自身免疫性肝炎

简介：自身免疫性肝炎(autoimmune hepatitis,AIH)是一种以肝脏慢性坏死性炎症为特点的疾病。W aldenstrom于1950年首先描述此病。此病多见于中、青年女性，伴有高丙种球蛋白血症，血清中含有多种自身抗体，肝炎病毒系列 ...

自身免疫性肝炎(autoimmune hepatitis,AIH)是一种以肝脏慢性坏死性炎症为特点的疾病。W aldenstrom于1950年首先描述此病。此病多见于中、青年女性，伴有高丙种球蛋白血症，血清中含有多种自身抗体，肝炎病毒系列标记物则均为阴性，其肝脏的基本病理为肝小叶周围有碎屑坏死，亦可出现桥样坏死，并有明显的淋巴细胞、单核细胞和浆细胞浸润。但无肝内胆小管损伤征象。随着病情的进展，肝内纤维组织增生而发展为肝硬化。如不给予积极的治疗，预后不良。由于部分AIH患者可见有狼疮细胞(LE 细胞)，Mackay曾称此病为狼疮样肝炎(lupoid hepatitis)，实际上，不论狼疮细胞阳性或阴性的AIH，其免疫学特点、肝脏病理组织学改变、临床表现、病情的转归等均属相同，另外，为避免与系统性红斑狼疮相混淆，现在对狼疮样肝炎一名已摒弃不用。

关于自身免疫性肝炎的流行病学资料较少。据国外文献报告，在西欧和北美国家的人群中，AIH的患病率为0.1一1.2/10万人。在日本约为0.015--0.08/10万人。我国尚未见有关报道。

一、病因和发病机制

自身免疫性肝炎的病因还不清楚，有以下几种学说。

1.自身免疫功能异常这是目前比较普遍认同的学说。AIH患者血清中可以检测出多种自身抗体，血清中多克隆Y一球蛋白水平显著增高。这些自身免疫现象提示此病的发生与自身免疫功能障碍有密切关系。在正常情况下，机体对自身组织成分具有免疫耐受性，机体内的抑制性T细胞具有抑制B细胞对自身组织蛋白产生相应抗体的功能。有人将AIH患者的T淋巴细胞分离出来后，在体外与泼尼松龙孵育，发现它对 B淋巴细胞的抑制作用明显增强，这种实验研究的结果也提示 T淋巴细胞调控功能的异常在AIH 的发病机制中起着一定的作用。当机体免疫耐受性出现障碍，体内的抑制性T细胞对B细胞失去调控作用，则B细胞就对肝细胞核的多种成分、细胞支架、无唾液酸糖蛋白受体、细胞色素P-450酶、可溶性肝抗原等自身组织成分产生抗体。这些自身抗体直接对多种肝脏的靶组织发生免疫反应，从而导致肝脏的损伤。但是，患者的免疫耐受性为何会出现障碍、抑制性T细胞怎样失去调控?其中的机制仍不清楚。

2.遗传因素 AIH有明显的种族倾向。在北美和西欧人群中，AIH的发病率较高，在中国、日本等亚洲地区的人群中相对较低。在欧州国家中，比利时的发病率低于英国和北欧。本病患者的家族成员中，AIH相关的自身抗体的检出率高于对照组。

AIH更有显著的遗传背景。已知 AIH的易感性与组织相容性抗原(MHC)有比较密切的关系。HLA-B8, HLA-DR3和 DR52a、以及HLA-DR4是AIH的危险因子。在英国和美国的白种人AIH患者中，HLA-DR3或HLA-DR4者占84%。在日本患者中，HLA-DR4的相关危险性最高。Czaj a等检测101例确诊为AIH的病人，其中HLA-DR4者 44例，占43.5%;HLA-DR3者41例，占40.6%;另有10例同时有DR4和DR3阳性，约占10%。上述T淋巴细胞对B细胞调控功能异常与HLA-Al, B8,DR3单体型亦有明显的连锁。采用能将 DNA分型的生物技术的研究结果表明，AIH与HLA-DR区域的特殊位点有关。例如，北欧白种人的AIH 1型患者中，HLA-DRB1 0301是主要的危险因子，其次是HLA DRB1 0401。在日本AIH患者中，W DRBI 0405, DQA1 0301,DQBI 0401的相关性最为显著。在阿根廷和墨西哥的AIH患者则分别与HLA-DRBI 0405和0404相关。据 Strettell等报告，有 HLA-DRB1 0301, DRBI 0401, DRB3 0101, CW 0701等位基因者更具有对AIH的易感性。

HLA抗原与AIH的临床亚型之间有一定关系。AIH 1型患者多为 HLA-DR3和HLA-DR4阳性，分别占50%和40%左右。AIH 2型患者中，以HLA B14和 HLA-DR3较多见，其中HLA-B14阳性率为25%左右，而对照组中只有4%左右。另外，上面已经提及，AIH患者伴有抑制性T淋巴细胞功能的缺陷。经研究发现，这种抑制性T淋巴细胞功能的缺陷与MHC基因位点也有连锁关系，即与 HLA-Al,B8,DR3单体型有明显的相关性。

AIH患者的HLA对其预后也有明显的影响。HLA-B8的患者，其AIH病情常常较重，而且容易复发;HLA-DR3的患者，治疗效果往往较差;HLA-DR4的患者，发病年龄较大，病情较轻，对免疫抑制剂的疗效较好，并且常常合并有其他自身免疫性疾病。

已知不少疾病的发病机制中均涉及病人的遗传素质。如上所述，AIH的发生也同样牵连到遗传的因素，病人的遗传因素使其对自身抗原容易产生免疫反应，最终导致肝脏损害。AIH患者的家族虽然自身抗体的检出率高于对照组，然而，此病患者的家族成员的AIH外显率并无明显增高，这表明AIH的发病过程中还存在其他促发因素，后者激活遗传因素的外显和表达。

3.病毒感染曾有人认为病毒感染可能是促发AIH的病因，其依据是:01 AIH的肝组织损伤的病理改变与病毒性慢性活动性肝炎非常相似，往往不易区别。病毒性肝炎患者可以伴发自身免疫性肝炎，尤其是C型肝炎病毒感染后，病人血清中也常常出现多种自身抗体。②自身免疫性肝炎患者的淋巴细胞内常见有麻疹病毒基因。③有人报告有些亲肝病毒(如EB病毒、巨细胞病毒)感染可以诱发AIH。

不过，病毒感染与AIH发病之间的确切关系尚不清楚。并非每例AIH患者均存在病毒感染的证据。用多聚酶联反应技术分析，只能发现少数AIH患者有C型肝炎病毒感染的征象。因此，病毒感染是AIH病因的学说还有较多的争议。

4.药物因素有些药物作为一种半抗原，进人人体后，与体内组织中的某种蛋白质结合而形成复合物，后者即可成为抗原，与自身组织产生相应的自身抗体而发生自身免疫反应，诱发组织的损伤。

已知多种药物，如氟烷、替尼酸、二甲胺四环素、脐苯达嗓、苯巴比妥、苯妥英钠、卡马西平等可以诱发自身免疫性肝脏损害，其肝组织病理改变类似于慢性活动性肝炎。但是，这些药物诱发的肝损伤病人血清中常常不存在特异性自身抗体，而且许多AIH患者并无明确的药物接触史。所以，将药物视为AIH 的病因，也仅是一种假设。

二、自身免疫性肝炎的亚型分类根据血清中的自身抗体的不同，现在将AIH分为3种亚型。不过，这种分型方法的临床意义还有争议。

1. AIH 1型 AIH 1型的特点是血清中的自身抗体主要为:抗核抗体(ANA)和/或抗平滑肌抗体(SMA)，同时可能伴有抗中性粒细胞胞浆抗体(pANCA)。此型在AIH中最为多见，约占全部AIH的 80%左右。此型患者中，女性占70%，发病年龄高峰为16-30岁，但是30岁以上的患者仍占50%左右。大约48%的此型患者常伴有其他与自身免疫有一定关系的疾病，如自身免疫性甲状腺炎、滑膜炎、溃疡性结肠炎等。AIH 1型起病常较缓慢，急性发病者很少见。大约有 25%的此型患者在确诊时已发展到肝硬化的阶段。

2. AIH 2型 AIH 2型的特点是血清中的自身抗体主要为:抗肝肾微粒体抗体(KLM-1, KLM-3 )和抗肝细胞溶质蛋白抗体(LC1)。此型比较少见。在西欧的AIH患者中，此型约占20 ，在美国AIH患者中，AIH 2型很少见，大约只占4%左右。亦以女性患者为主。常伴有糖尿病、白斑病、自身免疫性甲状腺炎、特发性血小板减少性紫瘫,溃疡性结肠炎等肝外病变。起病年龄较小，多见于 10岁左右的儿童。病情发展较快，暴发性肝炎比较多见，容易发展为肝硬化。

3. AM 3型此型的特点是血清中的自身抗体主要为:抗可溶性肝细胞抗体(SLA)和抗肝胰抗体(LP)。目前认为抗 SLA抗体和抗 LP抗体可能是同一种自身抗体，称之为抗SLA/LP抗体。当抗SLA/LP抗体阳性时，常伴有ANA,SMA和抗线粒体抗体，但不伴有抗 LKM-1抗体。此型的患病率低于 AIH 2型，大约只有10%。患者亦以女性为主，约占90%左右。起病年龄常介于20-40岁之间。自身免疫性肝炎的三种亚型之间各有其特点，现归纳于表102一1。

在上述三种亚型中，AIH 1型和2型之间的区别比较显著，除了标记性抗体明显不同，互相很少重叠外，2型患者的发病年龄小，病情进展快，发展成肝硬化的机会大，对肾上腺皮质激素的治疗反应不如1型明显。然而，AIH 3型的争议较多，其主要原因是此型的临床表现、血清中检出的自身抗体谱以及对药物治疗的效果均与AIH 1型基本相同。因此不少学者认为没有必要列出AIH 3型。

三、与AIH相关的自身抗体自身免疫性疾病的特点是由于体内免疫反应异常而产生多种抗细胞内蛋白和核酸抗原的自身抗体。各种自身免疫性疾病有其特异的自身抗体谱，即所谓标记性抗体。AIH 患者的血清中亦可以检测出多种自身抗体，这些抗体在对发病机制的推测、临床诊断、亚型的分类等方面均有重要的意义。