第六章四环类抗生素
四环素类抗生素
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•有相似的抗菌谱 •理化性质相近,均为黄色的结晶性粉
末，味苦。在水中溶解度小。
•分子中含酚羟基和烯醇型羟基，显
弱酸性；同时含有二甲胺基显弱碱
性，故为两性化合物；能溶于碱或
酸液中。
✓该类抗生素广谱。
主要用于各种G+和G-细菌所引起 的感染，对某些立克次体，滤过性 病毒和原虫也有作用。
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O OH
CH3 O
OO
3.易形成络合物： （C10酚-OH和C12烯醇羟基）
Fe3+＞Al3+＞Ca2+＞Fe2+＞ 红色 黄色 Co2+＞Mn2+＞
四环素类药物残留
• 结果计算 x= A
m
目前四环素类抗生素的含量测定方法有微生物法、高效毛细管区 带电泳法、薄层色谱法及高效液相色谱法、HPLC-MS/MS等。本实验 选择独特的样品处理方法，建立了一种快速、准确、分离度好的高效 液相色谱法。
色谱柱的选择
用于分离四环素类化合物的色谱柱种类较多，包括 C18 柱、C8 柱、ODS 柱、苯基柱等，考虑到四环素类 物质在水中溶解度很小，且分子量很小，正相键合相 和反相键合相均可使用，但由于其分子中含酚羟基和烯 酸型羟基，具有一定极性，若选用正相键合相色谱柱， 可能会由于正相键合相的极性很大，二者的作用力很 强，造成洗脱困难，保留时间过长的情况，所以，选 择反相键合相更为适宜。加之，四环素类药物分子中 含酚羟基和烯酸型羟基显弱酸性，同时含有二甲胺基显 碱性，为两性化合物，在一定 pH 值下可以解离，在 反相键合相的条件下，调节pH 值至合适范围，可获得 适宜保留值，达到满意分离。 本实验中选择了反相键合相色谱柱，并对C8 和C18 键 合相的分离能力进行了对比分析，结果表明C18 色谱柱 分离效果较好。这可能是由于C 1 8 色谱柱填料粒径小， 表面积大，柱效高，从而增强了溶质分子的分离度。加 之其有较高的 C 含量和更好的疏水性，对于各种类型的 样品分子具有更强的适应能力，所以在测定和分析禽产 品中四环素类药物多残留时可以优先考虑使用C18 作为 实验用柱。
作用与用途 四环素、土霉素、金霉素及多四环素为四环素类兽医专用药,该类药物为广 谱抗生素，具有良好的抑菌效果，因其价格便宜，目前仍广泛应用于畜禽、水生生物等 产业领域。但由于不合理使用以及不遵守休药期(WDT)等，造成该类药物及其降解产物 残留于动物组织及畜产品中，必然会危及人类的健康。因此，为了控制四环素类药物在 动物性食品中的残留，欧盟、美国及我国均规定了畜产品中四环素类药物的最大残留限 量为0.1mg/L。
四环素类抗生素
四环素类抗生素tetracyclinesantibiotics四环素类抗生素是由放线菌产生的一类口服广谱抗生素，包括四环素、金霉素、土霉素及半合成四环素类。
四环素类曾广泛应用于临床，由于常见病原菌对本类药物耐药性普遍升高及其不良反应多见。
1950年从土壤培养液中分离出土霉素•化学名：6-甲基-4-（二甲氨基）-3，5，6，10，12，12a-六羟基-1，11-二氧代-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-2-并四苯甲酰胺•拼音名：tumeisu•英文名：oxytetracyclinedihydratecasno.：6153-64-6•分子式：c22h24n2o9•土霉素片分子量：460.44•规格：⑴0.125g⑵0.25g•促进作用类别抗感染类药物•1．该品作为选用药物可用于下列疾病：⑴立克次体病，包括流行性斑疹伤寒、地方性斑疹伤寒、洛矶山热、恙虫病和q热。
⑵支原体属感染。
⑶衣原体属感染，包括鹦鹉热、性病、淋巴肉牙肿、非特异性尿道炎、输卵管炎、宫颈炎及沙眼。
⑷回归热。
⑸布鲁菌病。
⑹霍乱。
⑺兔热病。
⑻鼠疫。
⑼软下疳。
治疗布鲁菌病和鼠疫时需与氨基糖苷类联合应用。
•2．由于目前常用致病菌对该品耐药现象轻微，仅在病原菌对该品脆弱时，方可做为采用药物。
该品口服后的生物利用度仅30%左右。
单剂口服该品1小时后，2小时到达血药峰浓度（cmax），为 2.5mg/l。
该品吸收后广泛分布于肝、肾、肺等组织和体液，易渗入胸水、腹水，不易透过血-脑脊液屏障。
该品蛋白结合率约为20%。
肾功能正常者血消除半衰期（t1/2）为9.6小时。
该品主要自肾小球滤过排出，给药后96小时内排出给药量的70%，其不吸收部分以原形药随粪便排泄。
该品为广谱抑菌剂，许多立克次体属于、支原体属于、衣原体属于、螺旋体对该品脆弱。
肠球菌属于对其耐药。
其他例如放线菌属于、炭疽杆菌、单核细胞激增性李斯特菌、梭状芽孢杆菌、奴卡菌属于、弧菌、布鲁菌属于、伸展杆菌、耶尔森菌等对该品亦较脆弱。
四环素
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类抗生素
类抗生素
四环素类抗生素是20世纪40年代发现的一类具有菲烷母核的广谱抗生素，该类抗生素广泛应用于革兰阳性和 阴性细菌、细胞内支原体、衣原体和立克次氏体引起的感染。此外，包括美国在内的一些国家，四环素还被大量 用作生长促进剂投喂给动物。随着临床上四环素类抗生素耐药菌的大量产生及对其不良反应的深入了解，部分四 环素类抗生素逐渐从临床应用退出，因此，临床上急需抗菌谱更广、抗菌活性更强以及能克服耐药菌的新型四环 素类抗生素。
2005年美国食品药品监督管理局（FDA）批准了对广泛耐药的金黄色葡萄球菌和万古霉素耐药菌具有明显抑 制作用的替加环素上市（结构式见图1），以它为代表的甘氨酰环素类抗生素的出现标志着第三代四环素的诞生。 由于第三代四环素抗耐药菌活性的必需药效团是在D环上要有多种取代基，如甘氨酰基、二甲氨基、氟代等。该类 结构用以往的半合成方法构建非常困难，需要开发新型、高效的全合成方法构建D环多取代的四环素骨架，这也标 志着对四环素的研究从半合成迈入了全合成新时代。
发展历程
发展历程
四环素类抗生素发展到现在已经有三代产品。第一代产品金霉素、四环素和土霉素为天然抗生素，因其广谱、 使用方便、经济等特点被广泛使用。
后来发现这类抗生素的化学结构不够稳定，且易产生耐药现象。严重的细菌耐药性导致迫切需要研发新型四 环素类抗生素。通过对其进行广泛结构修饰，发现了以多西环素及米诺环素为代表的第二代半合成四环素类抗生 素。这类抗生素亲脂性更强，有利于细胞吸收，但近年来也不断出现其耐药菌株而限制了它的临床应用。
在用传统方法对四环素进行改造的同时，有一些化学家致力并最终完成了四环素类抗生素的全合成。然而， 冗长的全合成路线、繁复的化学反应和艰难的色谱纯化过程使得这些全合成方法难以得到工业应用。直到2005年， 有科研人员发现了一条全新高效的全合成路线（见图2），即首先分别合成 AB环烯酮和有负离子的D环，然后通 过特定的缩合反应，合成了含ABCD环的四环素类衍生物。这条全合成路线比以往的更简单实用，反应过程大大缩 短，通过此路线现已合成了3000多个四环素衍生物，其中多数衍生物用以往的改造方法是不可能实现的。
(整理)四环素类抗生素的不良反应
四环素类抗生素目录1 按治疗疾病查询抗感染药物2 按药品分类查询抗感染药物3 四环素类抗生素4 四环素类抗生素的不良反应5 四环素类抗生素相互作用6 四环素类药物列表7 参看按治疗疾病查询抗感染药物扁桃体炎带状疱疹单纯疱疹肺炎风疹甲癣尖锐湿疣阑尾炎痢疾流感霉菌性阴道炎尿道炎气管炎肾盂肾炎水痘体癣胃炎咽喉炎其它抗菌消炎类按药品分类查询抗感染药物青霉素类药物头孢菌素类药物碳青霉烯类药物氨基苷类药物四环素类药物大环内酯类药物酰胺醇类药物林可酰胺磺胺类药物喹诺酮类药物其他抗微生物药物抑制抗菌药排泄的药物抗真菌药物抗病毒药物其他抗生素四环素类抗生素四环素类抗生素是一类较早应用于临床的常用抗生素，可分为于然产品和半合成品两类：天然产品有金霉素、土霉素、四环素和去甲金霉素已淘汰，而去甲金霉素我国不生产，故主要为土霉素和四环素；半合成品中有甲烯土霉素、强力霉素和二甲胺环素等。
本类抗生素的基本结构、抗菌作用、药动学及临床应用特点相似。
四环素类抗生素具有共同的基本母核（氢化骈四苯），仅取代基有所不同。
它们是两性物质，可与碱或酸结合成盐，在碱性水溶液中易降解，在酸性水溶液中则较稳定，故临床一般用其盐酸盐。
四环素类抗生素的不良反应（1）消化系统：胃肠道反应最为常见，在给药最初几天可出现恶心、呕吐、上腹不适、胃肠充气、厌食腹泻等症状。
以金霉素反应最为明显，土霉素次之，四环素最轻。
其反应发生率与剂量有关：每日剂量为1g时，症状一般不严重；当剂量增至每日g时，反应发生率可高达30%。
（2）二重感染：可抑制正常分布于体内的某些部位（如口腔、上呼吸道、肠道等处）的敏感细菌，使正常菌群维持平衡的共生状态到破坏，一些耐药菌和真菌得以大量繁殖，造成二重感染，发生率为2%~3%。
大剂量静滴，因药物可随胆汁排入肠道，亦可引起二重感染，一般多见于老、幼、体质衰弱、抵抗力低的患者。
特别在合并应用肾上腺皮质激素等药时更易发生，应予注意。
（3）对骨、牙生长的影响：能与新形成的钙质结合，引起牙釉质发育不全、着色，并易形成龋齿，其损害程度可因药物、剂量和年龄等而异。
四环素类抗生素
OH O
Mn+
H
OH O
H3C OH
H
H O
H2N
H3C OH
H
H O
H2N
• 分子中含有许多羟基烯醇羟基，及羰基，在近 中性条件下能与多种金属离子形成不溶性螯合 物
半合成四环素类衍生物
OH O OH H H OH H N
OH O
HCl 1/2H2O 1/2C2H5OH
H3C H
H
OH O
H2N
H
H O
H2N
H2N
O O
H
OH H
N
O
H
OH H
N
H
OH O H3C OH O O H OH H O H3C H H O O H2N H H O O H2N N H3C
H
OH O H2N O H H O
H
OH
3.四环素和金属离子的反应
OH O OH H H OH H N OH O
M
n+
O H OH H N
H3C OH
H OH
H O
O H2N
4-Epitetracycline
• 在pH2-6条件下，C-4二甲胺基很易发生可逆反应的差 向异构化
2.四环素在碱性条件下不稳定
OH O OH H OH H OH H N O OH H OH H N
OH
OH O
H
OH O
H3C OH OH
H
H O
H3C O OH O
抗 生 素 (Antibiotics)
第二节 四环素类抗生素
(Tetracycline Antibiotics)
天然的四环素类抗生素
四环素类抗生素概述
四环素类抗生素概述从1940年英国生物学家弗莱明发现第一个抗菌药物—青霉素，到土壤标本筛选抗生素时发现四环素，再到人工合成抗菌药物，人类对于抗菌药物研究的脚步从未停下。
由于抗菌药物在临床应用较广泛，所以对于抗菌药物的作用及作用机制的研究就显得尤为重要。
而本文我将选择四环素类抗生素进行综述。
标签：四环素；作用；作用机制1 何为四环素类抗生素四环素类药物是一类经过半合成制取或者是由链霉菌产生的广谱抗生素。
[1]可分为天然四环素和半合成四环素类，天然四环素包括四环素包括四环素、土霉素、金霉素、去甲金霉素，而半合成四环素包括米诺环素、多西环素和美他环素等。
2 四环素类抗生素作用四环素类抗生素由于各自产物不同，所以作用也不尽相同，大致可归纳为天然四环素类与半合成四环素类抗生素的作用区别[1]。
（1）天然四环素类抗生素：天然四环素类抗生素在临床上应用广泛。
尤其是由支原体，螺旋体与衣原体等引的具有感染性疾病[2]。
是流行性斑疹伤寒、地方性斑疹伤寒、恙虫病等立克次体病、支原体肺炎及布氏杆菌病的首选药[3]。
对肺炎支原体、衣原体等也有抑菌作用，并能间接地作用于阿米巴原虫并抑菌，但对绿脓杆菌、病毒、真菌则无抑菌及杀菌效果。
（2）半合成四环素类：半合成四环素类作用与天然四环素类基本相同，抗菌活性比四环素有所增加。
主要用于支原体肺炎、淋巴肉芽肿、下疳、鼠疫、霍乱、布氏杆菌病等。
对产气杆菌、大肠杆菌、志贺杆菌等敏感菌株所致的系统或局部感染也可应用。
此外，对淋球菌、梅毒和梭状芽胞杆菌、炭疽杆菌等所致感染，当患者不耐青霉素时，可考虑用该品。
也由于常见病原菌对本类药物耐药性普遍升高及其不良反应多见，现在，本类药物临床应用已受到很大限制[3-4]。
而许多抗菌药物的表现的影响因素，与药物自身抗菌作用无关，而与其调节宿主免疫反应有关的作用。
3 四环素类抗生素作用机制若按上述作用机制分类，它归属于增加细菌胞浆膜通透性类和抑制细菌蛋白质合成类。
四环素类抗生素
四环素类抗生素四环素类抗生素四环素类抗生素tetracyclines antibiotics四环素类抗生素是由放线菌产生的一类口服广谱抗生素，包括四环素、金霉素、土霉素及半合成四环素类。
四环素类曾广泛应用于临床，由于常见病原菌对本类药物耐药性普遍升高及其不良反应多见。
1950年从土壤培养液中分离出土霉素• 化学名：6-甲基-4-（二甲氨基）-3，5，6，10，12，12a-六羟基-1，11-二氧代-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-2-并四苯甲酰胺• 拼音名：TUMEISU• 英文名：OXYTETRACYCLINE DIHYDRATE CAS No.：6153-64-6• 分子式：C22H24N2O9• 土霉素片分子量：460.44• 规格：⑴0.125g⑵0.25g• 作用类别抗感染类药物• 1．该品作为选用药物可用于下列疾病：⑴立克次体病，包括流行性斑疹伤寒、地方性斑疹伤寒、洛矶山热、恙虫病和Q热。
⑵支原体属感染。
⑶衣原体属感染，包括鹦鹉热、性病、淋巴肉牙肿、非特异性尿道炎、输卵管炎、宫颈炎及沙眼。
⑷回归热。
⑸布鲁菌病。
⑹霍乱。
⑺兔热病。
⑻鼠疫。
⑼软下疳。
治疗布鲁菌病和鼠疫时需与氨基糖苷类联合应用。
• 2．由于目前常见致病菌对该品耐药现象严重，仅在病原菌对该品敏感时，方可作为选用药物。
该品口服后的生物利用度仅30%左右。
单剂口服该品1小时后，2 小时到达血药峰浓度（Cmax），为 2.5mg/L。
该品吸收后广泛分布于肝、肾、肺等组织和体液，易渗入胸水、腹水，不易透过血-脑脊液屏障。
该品蛋白结合率约为20%。
肾功能正常者血消除半衰期（t1/2）为9.6小时。
该品主要自肾小球滤过排出，给药后96小时内排出给药量的70%，其不吸收部分以原形药随粪便排泄。
该品为广谱抑菌剂，许多立克次体属、支原体属、衣原体属、螺旋体对该品敏感。
肠球菌属对其耐药。
其他如放线菌属、炭疽杆菌、单核细胞增多性李斯特菌、梭状芽孢杆菌、奴卡菌属、弧菌、布鲁菌属、弯曲杆菌、耶尔森菌等对该品亦较敏感。
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3. 碱性下降解反应：pH＞8时。转化成无 活性异构化合物： 6位羟基形成富电子基团 （氧负离子）与11位羰基发生亲核反应， C环打开生成内酯结构的异四环素
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R R OH H HH 1
H3C CH3 N OH
R
H3C CH3 CH3 H H H O OH N OH O
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（2） Ca―Mg复盐在醇（低级醇）中的溶解度。
随着CaCl2浓度的增加而增加，而其盐酸盐
则随CaCl2浓度的增加而减少。这是由碱制
备盐酸盐的最佳方法. 2酮系统为酸性基团，
沉淀应在pH8.5～9.0中进行。这是提取的重
要依据之一；
（3）四环素能与尿素形成等当量复合物。属四 环素的特异性反应。
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二. 化学性质
1、脱水化合物：pH＜2
A、脱水四环素 B、脱水四环类抗生素活性很低，色泽较深，在酸碱性溶液中 都稳定。 C、去甲基金霉素因不含叔羟基，仅含仲羟基，在酸溶液中稳
定，脱水需要强烈条件下进行。可用于测定四环素和金霉
素。
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2、差向化合物：（pH=2~6） A、4位不对称碳原子发生差向异构化。 B、差向异构化后，生物活性大大降低。pH＜2或pH＞9时差向化速度很小。 C、阴离子存在，特别是高价有机酸，差向化速度增加很快。高价无机酸（硫
酸除外），也会使差向化速度增大。（估计是价数越高，空间排斥影响
越大。因此差向化越快）。 D、差向化后在酸碱中都很稳定，比旋度负值较大，水中溶解度也较大，但水
溶液在紫外光中吸收度较低。
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酸性条件两个反应可同时发生
最终生成脱水差向异构化产物
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CH2COOH CH3 COOH OH
pH8
pH8
CONH2 OH O OH OH O OH O O O
CONH2
土霉素
异土霉素
土霉酸
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4、形成螯合物：
（1）与很多高价金属离子（ⅡA ，ⅢB）形成螯合物。
螯合物的位置是二酮系统。螯合物的稳定性次序为：
Fe 3+ >Al 3+ >Ca 2+ >Co 2+ >Mn 2+ > Mg 2+ ，其中以
金霉素
OH OH N OH H OH O
土霉素
12
H
OH CONH2
OH O
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1953年发现将金霉素 Chlotetracycline脱去氯原子，可得 到四环素 随后发现用在不含氯的培养基中生长的链霉菌菌株发酵可 生产四环素Tetracycline
60年代~70年代，研究开发了半合成四环类：甲烯土霉素、强 力霉素和二甲胺四环素等。
CH3 OH NH2
OH OH O 1四环素：C22H24N2O8；
2土霉素：C22H24N2O9；
OH O O R=R2=H, R1=CH3
R=H, R1=CH3, R2=OH
3金霉素：C22H2=H
R1=H, R2=H
5
4去甲基金霉素：C21H21N2O8; R=Cl,
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事件：“梅花K ”流毒社会
药监部门立即对梅花 K黄柏胶囊进行了检
验。株洲市药检所在 对该市各药店所销售 的梅花K黄柏胶囊进 行检验后发现药里有 10％到20％含量的四 环素，这是国家药品 标准中没有的成分。
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案例
黄柏的主要有效成分是什么？ 代理方为什么要求厂家添加四环素？
N
4
9
10
H
10a 11a 11
H
12a 12
OH
1
3
OH CONH2
2
OH O
D C
OH O
B A
11
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二 、发现
1948年由金色链丝菌的培养液中分离出金霉素 1950年从皲裂链丝菌培养液中分离出土霉素
Cl OH H OH O H N OH OH CONH2 OH O
Ca―Mg复盐溶解度较低。
–钙或镁离子形成不溶性的钙盐或镁盐 –铁离子形成红色络合物 R R OH H 1 –铝离子形成黄色络合物
H3C H H N
CH3
OH CONH2 OH O M O OH O
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四环素与钙离子的络合物
黄色络合物：沉积在骨骼和 牙齿上 小儿和孕妇：应慎用或禁用 –小儿 牙齿变黄色 –孕妇 产儿可发生牙齿变色、 骨骼生长抑制
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3、副作用
四环素类抗生素的急性毒性很低，但副作用较 多，有胃肠道障碍、诱发机会感染和维生素缺 乏、肝障碍、粒状白细胞减少等。
另外，对胎儿有致畸作用，对幼儿可致骨发育 障碍和齿色素沉积，故孕妇和婴幼儿禁用。
含Ca、Mg、Al、Fe的食物降低其口服吸收率。
4 通氨N：0——————→24hr————→前期————→中期————→后期 早通，少通
6.0~5.5%
5.5~5.0%
5.0~4.0%
pH5.5～5.6↓
通NH OH ，
多通，勤通
H
10a 11a 11
H
12a 12
OH
1
OH O D
OH O
B A
10
C
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构效关系
C11、C1位的双酮系统结构对抗菌活性至关重要。 5、6、7、8、9位的取代基为非活性必须基团，对其 改造可改变其抗菌活性、化学稳定性和药代动力学 性质。
OH
7 8 6a 6 5a 5 4a
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第6章 四环类抗生素
Tetracycline Antibiotics
1
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第一节概述
2
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一、简介
定义： 一类具有并四苯结构的广谱抗 生素。 由放线菌产生的一类抗生素 （金霉素、土霉素、四环素、地美环素、 美他环素等）基本骨架为并四苯。
(Doxycycline)
(Minocycline)
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四环素类构效关系
结构中的四环是活性必须，A环中1-4位的取 代基是抗菌活性基本药效团，改变其结构活 性消失，仅可在酰胺基上的氢进行前药修饰。
OH
7 8 9 10 6a 6 5a 5 4a
N
4 3 2
OH CONH2
土霉素由于5位羟基与4位二甲氨基之间形成 氢键，4位差向异构化反应难以发生。 金霉素由于7位氯原子的空间排斥作用，4位 差向异构化反应更易发生。
Cl OH H OH O H N OH OH CONH2 OH O OH O OH O H H OH CONH2 OH OH N OH
金霉素
土霉素
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抗生素可与敏感菌的70S核蛋白体中的30S亚基结合，从而抑
制其蛋白质合成。
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四环素类药物的耐药性
影响抗菌作用的主要因素： ①药物透过革兰阳性菌细胞壁或阴性菌细胞膜（即第一道穿透 屏障）的难易； ②对酶（第二道屏障）的稳定性； ③对抗菌作用靶位（PBPS）的亲和性。 细菌的耐药方式： 细胞壁外膜渗透性的改变。 使抗生素失活：如钝化酶 使抗生素作用靶点改变：如PBPs结构改变，使药物对其不敏 感。 细菌产生药泵 细菌产生核蛋白体保护蛋白
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天然四环素类 结 构： 四环素
H3C H3C
6
OH
N OH
CH3
4
OH O H2N
6
OH
O
OH
O
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四环素的命名
6-甲基-4-（二甲氨基）-3，6，10， 12，12a-五羟基-1，11-二氧代-1， 4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢2-并四苯甲酰胺
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第二节 四环类抗生素理化性质
一、物理性质。
R4 R3 R2 R1 H OH O H
N OH OH CONH2
OH O
1.发色团：酮基和烯醇基共轭双键系统，决定颜色和紫外特征吸收： 265nm~350nm。黄色结晶粉末、味苦。
2.功能团：二甲胺基（pKa=9.5）,酚羟基（pKa=7.5），三羰基甲烷系
R4 R3 R2 R1 H OH O H N OH OH CONH2 OH O
3
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碳
核：
氢化并四苯（四环）
基本结构：
可变部分
H3C N
5 12 4 OH 1
CH3 OH O H2N
7 10
6 H 11
OH
O
OH
O
4
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H3C R HO R1 H R2 H H N
21
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4.稳定性：固体干品相当稳定，可存放5年以
上，效价无明显下跌。溶液，均不稳定。 对氧化剂包括空气中的O2都不稳定，碱 性时特别易氧化，颜色变深。在干燥条 件下固体比较稳定，遇日光变色。 保存特性：低温、密闭、防潮、避光保存。