肝豆状核变性指南 (1).ppt

WD可因各种表现就诊于各个科室 本病起病常较隐匿，临床表现又极复杂，因此临床上常 无法早期确诊，以致延误治疗，致残和致死率均很高。
▪ 以黄疸、腹水等肝损害症状起病误诊为肝 炎； 以浮肿、血尿起病的误诊为肾炎； 以溶血性贫血起病误诊为血液病； 以多发性骨折等骨关节损害为首发症状误 诊为风湿性关节炎；类风湿性关节炎；佝 偻病；病理性骨折；软骨病等。
肝豆状核变性的诊断治疗
（解读指南）
肝豆状核变性(Wilson disease,WD)
➢ 常染色体隐性遗传的铜代谢障碍病 ➢ 单基因病，致病基因ATP7B定位于染色体
13q14.3。 ➢ 它是至今少数几种可治的神经遗传病之一 ➢ 关键是早诊断、早治疗，晚治疗效果差
临床特点
➢WD的世界范围发病率为1/3万～1/10万，致 病基因携带者约为1/90。本病在中国较多见。 WD好发于青少年，男比女稍多，发病年龄 多在5～35岁，3岁及72岁均有（均经基因诊断 证实) 。10岁以前肝脏损害居多，10岁以后神 经损害多见。
✓ 其他类型：以肾损害、骨关节肌肉损害或溶血性贫血为主。 ✓ 混合型：以上各型的组合。
铜沉积在角膜周围缘的膜后弹力层， 形成棕绿色或金黄色的色素沉着，被 称为 K-F 环，这是诊断肝豆状核变性 的重要体征。（7岁以下患儿少见）
化验检查
➢铜代谢相关的生化检查
✓血清铜蓝蛋白：正常为200～500mg/L，患者 ＜200mg/L，＜80mg/L强烈提示WD。24小时尿 铜：正常＜100μg，患者≥100μg
鉴别诊断
▪ 主要与下列疾病相鉴别：急慢性肝炎和肝 硬化、帕金森病、肌张力障碍、亨廷顿舞 蹈病、原发性震颤、其他原因的精神异常、 类风湿性关节炎、肾炎、血小板减少性紫 癜、溶血性贫血及甲状腺功能亢进等。
治疗原则
➢ ①早期治疗； ➢ ②推荐：终生治疗，除非做了肝移植（Ⅱ级证据）； ➢ ③选择适当治疗方案。 ➢ ④推荐：脑型WD治疗前应先作神经症状评估和脑MRI检查
行WD的相关检查 （Ⅲ级证据）
➢ 对疑诊脑型WD的患者应先作神经症状评估和脑MRI检查（Ⅲ级证据） ➢ WD患者24小时基础尿铜≥100μg（Ⅱ级证据） ；血清CP＜80mg/L是
诊断WD的强烈证据；血清CP正常不能除外肝型WD的诊断（Ⅲ级证据） ➢ 推荐：肝实质铜量＞250μg/g(肝干重)对WD的诊断有关键作用，但取
为低密度，这是由于与铜 交换所致的铁沉积所致。
诊
断
➢ 临床症状（锥体外系症状和/或肝脏症状）
➢ 血清CP＜200mg/L，24 小时尿铜＞100μg ➢ 确切的角膜K-F 环阳性
可确诊为WD
➢ 临床症状 ➢ 两条染色体都检出ATP7B突变
可确诊为WD
诊
断ห้องสมุดไป่ตู้
➢ 对3-45岁不明原因的肝功异常者及暴发性肝衰竭患者须怀疑WD，并进
临床表现
✓ 肝损害症状（肝型）：①持续性血清转氨酶增高；②急性或慢性肝炎； ③肝硬化(代偿或失代偿)；④ 暴发性肝衰竭(伴或不伴溶血性贫血 )。
✓ 神经症状（脑型）：①帕金森综合征；②运动障碍：扭转痉挛、手足徐 动、舞蹈症状、步态异常、共济失调等；③口-下颌肌张力障碍：流涎、 讲话困难、声音低沉、吞咽障碍等； ④精神症状。
样 对 象 应 是 诊 断 未 明 以 及 较 年 轻 的 患 者 。 未 治 患 者 肝 铜 量 ＜ 40 ～ 50μg/g(肝干重)可排除WD（Ⅲ级证据） ➢ 疑为WD患者，角膜K-F环必须裂隙灯检查证实（Ⅲ级证据） ➢ 阳性家族史对诊断WD有重要意义。推荐：对新发现WD病例的亲属 尤其是一级亲属应作WD的相关项目筛查，并进行基因型或单倍体检 测（Ⅱ级证据）。
✓肝铜量：正常肝铜量＜40～55μg/g(肝干重)， 患者＞250μg/g(肝干重)
➢血常规 ：血小板、白细胞或/和红细胞 减少
➢尿常规 ：镜下血尿、微量蛋白尿
正确运用肝豆状核变性的诊断指标
▪ 血清 CP 正常并不能排除肝豆状核变性。 ▪ 血清CP大于200mg/L的WD患者可见于妊娠期或
接受雌激素治疗或同时患有类风湿性关节炎等。 某些情况下（出生后至2岁、20%的WD基因携带 者、慢性肝炎、重症肝炎、慢性严重消耗性疾病、 Menkes综合征）血清CP亦可＜200mg/L，须复 查和鉴别；
诊
断
➢推荐：对疑诊WD儿童可予青霉胺负荷试验， 方法是先服青霉胺500 mg（体重不计，青 霉 素皮试 阴性后 才服 ） ， 12小 时 后 再 服 500 mg，当日收集24小时尿量测铜，如＞ 1600μg对诊断WD有价值。成人患者此项 检查其意义未定（Ⅱ级证据）。
基因诊断
▪ 1、 间接基因诊断 ：在有先证者的情况下，可采 用多态标记连锁分析对家系中其他成员进行间接 基因诊断。
▪ 肝豆状核变性患者的血清铜水平通常是降低的，
但其非 CPN 结合的游离铜往往是升高的（＞ 25μg/L）。
辅助检查
➢ 肝脏检查
✓ 肝功能：可有血清转氨酶、胆红素升高或（和）白蛋白降低 ✓ B超或CT：肝实质光点增粗、结节状改变 ✓ 病理：早期-脂肪增生、炎症；后期-肝硬化
➢ 脑影像学检查（CT或MRI）：MRI比CT特异性更高。约
（Ⅲ级证据）。 ➢ ⑤推荐：症状前患者的治疗以及治疗有效患者的维持疗法可
用络合剂或锌剂（Ⅱ级证据）。 ➢ ⑥药物治疗的监测：开始用药后应检查肝肾功能、24小时尿
▪ 2、 直接基因诊断 对临床可疑但家系中又无先证 者的患者，应直接检测ATP7B基因突变进行基因 诊断。我国WD患者的ATP7B基因有3个突变热点， 即R778L、P992L和T935M，占所有突变的60% 左右，根据这3个热点可建立PCR-限制性酶切分 析和等位基因特异性PCR等简便快速的基因诊断 方法。
85%脑型患者、50%肝型患者表现为豆状核（尤其壳核）、尾状核、 中脑、脑桥、丘脑、小脑及额叶皮质T1加权像低信号和T2加权像高 信号；不同程度的脑沟增宽、脑室扩大
中脑部位表现为“大熊猫 脸”（face of the giant panda）及桥脑被盖部的 “小熊猫脸”（face of the miniature panda）。 有时T2相基底节区则表现