如何定义和确定参考区间
(整理)体外诊断试剂分析性能评估系列指导原则-参考值参考区间.
附件10：体外诊断试剂分析性能评估指导原则——参考值（参考区间）（征求意见稿）一、概述参考值（参考区间）是体外诊断试剂的重要指标之一，也是临床使用中判断被检测样本是否正常的重要依据。
参考值（参考区间）评估资料是评价拟上市产品有效性的重要依据，也是产品注册所需的重要申报资料之一。
本指南基于国家食品药品监督管理局《体外诊断试剂注册管理办法（试行）》（以下简称《办法》）的有关要求，参考CLSI有关标准，对参考值（参考区间）的有关定义、实验所需材料、实验过程及实验结果处理进行了原则性要求，包括建立参考区间的方法学和程序。
其目的是为生产企业对定量检测和确定健康相关的参考值（参考区间）进行评估及准备参考值（参考区间）评估资料提供原则性指导，也为注册管理部门审核参考值（参考区间）评估资料提供技术参考。
同时，本指南亦可指导临床实验室进行参考值（参考区间）的确定或转移。
由于体外诊断试剂产品发展速度快、专业跨度大，国家食品药品监督管理局将根据体外诊断试剂发展的需要，适时对本指南进行修订。
二、定义1.参考个体：根据设计标准筛选出进行实验的个体（确定一个人的健康状况通常是非常重要的）。
2.参考人群：由参考个体组成的群体。
（参考人群的数量通常是未知的，因此它是一个假定的实体。
参考人群也可以由一个人组成，例如为自身或其他人做参考。
主题特异性参考个体在本指导文件中不包含在内。
）3.参考样品组：选出适当数量的个体以代表参考人群。
4.参考值：经过对一定数量参考个体的测量和观查，所获得的检测结果。
（对参考个体的实验结果，参考值源于参考样品组）5.参考值分布：一组参考值的分布。
6.参考样本组的参考值分布：通过测定，并用适当的统计方法进行处理。
7.参考人群的参考值分布：评估参考样本组的参考值分布，并用统计方法进行处理。
8.参考限：源自参考值的分布，用于描述部分参考值的位置（小于或等于、大于或等于、下限/上限。
9.参考区间：参考值低限和高限之间。
参考区间及临界值如何验证或建立
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检验报告单：需要关注
1. 我们提供的参考区间、临界值或临床决定值 是否合适？ 2. 最好能提供检验方法、试剂厂商的信息！
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内容
• 参考区间的验证和建立
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• 临界值的验证和建立
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参考区间的验证和建立
参考文献 1. Clinical and Laboratory Standards Institute (CLSI). Defining, Establishing, and Verifying Reference Intervals in the Clinical Laboratory; Approved Guideline-Third Edition CLSI Document EP28-A3c (ISBN 1-56238-682-4). Clinical and Laboratory Standards Institute,940 West Valley Road, Suite 1400, Wayne, PA, 19087-1898, USA, 2010. 2. 临床实验室检验项目参考区间的制定 WS/T 402-2012.
6. 特殊情况：若通过招募受试者来选择参考个体有困难，则 可从查体人群中选择临床诊断基本正常者作为参考个体。
《生物参考区间和临床决定值评价程序》（PKUPHL-2-PF-033-V2）
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参考区间的验证和建立
标本采集、运输、检测和存储：按SOP操作。
《生物参考区间和临床决定值评价程序》（PKUPHL-2-PF-033-V2）
4. 入选受试者：获取临床资料，主要包括：年龄、性别、身 高、体重、血压、心率、性别、吸烟，心电图检查结果， 实验室检测指标等。入选受试者各项相关实验室指标无异 常，保留受试者体检结果。
lh半定量检测试纸参考区间的描述
lh半定量检测试纸参考区间的描述下载提示：该文档是本店铺精心编制而成的，希望大家下载后，能够帮助大家解决实际问题。
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参考区间确定资料
第二类体外诊断试剂产品注册资料白蛋白测定试剂盒（溴甲酚绿法）参考区间确定资料XXXXXX有限公司一、参考依据依据NCCLS C28-A2 如何确定临床检验的参考区间：批准指南（2000）文件。
该文件是确定定量临床检验项目的参考区间的指南。
二、材料与方法1．标本来源按健康人群要求选择XXXXXXXXX医院健康体检者，收取该医院检验科检测已完成的临床样本。
样本采集/检验时间：XXXX.XX。
对象：在XX地区居住的性别不限、年龄不限的健康人。
健康人的要求：（1）一月内无急性感染史；（2）发育正常，无心血管、肺、肾和肝、胆、胰等器质性疾患；（3）半年内无输血和大手术史；（4）3月内未服用影响凝血功能的药物，2周内无中毒史，未接触毒物及其他有害物质；（5）妇女不在妊娠或哺乳期。
2．使用仪器HITACHI 7020全自动生化仪。
3．检测试剂XXXXXX有限公司生产的白蛋白测定试剂盒（溴甲酚绿法）。
规格：XXmL；批号：XXXXXX；生产日期：XXXXXXXX；有效期XXXXXXXX。
4. 质量控制按照技术要求3.1、3.3~3.6.1、3.7进行产品性能的测定，结果应符合要求。
5. 参考值确定根据项目制定双侧界限或单测界限，采用95％参考区间范围。
6．统计方法应用SPSS20进行数据统计分析。
正态性检验采用Kolmogorov–Smirnov(K-S) 检验。
结果属于正态分布的，用正态分布法计算参考区间范围，其95％参考区间范围分别用下式计算：双侧：SD.1X96单测下限：SD.1＋X64－单测上限：SD.1X64结果属于偏态分布的，用百分位法计算参考区间范围，其95％参考区间范围分别用下式计算：双侧：P2.5～P97.5单测下限：P5单侧上限：P95三、试验结果用白蛋白测定试剂盒（溴甲酚绿法）对收集到的标本进行测定，测定结果呈正态分布（见图1）。
95%参考区间用公式求出，得出了本试剂盒测定ALB的参考值范围上下限，见表1。
置信区间和医学参考值范围
置信区间和医学参考值范围置信区间和医学参考值范围是统计学和医学中常用的概念，用于描述数据的可信度和正常范围。
在医学领域中，置信区间和参考值范围的确定对于疾病诊断、治疗和预防具有重要作用。
本文将详细介绍置信区间和医学参考值范围的概念、计算方法以及在实际医学实践中的应用。
一、置信区间的概念和计算方法1.1置信区间的概念置信区间是指在给定置信水平下，对总体参数的一个区间估计。
置信水平通常用百分数表示，例如95%置信区间，意味着在多次抽样中有95%的抽样结果会落在该区间内。
1.2置信区间的计算方法计算置信区间的方法主要有以下几种：（1）假设总体分布已知的情况下，可以利用统计分布的性质进行计算。
例如，当总体服从正态分布时，可以使用正态分布的性质计算置信区间。
（2）当总体分布未知或近似未知时，可以利用样本均值和样本标准差进行计算。
常见的方法有t分布法和Bootstrap法。
1.3 t分布法计算置信区间当总体服从正态分布但标准差未知时，可以使用t分布法计算置信区间。
计算步骤如下：（1）收集样本数据，并计算样本均值和样本标准差。
（2）根据置信水平和样本容量，在t分布表中查找对应的临界值（t值）。
（3）利用样本均值、样本标准差、样本容量和临界值计算置信区间的上限和下限。
1.4 Bootstrap法计算置信区间Bootstrap法是一种基于重复抽样的方法，可以用于计算总体参数的置信区间。
计算步骤如下：（1）从原始样本中有放回地抽取若干个样本，形成重复抽样样本。
（2）计算每个重复抽样样本的参数估计值。
（3）根据所有重复抽样样本的参数估计值，计算置信区间的上限和下限。
二、医学参考值范围的概念和计算方法2.1医学参考值范围的概念医学参考值范围是指在某一人群中正常个体特定指标的范围。
该范围通常由一组统计数据表示。
2.2医学参考值范围的计算方法计算医学参考值范围的方法主要有以下几种：（1）经验法：利用医学经验和临床实践，根据对大量健康人群的观察和研究，确定正常参考值范围。
体外诊断试剂参考区间确定资料 百分位法 数据不符合正态分布
检测数据为非正态分布的体外诊断试剂参考区间确定资料参考区间的确定方法参考《全国临床检验操作规程》第3版及《体外诊断试剂分析性能评估系列指导原则（征求意见稿）》，具体如下：1样本1.1样本来源***第二人民医院。
1.2样本类型全血标本(EDTA抗凝)。
1.3样本要求全血的收集：只适用含EDTA抗凝剂（不建议使用EDTA以外的抗凝剂）的采血管或抗凝管，将采集血样加入并摇匀备用；避免溶血样本用于本试剂，如不能及时测试可将标本置2-8℃贮存，可存放72h，不得冻存。
对冷藏或冷冻的样本，测试前需恢复至室温并充分混匀，避免反复冻融。
1.4参考个体的选择除下表明确排除的人群外，均可入选。
2 参考区间确定的方法参考《全国临床检验操作规程》第3版，如入选标本的检测结果服从正态分布，以X±2SD做为参考区间。
其中：X = 检测结果的算术平均数SD=()12--∑n X Xn=120如入选标本的检测结果不服从正态分布，则采用95%分位法计算参考区间。
3 参考区间确定试验步骤：使用前请仔细阅读本说明书及干式荧光免疫分析仪操作手册，测试应在室温下进行。
取20ul 样本加入缓冲液中，混匀；解离15分钟后混匀；取40ul 稀释过后的样本加入到卡条的加样窗口，层析15分钟，按照仪器操作方法的详细说明读取检测结果。
质量控制：当测试出现异常值时，建议进行校准和质控测试。
校准：在加样检测前，请将检测卡放于仪器卡槽中，扫描检测卡背面的二维码，进行仪器校准，不同批次的检测卡，缓冲液及二维码不能混用。
质控：用质控品（选购品，非试剂盒标配品）进行测试，测试结果应在靶值范围内。
45离群值检查经分析，各组数据D＜1/3R，无离群值，均纳入后续的统计分析。
4.1.3性别及年龄差异比较（n=200）男女组、<=30岁及>30岁样本数量均为100，则Z*=3（200/240）1/2=2.739,如果z值超过了对应的Z*值，两组之间即存在显著性差别，应分别报告参考区间。
hoffmann法计算参考区间
hoffmann法计算参考区间**1.Hoffmann法计算参考区间的背景和意义**在医学、生物化学等领域，参考区间（reference range）是一个重要的概念，它表示某一指标在正常人群中的分布范围。
Hoffmann法是一种常用的计算参考区间的方法，起源于20世纪初，由德国统计学家Oskar Hoffmann提出。
该方法基于正态分布理论，通过对大量正常人群的数据进行分析，计算出指标的正常范围。
**2.Hoffmann法计算参考区间的具体步骤**Hoffmann法计算参考区间主要包括以下几个步骤：1.收集正常人群的数据：首先，需要对一批年龄、性别、生活习惯等因素相似的正常人群进行检测，收集相关指标的数据。
2.数据整理：对收集到的数据进行清洗、整理，剔除异常值和缺失数据。
3.计算均值和标准差：对整理后的数据，计算指标的均值和标准差。
4.确定参考区间：根据正态分布原理，计算出指标的正常范围。
通常，参考区间分为上限和下限，分别为均值加减1.96倍标准差。
**3.计算参考区间的应用实例**以下以血钙浓度为例，说明Hoffmann法计算参考区间的应用：1.收集数据：对一批正常人群进行血钙浓度检测，共收集1000例数据。
2.数据整理：剔除异常值和缺失数据，剩余900例有效数据。
3.计算均值和标准差：计算血钙浓度的均值（μg/L）和标准差（σ）。
4.确定参考区间：根据正态分布原理，计算出血钙浓度的正常范围，如上限为均值加1.96倍标准差，下限为均值减1.96倍标准差。
**4.Hoffmann法计算参考区间的优缺点**优点：- 操作简便，适用于各种指标的参考区间计算；- 基于正态分布原理，理论基础扎实；- 能够较为准确地反映正常人群的指标分布。
缺点：- 对异常值和缺失数据处理较为敏感；- 对于偏态分布的数据，计算结果可能存在偏差；- 受样本量影响较大，样本量越大，计算结果越准确。
**5.总结**Hoffmann法作为一种计算参考区间的经典方法，在医学、生物化学等领域具有广泛的应用。
8临床参考区间行业标准
浅谈临床检验参考区间行业标准湖南省儿童医院 李梨平2017年12月卫生行业标准查询/临床检验行业标准截止到2017年12月，共有103条标准，2017年增加8项分析前标本采集分析测定方法评价性能验证质量要求质量控制参考区间其它3551113911 351911911参考区间行业标准前言本标准根据GB/T 1.1-2009给出的规则起草。
本标准由卫生部临床检验标准专业委员会提出。
本标准起草单位：第四军医大学西京医院、中国医科大学附属第一医院复旦大学附属中山医院、北京大学第三医院、四川大学华西医院、广东省中医院、卫生部临床检验中心。
本标准主要起草人：郝晓柯、尚红、潘柏申、张捷、王兰兰、黄宪章、陈文祥、马越云、郑善銮、周铁成、彭道荣。
1 范围本标准规定了临床实验室检验项目参考区间制定的技术要求及操作过程。
本标准适用于临床实验室对检验项目参考区间的制定。
2 规范性引用文件下列文件对于本文件的应用是必不可少的。
凡是注日期的引用文件，仅注日期的版本适用于本文件。
凡是不注日期的引用文件，其最新版本（包括所有的修改字）适用于本文件。
WS/T 225 临床化学检验血液标本的收集与处理3 术语和定义下列术语和定义适用于本文件。
3.1参考个体 reference individual按明确标准选择的用作检验对象的个体。
注：通常是符合特定标准的健康个体。
3.2参考人群 reference population由所有参考个体组成的群体。
注：通常参考人群中的个数是未知的，因此参考人群是一个假设实体。
3.3参考样本组 reference sample group从参考人群中选择的用以代表参考人群的足够数量的个体。
3.4参考值 reference value通过对参考个体某一特定量进行观察或者测量而得到的值（检验结果）。
注：参考值从参考样本组中获得。
3.5参考分布 reference distribution参考值的分布。
注：参考人群的分布和分布参数可用参考样本组的分布和适宜的统计方法估计3.6参考限 reference limit源自参考分布用于分类目的的值。
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参考值
Reference value 对参考个体的实验结果； 从参考样本组可以得到一组参考值
参考值分布
Reference distribution：一组参考值的分布。 参考样本组的参考值分布：通过测定，并用适
当的统计方法进行处理 ； 参考人群的参考值分布：评估参考样本组的参
考值分布，并用统计方法进行处理
0 -X).
观察值
病人样本的实验室检验结果 与比较：
参考值 参考值分布 参考限 参考区间
建立参考区间：新分析物或方法
1. 确定生物学变异和分析干扰因素 2. 建立对参考个体选择和分组的标准及适
合的调查表; 3. 个体完成知情同意书和调查表；
建立参考区间：2
依据调查表和其他健康评估结果对参考 个体进行分类
考限和参考区间（需要时分为亚组） 以上过程文件化
参考个体的选择
确立健康相关的参考区间：
健康是相对的，缺少通用的定义。
基本问题：
需要考虑的健康因素； 建立建立排除不健康的标准；
排除标准
饮酒 献血 血压，异常 药物滥用 处方药 自服药 环境因素
空腹或不空腹
口服避孕药
遗传因素
怀孕
住院，最近或正在 手术，最近
用本实验室来源的样本 样本量为20-60。
参考值数据的使用
建议使用参考区间 “reference interval” 不使用“正常值” NORMAL或预期值
EXPECTED. 在检验结果附近进行标注，提示高或低
谢谢观赏
疾病，（最近） 吸烟
哺乳期
输血，最近
肥胖
维生素滥用
职业
分组因素
年龄 血型 生理变异 食物 种族背景 运动 禁食与非禁食 地理位置
采样时的体位 种族 性别 月经周期 孕期 采样时间 吸烟
健康参考值的参考个体
与疾病人群相似，不要求健康年青人。 许多情况下，年龄相关的参考区间更适用于临
排除不符合条件的个体； 确定适当数量的参考个体，满足设定的
置信限；
建立参考区间：3
对选定的个体做好检测前的采样准备； 生物样本的采集和处理与常规样本一致； 在给定条件下常规测定样本并收集测量
值 审查测定数据，并制做柱状分布图，评
估数据分布；
建立参考区间：4
排除可能的错误数据和离群值； 参考数据分析，确定评估方法、评估参
如何定义和确定参考区间
参考个体
Reference individual 根据设计标准筛选出进行实验的个体；
确定一个人的健康状况通常是非常重要的
参考人群
Reference population 参考个体组 数量未知假设实体，可以只有一个成员
（为自身或其他人做参考）
参考样本组
Reference sample group, n – 选出适当数量的个体以代表参考人群。
数也应为：120
参考值的分组
应当在取样前做好分组准备； 评估：
测定物的生理信息： 分组参考值的临床应用
参考值转移（引用）和确认
使用相同或不同分析系统；
同一实验室 不同实验室
同一地区和人群； 不同地区和人群；
确认
相同或兼容分析系统：
对原参考区间的相关因素进行评估； 对原参考区间进行验证：
床诊断。但有些与年龄相关的实验室指标改变 可能不代表健康：老年人的TC或生长激素水平 改变。 参考个体通常不应是临床病人， 除非特别需要 （婴儿、老年人）
参考值数据的分析
对大多数分析物，以2.5%为低限，以 97.5%为高限 (预期分布）
有时，只有上限具临床意义。
参考值数ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ的最小数量
计算：n = (100/P) - 1 建议参考个体数为：120 如果分组 （按性别或年龄）每组的个体
参考限
Reference limit, n – 源自参考值的分布 用于描述部分参考值的位置（小于或等于、大
于或等于、下限/上限
参考区间
Reference interval, n – 参考值低限和高限之间
如：GLU 3.6 to 6.1 mmol/L 有时只有参考值高限（X）有意义 ，其参考区间为：