程中由于时间条件的改变，亦可以造成固体药物产生多晶型现象。

在一定温度条件下某种晶型药物可以自动向其他晶型转化，最终可以部分或全部转化为新的晶型物质状态。

4.2.1.3压力：
压力可以使晶型药物发生转晶现象，形成多种不同晶型物质。

压力转晶包含两层意思：从一种晶态物质转化为另一种晶态物质；从晶态物质相无定型物质转化。

4.2.1.4搅拌：
在药物重结晶过程中，搅拌可为结晶物质提供能量。

搅拌速率的快慢，会直接影响结晶过程中的传质和转热变化，从而导致结晶速度以及晶型种类的变化。

例如：用热水使某种药物完全溶解，并使溶液温度迅速下降到低温或者冰点温度，同时伴随对溶液体系的剧烈搅拌时，很容易获得颗粒微小的固体样品；在热溶液条件下溶解药物，并在室温条件下使溶液静置且缓慢冷却时，则可获得粒度均匀或尺寸较大的结晶物质。

4.2.1.5种晶：
种晶技术属药物重结晶常用方法之一，其制备过程是在某种药物的过饱和溶液中加入一定数量的药物籽晶固体物质作为种子，即可产生出大量同种晶型固体物质。

籽晶加入时间是技术的关键点：籽晶加入过早，易产生回溶现象，严重影响晶型物质的生成；籽晶加入过晚，溶液中将有新晶核（或其他种类晶核）产生，最终产生混晶固体物质。

4.2.2 化学因素
4.2.2.1 化学纯度：
药物化学纯度可影响晶型物质的生成，当药物化学纯度高时，容易形成纯晶型物体物质；当药物化学纯度较低时，由于杂质成分的干扰，不易形成纯晶型物体物质。

通常，对晶型化学药物的化学纯度要求应大于95%。

4.2.2.2 溶剂：
在晶型固体药物制备时，可使用单一或混合溶剂系统。

当溶剂系统的挥发性较弱时，不易获得晶型固体物质；当溶剂系统挥发性较强时，由于分子排列时间不充分，易导致晶型药物呈现出部分或完全无定型状态。

4.2.2.3pH值：
当某种药物溶液的pH值发生变化时，可能导致样品产生多晶型现象。

5.药物晶型的转晶途径
固体化学药物多属于分子晶体，其晶格能差较小，不同晶格之间容易发生转变。

5.1研磨转晶：
亚欧我在粉碎或研磨过程中个，将机械能转变为热能，并给予晶型药物一定能量，当能量达到两种晶型转变所需要的能量值时，即可产生晶型转变现象；此外，研磨转晶的另一种方式是某种晶型物质由于其粒度减小，从有序到无序转变的转晶过程。

晶型转变可以是：从一种稳定晶型相另一种稳定晶型的转变；从晶态到无定型态的晶型转变；从稳定型到亚稳定型或不稳定型的转变；从不稳定型或亚稳定型到稳定型转变。

5.2溶剂转晶：
不同晶型药物样品的制备，可通过选择不同溶剂系统，经重结晶步骤获得。

利用不同统计系统进行晶型物质制备在固体化学药物中被广泛应用，其溶剂系统可以是：单一溶剂系统；两种以上的混合溶剂系统；不同配比的混合溶剂系统等。

5.3温度转晶：
不同晶型药物在环境温度改变时可发生转晶现象，温度改变导致了固体药物分子的晶格
能量变化而产生惊醒转变。

5.4压力转晶：
片剂的压力制备过程中由于原料药和辅料同时受到压缩会产生一定数量的热能，引起片剂中的药物原料的晶型发生转晶现象。

并不是所有晶型药物在压力变化条件下均能产生转晶现象，只有那些对压力敏感的晶型药物才存在压力转晶问题。

此外，在不同的压力条件下由于样品受力不同，晶型转变的效率和结果亦不相同。

5.5湿度转晶：
环境湿度变化时，由于固体药物样品中失去或得到水的物质成分变化而会产生转晶现象。

5.6金属离子转晶：
金属离子可以影响固体药物的晶型变化。

5.7熔融转晶：
当晶型药物经熔融处理并经过冷却步骤后，可以使固体晶型药物从某种晶型向其他晶型转化，其晶型种类则可以根据冷却温度变化而异。

5.8升华转晶：
晶型药物可以通过加热升华产生晶型转变。

5.9混悬转晶：
已有研究证明，混悬型液体药物制剂在贮存过程中常常会发生晶型转变现象。

5.10浓度转晶：
在晶型药物制备重结晶过程中，改变药物与溶剂的比例使溶液的浓度发生变化时，可以导致不同晶型物质的产生。

5.11其他物质介入转晶：
为了改善难溶性药物的溶出度，提高药物的生物利用度，常常采用加入其他助溶剂物质，但这一过程往往会改变药物的晶型物质状态。

一般而言，对固体化学药物的原料药及其固体制剂，均需要进行晶型问题研究。

由于不同晶型化学药物的物理与化学性质不尽相同，所以充分了解固体化学药物晶型物质的规律，有利于保证固体晶型药物及其制剂药品在药品生产、制剂加工、运输贮存过程中的产品稳定性，防止转晶现象的发生，从而确保晶型药物产品的质量。

通过对多晶型固体化学药物的生物利用度筛选与药效学评价研究，有利于寻找、选择、提高药物临床疗效。

此外，从晶型药物的安全性、有效性和产品质量的可靠性等综合考虑，选择稳定性较高、生物活性较优、毒副作用最小的晶型物质作为药用晶型原料。

对于晶型固体化学药物还需保证每一个批号生产的原料药以及固体制剂中原料药的晶型含量的质量一致性，这要求生产工作者必须建立相关晶型原料药和晶型制剂的晶型纯度含量检测方法和质量标准。

鉴于固体化学药物的多晶型现象会对药品质量产生巨大影响，所以对于如何获得各种晶型物质、如何鉴别晶型物质、如何选择药用晶型物质、如何对晶型药物实施有效的晶型质量控制，是保障晶型药物品质的非常重要的科学研究问题。