恶性肿瘤骨转移治疗的研究新进展
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恶性肿瘤骨转移ppt课件
概述：骨转移的影响
恶性肿瘤骨转移严重影响患者生活质量
•
•
骨骨相关事件
skeletal-related events (SRE)
骨痛的重新出现或加剧 50%~90%
病理性骨折椎体压缩、变形
脊髓压迫 (SCC)
10%~40%
<10%
骨放疗(因骨痛或防治病理性骨折或脊髓压迫) 骨转移病灶进展 高钙血症 10%~20%
诊
断
15
骨转移诊断
16
恶性肿瘤骨转移诊断
有恶性 肿瘤骨 转移临 床表现a 或中晚 期恶性 肿瘤b
ECT
(－) 筛检 ECT
局部 症状
无 有
ECT (+)
确诊检查 •X平片 或 •CT 或 •MR 或 •PETCTc 选择 检查 骨活检
未确诊 骨转移
密切观察 定期复诊
骨转移
•常规检查：全 面体检，血常 规、血生化、 血钙和电解质 •选择检查：骨 代谢生化指标
10
骨转移常见症状
剧烈骨痛50%-90% 病理性骨折10%-52% 脊髓压迫<10% 活动严重受限 高钙血症10%-20%
骨细胞生理学
破骨细胞前体 RANK—RANKL
增殖 活化
成骨细胞
占据吸收空洞 合成
OPG
H+ 蛋白水解酶
破骨细胞
H+
骨基质 钙盐沉积 溶解的骨盐 消化的有机质 动态平衡 钙盐沉积的骨
一、综述
骨转移是恶性肿瘤疾病进展的晚 期阶段，尤以乳腺癌、前列腺癌、肺癌、 结直肠癌等肿瘤常见，其发生率高达15 ％～70％，其中骨转移患者1年内病理 骨折发生率为22％～52%％。骨转移伴 发的疼痛、骨折、功能障碍、心理障碍 等严重影响肿瘤患者的生活质量。
153Sm-EDTMP治疗肿瘤骨转移疼痛的新进展
Ｌｅ ｅ ｉ 等 在 比较 Ｒ 、 Ｅ Ｐ和 ｓ ｐ ｅＨ Ｄ ｍ 乙二胺 四甲撑膦
［ 摘要 ］ 恶性肿瘤 晚期骨转移疼痛 的治疗 是癌症 姑息 治疗 方案 中非常 重要 的一部 分， 其对 改善患者 的生 活质量 至关重 要。 临床上有很 多方法 可以用来缓解 骨转移引起的疼痛 ， 中放射性核素治疗 已经被 证实疗效 显著 ， 良反应少。 因此放 射性核 其 不
素治疗能够缓 解疼痛 ， 改善患者的生存质量 。 ｍ 乙二胺 四甲撑膦 酸（ ａ ｒ ｍ一５ ｔｙ ｎｄａ ｉｅｔ ｒｍ ｔｙｅｅｐ ｏｐ ｏｉ ”ｓ 一 ｓｍａｉ １３ｅ ｌ ｅ ｉ ｎ ｔ ｅ ｌ ｈｓｈ ｎ ｕ ｈｅ ｍ ｅａ ｈ ｎ ｃ
ａｉ， Ｓ Ｅ Ｔ Ｐ 是 临床上常用 的放射 性药物。本 文将对”Ｓ — Ｄ ＭＰ治疗肿瘤骨转移疼痛 的疗效 、 响 因素 、 良反应 与 ｃ ｍ—Ｄ Ｍ ） ｄ ｍＥ Ｔ 影 不 安全 性以及联合用 药等方面的研 究新进 展进 行讨论 。
［ 关键 词］ 肿瘤 转移 ； 肿瘤， 骨组织 ； 痛； 医学 ； 疼 核 放射性药物； Ｓ —Ｄ ＭＰ ｍＥ Ｔ
物 质 的释 放 。
统的不 良反应限制 了其 应用。化疗 药物对 于骨转 移尤其 是
多发性骨转移的治疗效果不理想 ， 且严重 的不 良反应 同样限 制 了其使用范 围。外科手 术治疗 在患者 出现多 发性骨 转移 后也很难发挥较好作用 ， 且大 大影 响了患者 的生存 质量 ， 因
此也无法采用 。
等方面 的差异都无 统计 学意 义 （ Ｐ＝０ ０ ８— ．４ ） ． ９ ０ ４ ２ 。这表
明这 ２种亲骨性 的放射 性药物都 能够 有效治疗 肿瘤骨 转移 的疼痛 。上述 观点 得到 了有关 学 者 的支持 ， ａｚｋ等 和 Ｂ ｃｙ Ｌｅｅ ｉ 等 。 ｐ 通过观察几种放射性药物 的治 疗效果 ， 为 Ｒ － 认 ｅ
恶性肿瘤骨转移分子机制的研究进展
中国肿瘤生物治疗杂志ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｂｉｏｔｈｅｒ．ｏｒｇ
・４２２・ Ｃｈｉｎ Ｊ Ｃａｎｃｅｒ Ｂｉｏｔｈｅｒ，Ａｕｇ．２００９，Ｖ０１．１６，Ｎｏ．４
ＤＯＩ：１０．３８７２／ｊ．ｉｓｓｎ．１００７－３８５Ｘ．２００９．０４．０２２
・综述・
恶性肿瘤骨转移分子机制的研究进展
Ａｄｖａｎｃｅｓ ｉｎ
Ｒ７３０．２；Ｒ７３８．１
［中图分类号］
［文献标志码］
Ａ
［文章编号］
１００７－３８５Ｘ（２００９）０４－０４２２－０５
恶性肿瘤骨转移发生率较高，由此引起的并发症 较多，治疗困难，是临床上的一个突出问题。癌和肉瘤 都可以转移到骨骼，其中由癌引起的骨转移更常见，约 占８０％一９０％。引起骨转移的常见肿瘤有乳腺癌 （６５％～７５％）、前列腺癌（６５％～７５％）、甲状腺癌 （６０％）、膀胱癌（４０％）、肺癌（３０％一４０％）、肾癌 （２０％～２５％）和恶性黑素瘤（１４％一４５％）等…。临 床上，晚期骨转移常导致局部剧烈疼痛、病理性骨折、 威胁生命的高钙血症、脊髓压迫引起的神经症状，严重 影响患者的生存质量，同时也是导致死亡的重要因素。 肿瘤的转移是多个因素共同作用的结果，这些环节包 括肿瘤细胞间失去黏附能力、肿瘤细胞对基底组织的 侵袭和进入特定组织的归巢能力；肿瘤细胞还通过对 骨微环境的影响而产生成骨性和破骨性骨损伤。因此 对转移性骨肿瘤发生机制的认识就显得十分重要，有 可能为癌症骨转移的预防和治疗提供新的思路。 １肿瘤骨转移和骨微环境 肿瘤骨转移可以分为两种典型类型：溶骨型和成 骨型。绝大多数转移性骨肿瘤是两种类型的混合。乳 腺癌骨转移患者中８０％以上以溶骨病损为主旧Ｊ。在 溶骨性改变的同时存在继发性新生骨形成，为以后的 成骨提供了必要的空间、营养物质和钙离子。前列腺 癌骨转移病损绝大部分为成骨型，但在成骨性病灶中 骨吸收反应同样存在，只是由于骨塑形过程中成骨性 病变占主导地位，而最终导致骨硬化。无论那种骨性 改变引起严重并发症均增加了疾病的病死率，降低了
・４２２・ Ｃｈｉｎ Ｊ Ｃａｎｃｅｒ Ｂｉｏｔｈｅｒ，Ａｕｇ．２００９，Ｖ０１．１６，Ｎｏ．４
ＤＯＩ：１０．３８７２／ｊ．ｉｓｓｎ．１００７－３８５Ｘ．２００９．０４．０２２
・综述・
恶性肿瘤骨转移分子机制的研究进展
Ａｄｖａｎｃｅｓ ｉｎ
Ｒ７３０．２；Ｒ７３８．１
［中图分类号］
［文献标志码］
Ａ
［文章编号］
１００７－３８５Ｘ（２００９）０４－０４２２－０５
恶性肿瘤骨转移发生率较高，由此引起的并发症 较多，治疗困难，是临床上的一个突出问题。癌和肉瘤 都可以转移到骨骼，其中由癌引起的骨转移更常见，约 占８０％一９０％。引起骨转移的常见肿瘤有乳腺癌 （６５％～７５％）、前列腺癌（６５％～７５％）、甲状腺癌 （６０％）、膀胱癌（４０％）、肺癌（３０％一４０％）、肾癌 （２０％～２５％）和恶性黑素瘤（１４％一４５％）等…。临 床上，晚期骨转移常导致局部剧烈疼痛、病理性骨折、 威胁生命的高钙血症、脊髓压迫引起的神经症状，严重 影响患者的生存质量，同时也是导致死亡的重要因素。 肿瘤的转移是多个因素共同作用的结果，这些环节包 括肿瘤细胞间失去黏附能力、肿瘤细胞对基底组织的 侵袭和进入特定组织的归巢能力；肿瘤细胞还通过对 骨微环境的影响而产生成骨性和破骨性骨损伤。因此 对转移性骨肿瘤发生机制的认识就显得十分重要，有 可能为癌症骨转移的预防和治疗提供新的思路。 １肿瘤骨转移和骨微环境 肿瘤骨转移可以分为两种典型类型：溶骨型和成 骨型。绝大多数转移性骨肿瘤是两种类型的混合。乳 腺癌骨转移患者中８０％以上以溶骨病损为主旧Ｊ。在 溶骨性改变的同时存在继发性新生骨形成，为以后的 成骨提供了必要的空间、营养物质和钙离子。前列腺 癌骨转移病损绝大部分为成骨型，但在成骨性病灶中 骨吸收反应同样存在，只是由于骨塑形过程中成骨性 病变占主导地位，而最终导致骨硬化。无论那种骨性 改变引起严重并发症均增加了疾病的病死率，降低了
全军肿瘤研究所所长朱波教授——肺癌骨转移别放弃治疗
全军肿瘤研究所所长朱波教授——肺癌骨转移别放弃治疗
在“第五届肺癌骨转移高峰论坛”会议中，新桥医院全军肿瘤所所长朱波教授对自己在恶性肿瘤骨转移治疗中的研究进展、临床运用中的新策略进行了介绍，并指出肺癌骨转移别放弃治疗，通过规范化治疗也能达到提升生活质量、延长生命的目的。
朱波教授在会议中介绍到，恶性肿瘤骨转移是原发肿瘤细胞经血行转移，破坏骨组织后形成的转移病灶，是肿瘤细胞与骨相互作用的结果。
在常见的原发肿瘤中，超过55%的晚期乳腺癌、肺癌，超过70%的晚期前列腺癌和超过90%的多发性骨髓瘤都将会发生骨转移，其他常见的还有大肠癌、肾癌、胃癌、女性生殖系统肿瘤等。
发生骨转移的患者面临最大的难题是癌性骨痛。
以往患者和家属通常认为肿瘤发生骨转移后已到治疗晚期，往往会放弃治疗，任由病情发展，因骨转移病灶常累及脊髓或周围神经系统，故疼痛程度相对其他癌痛更重，会严重影响患者的饮食、睡眠，导致生活质量下降，还可能出现抑郁、暴躁甚至厌世自杀，从而缩短其生存期。
朱波教授建议，对于晚期肿瘤患者及骨转移高风险的恶性肿瘤患者坚持每年做一次骨扫描。
如确诊为肿瘤骨转移，通常可选用双膦酸盐改善骨骼健康状况及降低骨折风险，长期用药安全性良好，与化疗、放疗、手术、内分泌、生物治疗等常规抗肿瘤治疗联合应用可产生协同作用，和止痛药联合应用可以减少止痛药用量，从而达到减轻疼痛、改善生活质量、防治骨折、维持日常活动的目的。
镇痛药联合双膦酸盐治疗恶性肿瘤骨转移的相关进展
· 338 ·
肿瘤代谢与营养电子杂志 2021 年 6 月 9 日第 8 卷第 3 期 Electron J Metab Nutr Cancer, Jun. 9, 2021, Vol. 8, No. 3
·综述·
镇痛药联合双膦酸盐治疗恶性肿瘤骨转移的相关 进展
吴 颖, 焦晓栋, 柳 珂, 秦保东, 凌 妍, 臧远胜 （海军军医大学附属长征医院肿瘤科，上海 200070）
关键词：骨转移瘤；双膦酸盐；镇痛药
Analgesics combined with bisphosphonates in the treatment of bone metastases in malignant tumors Wu Ying，Jiao Xiaodong，Liu Ke，Qin Baodong，Ling Yan，Zang Yuansheng Department of Medical Oncology, Changzheng Hospital, Naval Medical University, Shanghai 200072, China
Abstract: Bone metastasis is one of the most common complications of advanced malignant tumors. The most common malignant tumors with bone metastasis mainly include: lung cancer, breast cancer, prostate cancer, kidney cancer, gastrointestinal tumors, etc. Once bone metastasis occurs in advanced tumors, it will cause local bone destruction, which further results in a series of skeletal⁃related events (SREs) such as pain, pathological fractures, nerve compression and hypercalcemia. They will seriously affect the patient′s quality of life, and even lead to spinal cord compression and paraplegia. Most patients with bone metastases in advanced malignant tumors have missed the best timing for surgery. For the treatment of related complications caused by bone metastases, in addition to the active etiological treatments of the primary tumor, the treatment of cancer pain requires a comprehensive strategy that involves with the combination of systemic drug therapy and local therapy, including interventional therapy and palliative radiotherapy. Systemic drug therapy includes non⁃steroidal drugs, weak opioids, opioids, bisphosphonates/desulumab, antidepressants, anticonvulsants or antiepileptics, Chinese traditional medicines and other combined applications. After comprehensive treatments, the patient′s pain symptoms can be significantly relived, bone⁃related adverse events can be also prevented to occur, the curative effect is obvious with less adverse reactions, the quality of life has been significantly improved, and the most of all, patients can have a better prognosis. This paper reviews the progress of analgesics combined with bisphosphonates in the treatment of advanced tumor bone metastasis.
肿瘤代谢与营养电子杂志 2021 年 6 月 9 日第 8 卷第 3 期 Electron J Metab Nutr Cancer, Jun. 9, 2021, Vol. 8, No. 3
·综述·
镇痛药联合双膦酸盐治疗恶性肿瘤骨转移的相关 进展
吴 颖, 焦晓栋, 柳 珂, 秦保东, 凌 妍, 臧远胜 （海军军医大学附属长征医院肿瘤科，上海 200070）
关键词：骨转移瘤；双膦酸盐；镇痛药
Analgesics combined with bisphosphonates in the treatment of bone metastases in malignant tumors Wu Ying，Jiao Xiaodong，Liu Ke，Qin Baodong，Ling Yan，Zang Yuansheng Department of Medical Oncology, Changzheng Hospital, Naval Medical University, Shanghai 200072, China
Abstract: Bone metastasis is one of the most common complications of advanced malignant tumors. The most common malignant tumors with bone metastasis mainly include: lung cancer, breast cancer, prostate cancer, kidney cancer, gastrointestinal tumors, etc. Once bone metastasis occurs in advanced tumors, it will cause local bone destruction, which further results in a series of skeletal⁃related events (SREs) such as pain, pathological fractures, nerve compression and hypercalcemia. They will seriously affect the patient′s quality of life, and even lead to spinal cord compression and paraplegia. Most patients with bone metastases in advanced malignant tumors have missed the best timing for surgery. For the treatment of related complications caused by bone metastases, in addition to the active etiological treatments of the primary tumor, the treatment of cancer pain requires a comprehensive strategy that involves with the combination of systemic drug therapy and local therapy, including interventional therapy and palliative radiotherapy. Systemic drug therapy includes non⁃steroidal drugs, weak opioids, opioids, bisphosphonates/desulumab, antidepressants, anticonvulsants or antiepileptics, Chinese traditional medicines and other combined applications. After comprehensive treatments, the patient′s pain symptoms can be significantly relived, bone⁃related adverse events can be also prevented to occur, the curative effect is obvious with less adverse reactions, the quality of life has been significantly improved, and the most of all, patients can have a better prognosis. This paper reviews the progress of analgesics combined with bisphosphonates in the treatment of advanced tumor bone metastasis.
狄诺塞麦治疗恶性肿瘤骨转移研究进展
狄诺塞麦治疗恶性肿瘤骨转移研究进展赵蔚;彭亚琪(综述);任庆兰(审校)【期刊名称】《重庆医学》【年(卷),期】2015(000)016【总页数】4页(P2276-2279)【关键词】骨肿瘤;狄诺塞麦;RANK/RANKL/OPG轴【作者】赵蔚;彭亚琪(综述);任庆兰(审校)【作者单位】重庆医科大学附属第一医院肿瘤科 400016;重庆医科大学附属第一医院肿瘤科 400016;重庆医科大学附属第一医院肿瘤科 400016【正文语种】中文【中图分类】R730.6骨是大部分实体肿瘤的常见转移部位，其中以乳腺癌及前列腺癌尤为常见[1-2]。
恶性肿瘤骨转移可导致严重骨相关事件(skeletal related event，SRE)发生，SRE 在病变局部表现为骨痛、病理性骨折、脊髓压缩性骨折，膀胱、直肠及生殖系统的功能障碍等，全身性改变包括高钙血症及肾衰竭等[2-3]。
由此可见骨转移瘤所致的SRE严重影响患者的生活质量、生存时间，并增加了患者的经济压力[4]，因此选择合理有效的治疗手段非常重要。
恶性肿瘤骨转移的治疗方法多包括药物治疗、放射治疗、手术治疗以及分子靶向治疗，各项治疗措施疗效各异[3]，其中靶向治疗是针对疾病发生发展过程中起关键作用的某个信号转导通路，抑制或逆转疾病的发生发展，而将不良反应降至最低。
近年来在这个思路的指导下各种新药层出不穷，在多种疾病的治疗上也取得了里程碑式的进展[5-6]。
本文主要探讨近年新上市的一种针对骨转移中重要信号通路细胞核因子κB受体活化因子(receptor activator of NF2κB,RANK)/RANK配体(RAN ligand,RANKL)/骨保护因子(osteoprotegerin,OPG) 轴(RANK/RANKL/OPG轴)的分子靶向药物狄诺塞麦的作用机制、目前应用于临床的疗效及前景。
骨转移的发展过程中存在4个基本要素：癌细胞，成骨细胞，破骨细胞以及提供癌细胞生长的骨基质[2]。
江泽飞教授：乳腺癌骨转移进展
CTIBL的预防实践指导
Hadji P, et al. Ann Onc 2008;19(8):1407-1416.
2010年中国专家共识推荐
双膦酸盐治疗骨质疏松的用法与治疗骨转移的用法不同，可以每3-6个月使用一次，并且要根据治疗后BMD评分的改变调整用药 专家组意见可考虑使用唑来膦酸预防乳腺癌内分泌治疗引起的骨丢失
1
1.2
1.4
1.6
1.8
2
.026
P 值
0.591
41%
.025
0.799
20%
总体25个月随访
长期治疗双膦酸盐使乳腺癌患者持续获益
在第二年治疗期间，患者发生SRE风险仍然低于帕米膦酸*
*Andersen-Gill多事件分析 Zheng M, et al. Presented at: Primary Therapy of Early Breast Cancer 9th International Conference;January 26-29, 2005; Abstract 104.
江泽飞等,乳腺癌骨转移和骨相关疾病临床诊疗专家共识(2010版)
双膦酸盐临床应用及研究:时间表
高钙血症
骨痛
预防SRE
无疾病进展 ?
总生存?
CTIBL
肿瘤骨转移
辅助治疗
DFS/OS ?
SRE:骨相关事件;CTIBL:肿瘤治疗引起的骨丢失;DFS:无病生存率;OS:总生存
唑来膦酸与其他含氮双膦酸盐(NBPs)的作用机制
氯屈膦酸（口服）1,600 mg (Kristensen) 31% (Paterson) 17% (Tubiana-Hulin) 8%
P 值
风险降低
乳腺癌骨转移靶向治疗研究进展
程， 包括 ： 肿瘤 细胞 穿透乳腺 基底 膜 、 细胞 运动 、 侵袭循 环 系统 、 骨微 环境 相 互作 用、 异性 黏 附到 骨 、 殖 形成 与 特 增
转 移 灶 以及 新 血 管 的 生 成 。 一 过 程 受 到 Ｔ Ｆ Ｂ超 家 族 、 这 Ｇ ．
前研究较 多的乳腺 癌转移抑制基 因，其编码的产物具有 抑 制乳腺癌淋 巴结和骨转移的能 力。 Ｂ １ 因在乳腺癌 细胞 ＺＰ 基
制 破 骨 细胞 分 化 、 少 骨 吸 收 。重 组 人 骨 保 护 素 （ｈ Ｐ 用 减 ｒＯ Ｇ） 于 治 疗 乳腺 癌 骨 转 移 的 临床 研 究 也 在 进 展 中 抗 转 移 药 物 Ｄ ｎｓｍ ｂ是 针 对 Ｒ Ｋ ｅｏｕ ａ ＡＮ Ｌ的 人 源化 单 克 隆抗 体 ． 体 亚 型 抗 为 ＩＧ 。 作 用 机 制 类 似 Ｏ Ｇ， 体 内停 留时 间较 长 。 快 ｇ２其 Ｐ 在 可 速 并 持 久地 降低 骨 再 吸 收 ， 目前 已被 用 于乳 腺 癌 骨 转 移 的
疗效 ， 转移仍是 引起肿瘤术后 复发 的主要 因素 ． 但 骨是乳腺 癌最常见的远处转移部位 ［ － － 。乳腺癌发 生骨转移后 ， 可导致 骨质疏松 、 高血 钙症、 脊髓 压迫和病理性 骨折 等并发症。 目 前 ， 规 治疗手段 有 ： 疗 、 疗、 术 治 疗、 入 治疗 、 常 化 放 手 介 内 分泌治疗等。但 现有疗法都存在一 定的局限性 ， ： 如 常用化 疗药物 紫杉 醇具有 多种毒 副作用 ， 且其单 剂应答率较低 ；
外． 与乳腺癌骨转移相关的基 因还 有乳腺癌转移抑制基 因一 ｌ （ Ｒ Ｓ ）Ｃｅｂ 一、 Ｒ Ｇ等 。 Ｂ Ｍ １、 －ｒＢ２ Ｅ Ｅ
靶 向 Ｈｅ一 于乳腺 癌转移 患者的临床 治疗 ．全球至 少有 ｒ ２用
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Basic chemical structure
R O
O
OH P C P OH
OH R OH
N
N
O - CH2 O-
HO P O-
C P ONa OH O -
Zoledronat
N
O - CH2 OHO P C P ONa
O- OH O -
Risedronat
NH2
O
(CH)2
O-
OP C P O
O
双膦酸盐
双膦酸盐（Bisphosphonates,BPs）是 人工合成的焦磷酸盐类似物,是近30余 年发展起来的一类新药，用于治疗恶性 肿瘤骨转移的SREs、骨质疏松症、骨更 新代谢异常加快如Paget’s病及异位钙 化等。
双膦酸盐的发展史
❖ 1875年工业用途为去污剂 ❖ 1968年第一次在医学上报导 ❖ 1977年第一个问世的产品依替膦酸钠（Etidronate） ❖ 抗骨吸收能力最强，第一个批准在临床应用于治疗各种晚期恶性肿瘤骨转
移的药物是唑来膦酸（Zoledronate）
双膦酸盐 国内上市时间 目前代表 抗骨吸收能力1
第一代 氯屈膦酸盐 第二代 帕米膦酸钠
第三代 伊班膦酸盐 唑来膦酸
1988年 2019年
2019年 2019年 2019年
固令
阿可达 博宁 艾本
天晴依泰 择泰
1 10
1000 2000
双膦酸盐化学结构
唑来膦酸独有的双氮原子环状结构使其具备极强的生物活性
乳腺癌骨转移 （多发性骨髓瘤）
III期临床研究－ 010 1 研究终点
目的 证实 唑来膦酸 预防III期多发性骨髓瘤或者IV期乳腺癌骨骼并发
症 (SREs) 的疗效与帕米膦酸二钠相当
主要疗效终点 发生至少一次骨骼并发症(SRE)的患者比例
次要疗效终点 至首次SRE时间 骨并发症率(SMR)
主要安全性终点 安全性 生存
1. Rosen LS, Gordon D, Kaminski M, et al. Zoledronic acid versus pamidronate in the treatment of skeletal metastases in patients with breast cancer or osteolytic lesions of multiple myeloma: A phase III, double-blind, comparative trial. Cancer J. 2001;7:377-387.
病 理 性 骨 折
SREs的发生率
骨转移的主要治疗手段
➢ 传统治疗
➢ 放疗/放射性核素治疗( 止痛及重要部位控制 ) ➢ 内分泌治疗( 乳癌/前列腺癌主要治疗方法之一 ) ➢ 化疗( 主要方法之一 ) ➢ 矫形手术( 治疗重要病灶 ) ➢ 镇痛药物( 三阶梯止痛，对症 )
单抗、生物治疗 双膦酸盐抗骨破坏治疗
奥帕膦酸盐
利塞膦酸盐 阿仑膦酸盐
强
度 ，
101
氯屈膦酸盐
帕米膦酸盐 Neridronate
骨
培
羟乙二膦酸盐
养
100
100
101
102
103 104 105 106
体内相对抑制强度， 高钙血症小鼠
Green JR, et al. J Bone Miner Res. 1994;9:745-751.
不同BPs的用法
化学工业出版社
骨成为转移常见部位的原因
❖ 红骨髓的血供丰富 ❖ 肿瘤细胞产生黏附分子使其与骨小梁和骨
髓基质细胞相结合 ❖ 肿瘤细胞进一步产生血管生成因子和骨吸
收因子 ❖ 骨是大量代谢生长因子的储库：转化生长
因子、胰岛素样生长因子、血小板衍生的 生长因子等，“seed-soil hypothesis”。
肺癌和其他实体瘤
多发性骨髓瘤
•唑来膦酸是被美国和欧盟同时批 准适应症最多的双膦酸盐
双膦酸盐是骨转移治疗的基本药物
确诊为恶性肿瘤 出现骨转移 出现骨痛 骨痛缓解
骨痛再次出现 骨痛缓解
死亡
手术
化疗
化疗
化疗、放疗 内分泌治疗
内分泌 治疗
内分泌治疗
放疗
放疗
双膦酸盐--长期持续使用
早期治疗
止痛治疗
维持治疗
唑来膦酸治疗恶性肿瘤骨转移SREs的 临床研究结果回顾
骨转移类型及发生率
多发性骨髓瘤 乳腺癌 前列腺癌 甲状腺癌 肺癌 肾癌
类型
溶骨性 混和性 成骨性 溶骨性 溶骨性 溶骨性
发生率
80-100% 60-80% 60-80% 40-60% 40-50% 20-30%
肿瘤导致的溶骨性破坏
肿瘤导致的溶骨：骨小梁的破坏
Figure from L Mosekilde
5-8
III期临床研究－ 010 1 至首次SRE时间
未发生骨骼相关事件的患者比例％
100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 0
恶性肿瘤骨转移治疗目标
缓解临床症状：骨疼痛 预防骨相关事件（SRE） 改善患者行为能力、提高生活质量
影响或抑制肿瘤的生长，延长生存时间
骨相关事件的定义
骨相关事件（skeletal related event, SRE）
由于恶性肿瘤骨转移而发生的一系列骨相关事件，包括：
病理性骨折； 椎体骨折或压迫 为减轻骨痛、预防病理性骨折和椎体压迫而进行的放疗； 由于治疗骨转移而进行的骨手术 高钙血症
OH
O-
Pamidronat
NH2
O- (CH)2)3 O-
OP C P O
-
-
O OH O
Alendronat
CH
3
CH3
(CH)2 )4
N
O - (CH)2 )2 O-
OP C P O O- OH O -
Ibandronat
O- CH3 O -
OP
C
P
O
O
OH
O
Etidronat
Cl
O
S
O
OP
C
OH
P
O
O
Tiludronat
O - Cl
-
O
OP
C
-
O
Cl
P
O
O-Biblioteka Clodronat双膦酸盐作用机制
抑制破骨细胞形成、移动和破骨活 性，促进凋亡
调节成骨细胞和破骨细 胞之间的信号
骨质表面释放
成骨细胞和破骨细胞活 动时浓度增加
BPs的体外和体内作用强度的相关性
体
唑来膦酸
外 103
伊班膦酸盐
相
对 抑 102 制
药物
剂量/m
注射时间
Zoledronic Ibandronate Pamidronate Clodronate
4mg IV 4mg IV 90mg IV 300mg IV
15min
2~4h 3～6h 2h
不同BPs在FDA/EMEA批准的适应症
适应症 乳腺癌
唑来膦酸 帕米膦酸 氯屈膦酸 伊班膦酸
前列腺癌