美沙拉嗪的合成研究路线选择
抗结肠炎药美沙拉嗪的合成改进研究
抗结肠炎药美沙拉嗪的合成改进研究【摘要】本文对美沙拉嗪的合成进行研究并对其含量进行测定。
测定方法：色谱柱为奥泰公司C18色谱柱（220mm×4.6mm，5μm），甲醇—乙腈—pH6.5磷酸盐缓冲液（23∶17∶60）为流动相，流速0.9mL·min-1；柱温：35℃；检测波长为237nm。
此测定方法准确、重现性好；该工艺路线操作简便，成本低，适合工业生产。
【关键词】美沙拉嗪；合成；研究美沙拉嗪化学名为5-氨基水杨酸（5-ASA），是SASP治疗溃疡性结肠炎的活性成分[1-5]。
沙拉嗪作用于肠道炎症粘膜，抑制引起炎症的前列腺素的合成和炎性介质白三烯的形成，从而对肠道壁炎症起显著的消炎作用[6-10]。
本实验对美沙拉嗪的合成工艺进行研究。
1.仪器与试剂1.1仪器WP-ROL-100落地式实验室专用废水处理机（四川沃特尔水处理设备有限公司）；FZG-4真空干燥箱（南京神威制药设备有限公司）；TU-1950系列紫外可见分光光计（北京普析通用仪器有限责任公司）；pHS-2C型精密酸度计（上海精科雷磁厂）；Flexar液相色谱仪（珀金埃尔默仪器（上海）有现公司）；HT-230色谱柱温箱（上海吉理科学仪器有限公司）；OS40（20）-Pro数显型顶置式（强力）电子搅拌器（大龙兴创实验仪器（北京）有限公司；JA1003N电子精密天平（上海佑科仪器仪表有限公司）；JULABO实验室温度控制器（优莱博技术（北京）有限公司）；HN超声波清洗机加热型（上海汗诺仪器有限公司）。
1.2色谱柱奥泰公司C18色谱柱（220mm×4.6mm，5μm）。
1.3试药乙腈（北京嘉康源科技发展有限公司）、甲醇（佛山市南海双氟化工有限公司）、氢氧化钠（武汉市黄陂区江城化工有限责任公司）、磷酸二氢铵（上海优浦科学仪器有限公司）、磷酸（江苏华宇化工有限公司）、水杨酸（武汉市黄陂区江城化工有限责任公司）、浓硝酸（重庆川东有限公司化学试剂厂）、铁粉（四川省什邡市易达化工有限责任公司）、冰醋酸（佛山市南海双氟化工有限公司）、浓盐酸（四川省什邡市易达化工有限责任公司）、亚硫酸氢钠（北京嘉康源科技发展有限公司）、无水碳酸钠（北京嘉康源科技发展有限公司）。
美沙拉嗪的合成6页word
美沙拉嗪的合成英文通用名称：Mesalazine 别名：马沙拉嗪其它名称：5-氨基水杨酸、艾迪莎、氨水杨酸、美少胺、颇得斯安、5-Aminosalicylic Acid、5-ASA、Asacolitin、Claversal、Enterasin、Etiasa、Fisalamine、Mesalamine、Mesalazinum、Mesasal、Pentasa、Pentasa-R、Rowasa、Salofalk、Saloflk化学名5-氨基-2-羟基-苯甲酸化学结构理化性质：灰白色结晶或结晶状粉末。
微溶于冷水、乙醇。
美沙拉秦为抗溃疡药。
本品通过作用于肠道炎症粘膜，抑制引起炎症的前列腺素合成及炎性介质白三烯的形成，从而对肠道壁起显著的抗炎作用，对发炎的肠壁结缔组织效果尤佳。
本药缓释片由乙基纤维素包衣的美沙拉秦微颗粒(直径为0.7-1mm)组成。
在胃中开始崩解，微颗粒通过幽门进入小肠，在肠道内可持续均匀地释放美沙拉秦，约50%在小肠内释放，50%在大肠内释放。
口服缓释片无需胃排空，无药物大量倾释现象，无血药峰浓度，在胃中残留时间短，服药后20分钟内血中即可测出美沙拉秦。
缓释片还可防止美沙拉秦在近端小肠被过早吸收，从而保证它在远端小肠具有较高的生物利用度。
本药栓剂由缓释微囊组成，可直接到达作用部位，缓慢释放，局部浓度高。
【药效学】本药为抗溃疡药，通过作用于肠道炎症粘膜，抑制引起炎症的前列腺素合成及炎性介质白三烯的形成，从而对肠道壁起显著的抗炎作用，对发炎的肠壁结缔组织效果尤佳。
试验表明本药对维持溃疡性结肠炎的缓解与柳氮磺吡啶同样有效，但不发生后者通常引起的不良反应(如骨髓抑制和男性不育)。
【药动学】本药口服在结肠释放后转化为乙酰水杨酸。
乙酸水杨酸一部分被肠道内细菌分解，从粪便中排出。
另一部分由肠粘膜吸收，约40%与血浆蛋白结合，在体内代谢生成乙酰化物，此乙酰化物约80%与血浆蛋白结合，从尿中排出，半衰期为5-10小时，很少透过胎盘和分泌入乳汁。
[精华]美沙拉嗪的分化
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美沙拉嗪的合成英文通用名称：Mesalazine 别名：马沙拉嗪其它名称：5-氨基水杨酸、艾迪莎、氨水杨酸、美少胺、颇得斯安、5-Aminosalicylic Acid、5-ASA、Asacolitin、Claversal、Enterasin、Etiasa、Fisalamine、Mesalamine、Mesalazinum、Mesasal、Pentasa、Pentasa-R、Rowasa、Salofalk、Saloflk化学名5-氨基-2-羟基-苯甲酸化学结构HOOCHO NH2理化性质：灰白色结晶或结晶状粉末。
微溶于冷水、乙醇。
美沙拉秦为抗溃疡药。
本品通过作用于肠道炎症粘膜，抑制引起炎症的前列腺素合成及炎性介质白三烯的形成，从而对肠道壁起显著的抗炎作用，对发炎的肠壁结缔组织效果尤佳。
0本药缓释片由乙基纤维素包衣的美沙拉秦微颗粒(直径为0.7-1mm)组成。
在胃中开始崩解，微颗粒通过幽门进入小肠，在肠道内可持续均匀地释放美沙拉秦，约50%在小肠内释放，50%在大肠内释放。
口服缓释片无需胃排空，无药物大量倾释现象，无血药峰浓度，在胃中残留时间短，服药后20分钟内血中即可测出美沙拉秦。
缓释片还可防止美沙拉秦在近端小肠被过早吸收，从而保证它在远端小肠具有较高的生物利用度。
0本药栓剂由缓释微囊组成，可直接到达作用部位，缓慢释放，局部浓度高。
0【药效学】本药为抗溃疡药，通过作用于肠道炎症粘膜，抑制引起炎症的前列腺素合成及炎性介质白三烯的形成，从而对肠道壁起显著的抗炎作用，对发炎的肠壁结缔组织效果尤佳。
试验表明本药对维持溃疡性结肠炎的缓解与柳氮磺吡啶同样有效，但不发生后者通常引起的不良反应(如骨髓抑制和男性不育)。
0【药动学】本药口服在结肠释放后转化为乙酰水杨酸。
乙酸水杨酸一部分被肠道内细菌分解，从粪便中排出。
另一部分由肠粘膜吸收，约40%与血浆蛋白结合，在体内代谢生成乙酰化物，此乙酰化物约80%与血浆蛋白结合，从尿中排出，半衰期为5-10小时，很少透过胎盘和分泌入乳汁。
抗结肠炎药美沙拉嗪的合成改进研究
抗结肠炎药美沙拉嗪的合成改进研究孟江平;郑霞【摘要】以水杨酸为原料,采用浓硝酸/冰醋酸作为硝化剂,合成5-硝基水杨酸；再用铁粉还原制得抗结肠炎药美沙拉嗪.合成路线简便,操作简单,设备腐蚀较小,反应条件温和,收率较高,适合工业化生产.【期刊名称】《重庆文理学院学报（社会科学版）》【年(卷),期】2013(032)005【总页数】3页(P73-75)【关键词】抗结肠炎;水杨酸;5-硝基水杨酸;美沙拉嗪【作者】孟江平;郑霞【作者单位】重庆文理学院材料与化工学院,重庆永川402160;重庆文理学院材料与化工学院,重庆永川402160【正文语种】中文【中图分类】R914.5美沙拉嗪(Mesalazine)，化学名为5-氨基水杨酸(5-ASA)，又叫马沙拉嗪，用于治疗轻、中度溃疡性结肠炎及溃疡性结肠炎的维持治疗，对肠壁的炎症有显著的抑制作用［1-2］.美沙拉嗪可以抑制能引起炎症的前列腺素的合成和炎性介质白三烯的形成，从而对肠粘膜的炎症起显著抑制作用，对有炎症的肠壁的结缔组织效果更佳.近来，美国FDA批准，美沙拉嗪可用于治疗直肠溃疡.美沙拉嗪的合成方法较多，其主要制备方法有:水杨酸经重氮化和偶氮反应后还原制得［3］、Kolbe 合成法［4］和硝基还原法［5］.这些合成方法由于各自的优缺点而使工业大规模生产受到限制.例如:水杨酸重氮、偶氮反应收率较高，操作方便，但反应中使用的苯胺毒性较大，环境污染较大;Kolbe合成法收率高、污染小，但反应需要高压操作，对生产设备的要求较高，且原料氨基苯酚有毒，分离提纯要求严格;硝基还原法原料易得，生产成本低，具有一定的实用价值.本文对传统的混酸(浓硫酸 +浓硝酸)法合成美沙拉嗪进行了改进，采用浓硝酸 /冰醋酸作为硝化剂，合成5-硝基水杨酸，再用铁粉还原制得美沙拉嗪.合成路线简便，操作简单，条件温和，收率较高，适合工业规模化生产，合成路线如图1所示.图1 美沙拉嗪的合成路线1 材料与方法1.1 仪器WRX-4型显微熔点测定仪(上海易测仪器设备有限公司)，2F-2型三用紫外仪(上海市安亭电子仪器厂)，EL204型电子天平(梅特勒-托利多仪器上海有限公司)，DF-101B型集热式恒温加热磁力搅拌器(巩义市予华仪器有限责任公司)，AIM-8800型红外分光光度计(日本)，FINIGAN TRACE GC/MS型气质联用仪(美国).1.2 药品水杨酸(成都市科龙化工试剂厂)，浓硝酸(重庆川东有限公司化学试剂厂)，冰醋酸(重庆川东有限公司化学试剂厂)，浓盐酸(重庆川东有限公司化学试剂厂)，氢氧化钠(郑州化学试剂工厂)，铁粉(成都市科龙化工试剂厂)，亚硫酸氢钠(成都市科龙化工试剂厂).以上试剂均为AR.2 实验方法与结果2.1 5-硝基水杨酸的制备在100 mL三颈烧瓶中依次加入6.9 g水杨酸和20 mL水，安装回流装置，加热搅拌至50～55℃，至固体全溶.搅拌下，缓慢滴加68﹪硝酸9 mL和冰醋酸1 g的混合液.控温在70～75℃，反应约2 h.停止反应，将反应液倒入60 mL水中，置于冰水浴中，待固体析出，过滤，滤饼用热水重结晶，干燥得淡黄色结晶性粉末约7.6 g，产率:83.0﹪，mp.233.7 ～235.5 ℃(文献值［6］233～235℃).IR(KBr)υ:3120(O-H)，1667(C=O)，1581，1520，1450(aromatic frame)，1340，830 cm-1;MS(m/z):183［M］+.2.2 美沙拉嗪的合成在100 mL三颈烧瓶中加入1.5 mL浓盐酸(36﹪～38﹪)和25 mL水，安装回流装置，加热至60℃左右，加入铁粉4.2 g的1/3量，加热回流3～4 min，体系有气泡产生.再向烧瓶内加入5-硝基水杨酸3.05 g的1/3量，搅拌约5 min.将剩余的5-硝基水杨酸和铁粉分为两批，间隔5 min加入体系，升温在95～100℃，反应约1.5 h.停止反应，趁热用NaOH溶液调节pH至11～12，此时有固体析出，抽滤，滤饼用蒸馏水冲洗两次.滤液呈橘黄色，用pH试纸检测为碱性，加入保险粉0.35 g，搅拌，调节pH值，pH=6时，固体开始析出，调pH至3～4，有大量固体析出.冷却结晶;抽滤，弃去滤液，滤饼溶于50 mL热水中，加入0.15 g NaHSO3，搅拌，再加入适量活性炭，加热5～6 min，趁热抽滤，热水洗涤滤饼，滤饼迅速倒入烧杯中，置于冰水浴中冷却结晶，抽滤，干燥，得白色的针状晶体约1.73 g，产率:67.8﹪，mp.282 ～286.4℃(文献值283℃［3］).IR(KBr)υ:3400(O-H)，2720(NH)，1680(C=O)，1587，1514，1443(aromatic frame)，1360，840 cm-1;MS(m/z):153［M］+.3 讨论3.1 硝化反应反应温度越高，副产物增多，从而导致产率下降.硝酸用量不能太多，否则多余的硝酸在加热时分解放出二氧化氮，同时也增加了副产物的生成.温度大于90℃时，副反应增加，且体系呈棕黑色，导致产品纯度大大降低.若反应时间太短，则大部分产物为3-位取代产物.若反应温度低于65℃，反应缓慢，收率较低.3.2 还原反应制备美沙拉嗪时，pH值的调节很重要，若调节不当则会降低产率.用Fe+HCl还原后产生的铁泥呈粘稠状，抽滤时易堵塞滤孔而导致抽滤速率较慢，且使一部分产品滞留在铁泥中而未被分离出来.盐酸的作用是使铁粉活化，保险粉使还原更彻底.NaOH使产品成钠盐溶于水中便于分离，后用硫酸酸化使产品析出.美沙拉嗪不溶于冷水，溶于热水，微溶于热乙醇，微溶于醋酸，溶于CCl4，溶于四氢呋喃.4 结语本文对传统的混酸，即浓硫酸与浓硝酸法合成美沙拉嗪进行了改进，采用浓硝酸与冰醋酸作为硝化剂，合成中间体5-硝基水杨酸，再在盐酸条件下，用铁粉还原制得美沙拉嗪.该合成路线较传统混酸合成路线操作简单，设备腐蚀较小，反应条件温和易控，收率较高.又由于浓硝酸、冰醋酸和水杨酸价格低廉，适合工业规模化生产.［参考文献］【相关文献】［1］柳汝明，吴斌，赵雨晋，等.美沙拉嗪治疗溃疡性结肠炎有效性及安全性的系统评价［J］.中国药房，2010，21(44):4201-4204.［2］白芳芸，呼春娜.美沙拉嗪联合酪酸梭菌活菌片治疗溃疡性结肠炎的效果分析［J］.宁夏医学，2010，32(12):1156-1157.［3］陈邦银，张汉萍，曹蕾，等.抗结肠炎药美沙拉嗪的合成及结构鉴定［J］.华中科技大学学报:医学版，2002，31(2):163-164.［4］莫芬珠，史益强，赵次英，等.马拉沙嗪的合成新方法［J］.中国医药工业杂志，1997，28(8):34-36.［5］谭载友，刘天穗，邹更新，等.混酸法改进美沙拉嗪的合成［J］.广州化工，2003，31(1):37-38.［6］柴多里，孙晋秋，周磊，等.微波辅助合成5-硝基水杨酸的研究［J］.化工时刊，2009，23(3):4-6.。
美沙拉嗪的合成汇总
美沙拉嗪的合成 赵娟201040184 李舒咏201040164 封培兰201040167 黄婉苏201040166 梁夏芳201040183
一、药物概述 1、英文名: Mesa amine ，5-Amino Salicylic Acid. 别名：美沙拉嗪，马沙拉嗪。化学名：5-氨基水杨酸(5-ASA)，SASP是治疗溃疡性结肠炎的活性成分。
2、结构式： 3、分子式：C7H7NO3 4、分子量：153 5、CAS号：89-57-6 6、性状：灰白色结晶或结晶状粉末，无臭或有轻微臭味，在空气中颜色变深。微溶于冷水、在乙醇，丙酮及甲醇中不溶。 7、熔点(℃)：280°(279℃-281℃)分解， 8、药理作用：对肠壁的炎症有显著的抑制作用；美沙拉嗪可以抑制引起炎症的前列腺素的合成和炎性介质白三烯的形成，从而对肠粘膜的炎症起显著抑制作用。对有炎症的肠壁的结缔组织效果更佳。 用于溃疡性结肠炎、溃疡性直肠炎和克罗恩病(Crohn's Disease)。 9、注意事项：①对水杨酸类药物以及本品的赋形剂过敏者忌用。 ②肝肾功能不全者慎用；妊娠及哺乳期妇女慎用；两岁以下儿童不宜用。 ③与氰钴胺片(VitB12片)同有，将影响氰钴胺片的吸收。 ④服药时要整粒囫囵吞服，绝不可嚼碎或压碎。 10、不良反应：可能出现轻度的胃部不适。偶有恶心、头痛、头晕等。 11,、禁忌症：对水杨酸类药物及本品的赋形剂过敏者忌用。
二、实验目的 1、掌握硝化、还原反应原理 2、熟悉硝化、还原反应的基本操作技能
三、实验原理 四、实验主要仪器和试剂及其物理常数 1、仪器 仪器名称 数量/个 仪器名称 数量/个 冷凝管 1 电热套 1 温度计 1 烧杯 1 恒压滴液漏斗 1 抽滤瓶 1 三颈瓶（100ml） 1 布氏漏斗 1 集热式磁力搅拌器 1 导气管 1 量筒 1
2、试剂 主要实验试剂及规格： 原料名称 规格 用量 摩尔数 摩尔比
药物化学实验合成美沙拉嗪的方法改进探讨
药物化学实验合成美沙拉嗪的方法改进探讨摘要：本文探讨药物化学实验合成美沙拉嗪的改进方法。
从合成路线、实验材料、实验过程、实验讨论等四个方面进行了分析。
改进后合成美沙拉嗪的方法简单，实验结果准确。
关键词：合成；美沙拉嗪；方法改进Improvement on the method of synthesizing the beauty of the synthesis ofthe medicinal chemistry experimentJin YingSiping City Hall investment project service center 136000[Abstract]：An improved method for the synthesis of the United States and the United States of the medicinal chemistry experiment. Analysis of four aspects, such as synthetic route, experimental material, experimental process, experimental discussion, etc.. The method is simple and the result is accurate.[Keywords]：Synthesis；Us salad；Method improvement美沙拉嗪又名马沙拉嗪，其化学名称为5-氨基-2-羟基苯甲或5-氨基水杨酸（5-ASA）。
美沙拉嗪可以抑制导致炎症发生的前列腺素的合成以及抑制炎性介质白三稀的形成，从而可以有效抑制肠粘膜的炎症，并能更好抑制炎症的肠壁结缔组织[1]。
用于治疗溃疡性结肠炎、溃疡性直肠炎和克罗恩病。
1合成路线实验室内通常会采用水杨酸作为原料，通过硝酸硝化获得5-硝基水杨酸，接着利用铁粉进行还原合成美沙拉嗪。
美沙拉嗪
确定路线
我们选择以硝酸和浓硫酸混合硝化水杨酸，然 后还原合成美沙拉嗪，总产率为39.2%，该法 在常压下即可操作，操作相对简单，所以选用 这条路线
HOOC
HOOC
HOOC
HNO3
HO
Fe/HCl(浓 )
HO NO2 HO
NH2
路线用到反应原理和技术
第一步：1.反应原理： 第二步：1.反应原理：
2.反应技术：硝化反应
领取量 4g
10g 12ml 14g 5ml 5ml 3.4ml
费用 共计 0.0116元 1.18906 9元 0.24元
0.042元 0.84元 0.006元 0.01元 0.00096 元 0.0195元 0.009元 0.01元
1.3g
0.5g 3ml
用水 用电 人工费
名称 (水浴锅800W)电 (真空泵100W）电 (搅拌器180W）电 (日光灯，冰箱）电 水 抽滤纸 人工费 自来水 蒸馏水 消 耗 单价 量 5.6kw/ h 0.1kw/ 1元/度 h 1.26kw /h 1 kw/h 1吨 0.1吨 0.5张 2元/吨 20元/吨 0.3/张 花费 4.8元 0.25元 0.9元 1元 4元 0.15元 总计 328.9元
所需的溶液和去称取药品。
参考文献
【1】郑玉梅,金锡然.1999美沙拉嗪的合成[J] .黑龙 江医药，12（4）：204-205. 【2】朱志庆,吕自红,周聪颖.1999马沙拉嗪的催化氢 解法制备[J] .中国医药工业杂志，30（1）：8-9. 【3】莫芬珠,史益强,赵次英等.1997马沙拉嗪的合成 新方法[J] .中国医药工业杂志,28(8):341-342. 【4】颜延仁,武引文,耿慧琳等.1994马沙拉嗪合成工 艺的改进[J] .中国医药工业杂志，25（12）：539540.
美沙拉嗪的合成汇总
美沙拉嗪的合成赵娟201040184 李舒咏201040164 封培兰201040167黄婉苏201040166 梁夏芳201040183一、药物概述1、英文名: Mesa amine ，5-Amino Salicylic Acid. 别名：美沙拉嗪，马沙拉嗪。
化学名：5-氨基水杨酸(5-ASA)，SASP是治疗溃疡性结肠炎的活性成分。
2、结构式：3、分子式：C7H7NO34、分子量：1535、CAS号：89-57-66、性状：灰白色结晶或结晶状粉末，无臭或有轻微臭味，在空气中颜色变深。
微溶于冷水、在乙醇，丙酮及甲醇中不溶。
7、熔点(℃)：280°(279℃-281℃)分解，8、药理作用：对肠壁的炎症有显著的抑制作用；美沙拉嗪可以抑制引起炎症的前列腺素的合成和炎性介质白三烯的形成，从而对肠粘膜的炎症起显著抑制作用。
对有炎症的肠壁的结缔组织效果更佳。
用于溃疡性结肠炎、溃疡性直肠炎和克罗恩病(Crohn's Disease)。
9、注意事项：①对水杨酸类药物以及本品的赋形剂过敏者忌用。
②肝肾功能不全者慎用；妊娠及哺乳期妇女慎用；两岁以下儿童不宜用。
③与氰钴胺片(VitB12片)同有，将影响氰钴胺片的吸收。
④服药时要整粒囫囵吞服，绝不可嚼碎或压碎。
10、不良反应：可能出现轻度的胃部不适。
偶有恶心、头痛、头晕等。
11,、禁忌症：对水杨酸类药物及本品的赋形剂过敏者忌用。
二、实验目的1、掌握硝化、还原反应原理2、熟悉硝化、还原反应的基本操作技能三、实验原理四、实验主要仪器和试剂及其物理常数1、仪器2、试剂主要实验试剂及规格：原料名称规格用量摩尔数摩尔比水杨酸CP 14g 0.1 2浓硝酸CP 12ml 0.29 5.8冰醋酸CP 3ml 0.05 1保险粉CP 1.5g 0.009 0.77盐酸CP 3.4ml 0.088 1.76锌粉CP 7.5g 0.115 2.3试剂物理性质名称分子式分子量熔点℃相对密度沸点℃水杨酸C7H6O3138 160 14.4 211 冰醋酸C2H4O260.5. 16.6 1.0492 117 5-硝基水杨酸C7H5O5N 183.12 233-235 1.653-硝基水杨酸C7H5O5N 183.123.5-硝基水杨酸C7H4N207228.12浓硝酸HNO363 1.4 -83 连二亚硫酸钠Na2S2O4182 300五、本次实验方法和步骤1、流程图2、实验方法和步骤（1）、 5-硝基-2-羟基苯甲酸的合成在装有冷凝器（附有空气导管和气体吸收装置）、温度计和恒压滴液漏斗的100ml三口瓶中分别加入水杨酸14g（0.1mol）、水30ml及冰醋酸3ml，电磁搅拌下升温至50℃时滴加1-2滴浓硝酸，继续升温至70℃时，缓慢滴加剩余的浓硝酸（总的浓硝酸用量12ml），保持反应温度在70~80℃，滴毕，在70~80℃条件下搅拌反应1h。