什么是雌激素受体
雌激素受体的信号通路及其和乳腺肿瘤的关系
雌激素受体的信号通路及其和乳腺肿瘤的关系乳腺癌是妇女最常见的恶性肿瘤之一，而雌激素对乳腺癌的促进作用已经被广泛认可。
在乳腺癌细胞中，雌激素受体（ER）被高表达，而ER为雌激素所靶向，因此在治疗上，激素治疗便成为了一种重要手段。
在此基础上，研究雌激素信号通路便成为了研究乳腺癌的一个重要方向。
1. 雌激素受体的基本结构ER是一种核受体，由于其基本结构上的特点，它可以调控细胞内的基因表达。
ER的分子量为67 kDa，由两个不同的区域组成，即DNA结合域和激活功能域。
DNA结合域由两个锌指结构域组成，可以与DNA的特定序列结合，并且调控该序列下游的基因表达。
激活功能域则含有具有激活功能的转录因子，并且可以与共激活因子和抑制因子相互作用，调节下游基因的表达。
在没有雌激素的刺激下，ER处于不活跃状态，随着雌激素的结合，ER开始活跃并发挥作用。
2. 雌激素对乳腺癌的促进作用雌激素促进乳腺癌的作用已经被各类研究所证实，事实上，ER阳性的患者对激素治疗的反应优于ER阴性的患者。
雌激素的作用主要通过与ER结合，激发ER 的活性，从而促进乳腺癌的发生和进展。
此外，研究还表明，雌激素的作用可以通过以下途径实现：（1）促进肿瘤细胞的增殖：雌激素和ER结合以后，可以激活一系列蛋白激酶和转录因子，从而促进细胞的增殖。
（2）促进肿瘤细胞的存活：雌激素通过激活抗性相关蛋白，促进肿瘤细胞的存活。
（3）促进肿瘤细胞的迁移和侵袭：雌激素可以促进肿瘤细胞的迁移和侵袭，从而加速乳腺癌的转移和扩散。
3. 雌激素信号通路雌激素通过哪些信号通路促进乳腺癌的发生和进展呢？目前已经发现，ER激活可以通过两种主要的信号通路，即致活化蛋白激酶（MAPK）通路和磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）通路来实现。
MAPK通路中，ER可以和MAPK直接结合，激活下游众多的转录因子，从而促进细胞的增殖和分化。
PI3K通路中，ER通过与PI3K的结合，激活下游的AKT等信号分子，从而促进细胞的增殖、存活和侵袭。
雌激素受体及其多态性与女性抑郁症的关系
1.2.2 雌激素受体及其多态性与女性抑郁症的关系雌激素受体（estrogen receptor, ER）是一种在细胞质与或细胞核内的核转录因子，其功能只有在被配体激活后才能得到有效发挥。
迄今已确定了两种雌激素受体：雌激素受体α（ERα）与雌激素受体β（ERβ），由于两种基因的编码不同，所以二者的组织特性不同，它们的功能也是不一样的[11]。
ERα、ERβ主要分布在人体外周组织（如子宫、卵巢、乳腺、胃肠道及血液白细胞），在情感刺激加工有关的脑区广泛表达（如杏仁核、海马、额叶皮质、下丘脑和脊核）[12]。
有研究发现在中脑缝核ERβ较ERα有势表达。
但有研究表明，在情感和情绪功能上，ERα发挥着比ERβ更为重要的作用。
雌激素能影响人类认知、心境、性欲以及攻击行为等，受脑内ERα和ERβ的调节来发挥其作用[13]，并且可能会调节血清素（5-HT）、多巴胺（DA）和去甲肾上腺素（NE）等递质。
雌激素可以通过增加中缝核中的5-HT神经元，色氨酸羟化酶（TPH）、5-HT2A受体的表达，来下调SERTmRNA、5-HT1A受体的表达。
抑郁症发病有明显性别差异，流行病学调查显示，女性患抑郁症的几率是男性的两倍，抑郁相关症状较男性多且严重[14]，数据显示，产后、经期前及围绝经期等雌激素水平快速变化的阶段，患抑郁症女性人数要比普通人群高出很多，表明雌激素水平的变化可能与抑郁症的发病有关。
更为重要的是2003年Bloch 提出一个令人信服的观点，并不是所有女性都对雌激素波动具有易感性，只是部分女性敏感，导致发生抑郁的原因可能是这部分女性所具有的遗传易感性[15]。
Jenifer[16]对百篇文献进行综述发现女性抑郁是由于她们对雌激素的特异敏感性。
目前雌激素在抑郁发病中的作用已被多个实验证实：首先，雌激素能够改善围绝经期、绝经后及产后抑郁的症状[17]。
其次，抑郁动物模型实验证明雌激素能减轻动物抑郁程度[18]。
此外，雌激素防止慢性应激引起的抑郁情绪[19]。
雌激素受体信号通路的分子机制
雌激素受体信号通路的分子机制雌激素是一种影响人体生理和生化过程的关键性激素，尤其对女性生殖系统和乳腺发育起重要作用。
在人体中，雌激素在细胞内与雌激素受体结合，启动信号通路，并引导细胞发挥其生物学功能。
这种雌激素受体信号通路的分子机制已成为研究科学家关注的焦点之一。
1. 雌激素受体的分子机制雌激素受体属于核受体超家族，分为两个不同类别：ERα和ERβ。
ERα是最重要的雌激素受体，主要位于子宫、卵巢、乳腺、前列腺、肝脏、心血管系统、骨骼和大脑等不同的组织中。
ERβ主要位于卵巢、前列腺、心血管系统、骨骼和大脑等组织中。
雌激素受体的结构可分为三个主要区域：N端区、DNA-连接区和LBD（配体结合区）。
N-端区主要用于雌激素受体的转录激活，DNA连接区主要与DNA序列的特定区域结合，LBD主要是雌激素受体与生物活性配体结合的位置。
2. 雌激素受体的信号转导雌激素激活雌激素受体后，能够引发复杂的信号转导途径，从而影响细胞生长、分化和生物节律等方面。
雌激素受体启动的主要信号通路包括ERα/ERβ-PI3K/Akt通路、ERα/ERβ-ERK1/2通路、ERα/ERβ-NF-κB通路和ERα/ERβ-c-Jun通路等等。
这些主要通路与众多次要的信号转导和调控途径共同发挥作用，影响着机体的发育、生长和生理功能。
3. 雌激素受体的调控除了上述的信号通路，雌激素受体还受到许多内外因素的调控。
叶酸、维生素D、胰岛素样生长因子、卵巢素、绿茶和天然黄酮等都能够调节雌激素受体的表达和功能。
此外，某些激素和转录调控因子等也会参与雌激素受体的转录和调控。
4. 雌激素受体的异常雌激素受体的异常引起许多疾病，例如肿瘤、脑退行性疾病，心血管疾病等等。
在某些骨骼肌萎缩和糖尿病等疾病中，雌激素受体的异常也被证实是导致疾病发生和发展的主因之一。
5. 雌激素受体的研究前景由于雌激素受体作为一种重要的生物标志物已广泛应用于临床，对其信号通路和分子机制的深入研究已成为许多科学家的研究重点之一。
雌激素受体
雌激素介导的基因组作用模式分为三步：雌激素通过扩散进入细胞或通过细胞内原位合成，和核内ER结合， 激活形成ER同源或异源二聚体，激活的ER与DNA增强子雌激素应答元件（estrogen responseelement，ERE）合， ER- ERE复合物促使形成转录起始复合物并诱导转录。除ERE机制外，ER还能结合到其他转录因子，然后结合到靶 基因启动区的活化蛋白1（activating protein 1，AP-1）位点，调节基因转录活性。经典转录调控途径：与配 体结合的ER发生构型改变，形成同二聚体或异二聚体，二聚体与共调分子相互作用，与靶基因的ERE结合，启基 因转录和翻译。非经典转录调控途径：ER通过结合AP-1、特异蛋白1（SP-1）等增强子元件间接调控基因转录。 在此信号途径中，与配体结合的受体二聚体需要转录因子Fos Jun的共同作用而进行转录激活。中间途径：即无 典型的ERE，如孕激素受体（PR）启动子只有半个ERE，位于AP-1和SP-1位点附近。这些区域在乳腺癌细胞雌激素 调节的PR表达中都起作用，可能是ER增强AP-1和SP-1在半ERE的募集，或共激分子需要这两种转录因子才能稳定 地募集到启动子。
分布及表达
分布及表达
雌激素受体的组织分布和表达量随性别及年龄的不同有所区别在不同的组织中各种受体的含量及生物功能也 有不同。
雌激素受体与骨组织
骨组织中，核受体ERβ的含量比ERα含量高，它们的含量随着年龄的增长而减少，ERα作用可调节成骨细 胞的生长，而ERβ参与了骨的形成与重吸收。GPER1也存在于骨细胞的成骨细胞和破骨细胞，在青春期时，它的 表达处于低水平，但它的表达却不随着年龄的增长而发生特定的改变，它在骨组织中扮演的具体角色尚不清。
信号转导途径
信号转导途径
雌激素受体调节作用机制
▪ 雌激素受体调节作用的分子机制
1.雌激素受体是一种配体激活的转录因子，通过与雌激素结合 而激活下游基因的转录。 2.雌激素受体的激活受到多种因素的调节，包括其他转录因子 、共调节蛋白和表观遗传修饰等。 3.深入研究雌激素受体的分子作用机制，有助于揭示其在生理 和病理过程中的重要作用。
总结与未来展望
▪ 雌激素受体与细胞凋亡的关系
1.雌激素受体在特定情况下可诱导细胞凋亡，以维持组织内环 境稳定。 2.雌激素受体通过调节凋亡相关基因的表达，影响细胞凋亡过 程。 3.深入了解雌激素受体与细胞凋亡的机制，有望为癌症治疗提 供新思路。
雌激素受体与细胞增殖
雌激素受体在细胞增殖中的差异性调 节
1.在不同类型细胞中，雌激素受体对细胞增殖的调节作用可能 存在差异。 2.雌激素受体在不同生理状态下，如发育、妊娠等，其调节作 用也会有所改变。 3.研究雌激素受体在不同细胞和生理状态下的调节作用，有助 于提高对其生物学功能的认识。
1.雌激素受体在多种组织中都有表达，包括乳腺、子宫、卵巢 、骨骼、心血管和神经系统等。 2.雌激素受体的表达水平可能会受到雌激素的调节，同时也可 能受到其他激素和生长因子的影响。 3.雌激素受体的表达异常与多种疾病的发生和发展密切相关， 如乳腺癌、子宫内膜癌等。
雌激素受体概述
▪ 雌激素受体与雌激素的结合
雌激素受体与疾病关系
乳腺癌
1.雌激素受体阳性乳腺癌是最常见的乳腺癌类型，占所有乳腺 癌的70%左右。 2.雌激素受体在乳腺癌细胞中的表达水平与患者的预后密切相 关，高表达患者预后较差。 3.针对雌激素受体的内分泌治疗是乳腺癌治疗的重要手段，可 有效延长患者生存期。
骨质疏松
1.雌激素对骨骼具有保护作用，雌激素受体缺陷或功能异常可 导致骨质疏松。 2.绝经后女性由于雌激素水平下降，骨质疏松的发病率明显增 加。 3.雌激素替代治疗是骨质疏松治疗的重要手段之一，可提高骨 密度、降低骨折风险。
雌激素受体及其介导的信号转导途径_童飞
雌激素受体及其介导的信号转导途径童飞鲁亚平*(安徽师范大学生命科学学院神经细胞实验室芜湖241000摘要雌激素受体与神经系统发育及肿瘤、心血管病等的发病机制密切相关。
现对雌激素受体结构和功能及雌激素受体在体内的分布及其信号转导机制进行综述。
关键词雌激素受体信号转导雌激素受体(estrogen receptor,ER是一种调节17-B雌二醇(E2作用的配体激活的核转录因子,它有ER A和ER B两个亚型。
雌激素受体是甾体激素受体(ster o i d hor mone receptor,S HR超家族的成员。
以往认为,雌激素仅通过ER A起作用,但自1996年人们成功地从人和鼠的前列腺中分离出B亚型( ER B后,对两种受体的组织学定位、结构和功能的研究取得了重大进展[1,2]。
1ER的结构与作用机制人的ER A基因已被克隆,定位于第6号染色体长臂上(6q25.1,长约295kb,编码含有595个氨基酸的蛋白质,包括A~F六个功能区。
N端的A/B区为不依赖配体的转录激活区AF-1(transcript i on acti va-t i on f unction–1,该功能区可能参与调节配体与ER 结合,调节雌激素应答基因的转录;C区是高度保守的DNA结合区(DNA-bind i ng do m ain,DBD,含有2个锌指(zinc fi nger结构,每2个锌原子与4个半胱氨酸残基结合,形成1个指状突起;C末端E/F区为配体结合区(li gand-bi nding do m ain,LBD,该功能区主要是调节配体与ER的结合、受体的二聚化和应答基因表达的激活;羧基末端的激素依赖转录活性功能区(transcri ption activation funct i on-2,AF-2,该区域由螺旋3、4、5和12的氨基酸组成,两种亚型ER的氨基酸序列在这一区域有较大的差异,只有56%的相同氨基酸序列,因此两种受体既有共同的配体,也有各自不同的配体[3]。
雌激素及雌激素受体简介
04 雌激素及雌激素受体在药 物研发中的应用
激素替代疗法与雌激素及雌激素受体
激素替代疗法
激素替代疗法是一种通过补充女性荷尔蒙来缓解更年期症状的治疗方法。雌激素作为激 素替代疗法中的主要成分，通过与雌激素受体结合，发挥调节女性生理功能的作用。
当雌激素与ER结合后，可以引发受体的构象变化，进而形成同源或异源二聚体， 与靶基因上的雌激素反应元件结合，调控基因转录和表达。此外，雌激素受体还 参与细胞信号转导，影响细胞生长、增殖和分化等生物学过程。
03 雌激素及雌激素受体与疾 病的关系
乳腺癌与雌激素及雌激素受体
乳腺癌是一种常见的恶性肿瘤，与雌激素及雌激素受体有密切关系。雌激素可以刺 激乳腺细胞增殖，增加乳腺癌的风险。雌激素受体分为ERα和ERβ两种亚型，其中 ERα在乳腺癌中高表达，参与肿瘤的发生和发展。
雌激素的合成与代谢
合成
雌激素主要由卵巢的卵泡细胞等合成，合成过程中需要多种 酶的参与。
代谢
雌激素的代谢主要发生在肝脏，经过代谢后由尿液排出体外 。
雌激素的生理作用
女性生殖系统
骨骼
促进女性内外生殖器官 的发育和维持正常功能，
调节月经周期。
促进骨骼的生长和维持 骨量，降低骨折风险。
心血管系统
保护心血管健康，降低 血脂和血压。
越来越多的研究表明，雌激素及雌激素受体 与多种肿瘤的发生发展密切相关，如乳腺癌 、卵巢癌、子宫内膜癌等。未来研究将进一 步探讨雌激素及雌激素受体在肿瘤中的作用 机制，为肿瘤的预防和治疗提供新的思路和 方法。
雌激素受体与乳腺癌的发生发展机制
雌激素受体与乳腺癌的发生发展机制雌激素受体（estrogen receptor, ER）是乳房细胞表面的一种蛋白质受体，它能与体内的雌激素结合，参与调节乳腺生长和发育。
ER的运作是一个复杂的过程，它受到许多因素的影响，包括遗传、环境和生活方式等。
而ER也是早期乳腺癌治疗的重要靶点，因为大约70%的乳腺癌患者的肿瘤细胞都表达ER，因此了解ER与乳腺癌的发生发展机制具有重要的理论和临床意义。
一、雌激素受体结构和功能ER由蛋白质分子组成，分为两种类型，即ERα和ERβ。
它们基本上具有相同的结构和功能，但在不同的组织、不同的生理状态下，它们的表达和活性会有所不同。
一般认为，ERα在乳腺、子宫和卵巢等女性生殖系统中表达较高，而ERβ则广泛分布于许多组织和器官中，包括前列腺、骨骼、循环系统、中枢神经系统等。
ER受体的主要功能是参与调节生殖内分泌，包括控制女性激素分泌、支持乳腺和子宫细胞的增殖和分化等。
二、雌激素受体与乳腺癌的关系许多研究表明，雌激素在未成年人时期正常地影响乳房的生长和发育。
但随着年龄的增长，雌激素会成为乳腺癌的一个重要促进剂。
ER的出现和活性常常意味着一个女性正式进入生殖年龄阶段，并且很可能影响到正常细胞生长和分化，进而导致癌症的发生。
因此，ER的研究和调控，成为了乳腺癌预防和治疗的关键因素。
三、ER与细胞信号通路的相互作用ER是一个重要的信号转导通路，它可以调节许多细胞内生物的活动。
ER与信号通路的交互作用可以影响细胞增殖、细胞信号转导和基因表达，从而影响机体的生长和发育状态。
ER与G蛋白偶联受体、膜内靶点、转录因子相互作用，调控细胞信号转导和细胞增殖等重要生物活动。
ER还能与其他细胞器、信号通路中的蛋白结合进一步扩大其效应范围。
四、ER与考勤菲的作用考勤菲是一种广泛用于乳腺癌治疗的化学药物，它能通过与ER结合抑制癌细胞的生长和分裂。
考勤菲通过与ER结合阻止细胞分裂和增殖，进而抑制癌症细胞的生长。
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什么是雌激素受体？与乳腺癌有何关系？
乳腺癌病人通常需要检查雌激素受体（以下简称ER），那么雌激素受体到底有什么作用？与乳腺癌有什么关系呢？ER是细胞内能与雌激素结合的一种特殊的蛋白，二者结合形成复合体后转向细胞核内，刺激DNA形成新的蛋白合成，促进细胞增殖。
雌激素加受体的复合物对癌细胞的生长、分裂有刺激作用。
但是并非所有乳腺癌细胞内都含有雌激素受体，雌激素受体也并非为乳腺癌细胞所特有，胃癌、肺癌、肠癌及喉癌等也有存在。
激素依赖性肿瘤是指有的肿瘤细胞恶变时，细胞可以部分地或全部保留正常的受体系统，肿瘤细胞含有激素受体的功能与正常细胞相似，说明该肿瘤细胞的生长，仍然依赖原来的激素环境调节，这类肿瘤称为激素依赖性肿瘤，临床上称为ER阳性肿瘤；相反，有些肿瘤在癌变过程中，其受体系统保留很少或完全丧失，不能再作为激素的靶细胞，其生长不再受激素的控制与调节，此即非激素依赖性肿瘤。
多数乳腺癌中具有特异性的激素受体，激素依赖性肿瘤约占全部乳腺癌的50%~70%。
中国乳癌患者ER阳性率与西方国家相比明显偏低；我国乳癌ER阳性率绝经前后相似，而西方国家绝经后的阳性率明显偏高；我国乳癌ER阳性率与年龄大小无关，而西方患者随年龄的增加而增高，60岁以上的阳性率高达80%左右。
雌激素依赖性乳腺癌（或称ER阳性乳腺癌）细胞的生长依赖雌激素的刺激，因此，如果切断雌激素的来源，便可抑制这类乳腺癌细胞的生长，这也是乳腺癌内分泌治疗的理论基础。
科学研究发现雌激素受体阳性的病例，内分泌治疗的客观有效率已达55%-70%。