替溶剂和环糊精对难溶性药物的联合增溶作用

药学学报Ａｃｔａ　Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａ　Ｓｉｎｉｃａ　２００６，４１（１０）：９５０—９５５　潜溶剂和环糊精对难溶性药物的联合增溶作用　白雪莲，高永良　（军事医学科学院毒物药物研究所，北京１００８５０）　摘要：目的研究潜溶剂和环糊精对难溶性药物的联合增溶作用。方法　采用相溶解度法研究药物在不同混　合溶剂中的相溶解度，利用已建立的数学模型对这种联合增溶作用作出评价和解释，非线性回归分析估计模型参　数。结果　两个难溶性药物的增溶模型判定系数　Ｒ　分别为０．９９３和０．９９２，拟合效果很好，溶解度的实测值和模型　预测值一致。结论该数学模型可以用于解释和预测潜溶剂和环糊精对难溶性药物的联合增溶作用。　关键词：潜溶剂；环糊精；难溶性药物；增溶；数学模型　中图分类号：Ｒ９４３　文献标识码：Ａ　文章编号：０５１３—４８７０（２００６）１０—０９５０—０６　

Ｃｏｍｂｉｎｅｄ　ｅｆｆｅｃｔ　ｏｆ　ｃｏｓｏｌｖｅｎｔ　ａｎｄ　ｃｙｃｌｏｄｅｘｔｒｉｎ　ｏｎ　ｓｏｌｕｂｉｌｉｚａｔｉｏｎ　ｏｆ　ｉｎｓｏｌｕｂｌｅ　ｄｒｕｇｓ　

ＢＡＩ　Ｘｕｅ—ｌｉａｎ，ＧＡ０　Ｙｏｎｇ—ｌｉａｎｇ　（Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ　ｏｆ　Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ　ａｎｄ　Ｔｏｘｉｃｏｌｏｇｙ，Ａｃａｄｅｍｙ　ｏｆ　Ｍｉｌｉｔａｒｙ　Ｍｅｄｉｃａｌ　Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｂｅｉｆｉｎｇ　１００８５０，Ｃｈｉｎａ）　Ａｂｓｔｒａｃｔ：Ａｉｍ　Ｔｏ　ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｅ　ｔｈｅ　ｃｏｍｂｉｎｅｄ　ｅｆｆｅｃｔ　ｏｆ　ｃｏｓｏｌｖｅｎｔ　ａｎｄ　ｃｙｃｌｏｄｅｘｔｒｉｎ（Ｃ　Ｄ）ｏｎ　ｓｏｌｕｂｉｌｉｚａｔｉｏｎ　ｏｆ　ｉｎｓｏｌｕｂｌｅ　ｄｒｕｇｓ．　Ｍｅｔｈｏｄｓ　Ｐｈａｓｅ—ｓｏｌｕｂｉｌｉｔｙ　ｍｅｔｈｏｄ　ｗａｓ　ａｐｐｌｉｅｄ　ｔｏ　ｄｅｔｅｒｍｉｎｅ　ｓｏｌｕｂｉｌｉｚａｔｉｏｎ　ｏｆ　ｔｗｏ　ｄｉｔｅｒｐｅｎｏｉｄｓ　ｉｎ　ｃｏｓｏｌｖｅｎｔ／ｃｙｃｌｏｄｅｘｔｒｉｎ　ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎｓ．Ｔｈｅ　ｃｏｍｂｉｎｅｄ　ｅｆｆｅｃｔ　ｗａｓ　ｅｖａｌｕａｔｅｄ　ａｎｄ　ｅｘｐｌａｉｎｅｄ　ｗｉｔｈ　ａｎ　ｅｓｔａｂｌｉｓｈｅｄ　ｍａｔｈｅｍａｔｉｃａｌ　ｍｏｄｅｌ，ａｎｄ　ｔｈｅ　ｍｏｄｅｌ　ｐａｒａｍｅｔｅｒｓ　ｗｅｒｅ　ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ　ｂｙ　ｍｅａｎｓ　ｏｆ　ｎｏｎｌｉｎｅａｒ　ｒｅｇｒｅｓｓｉｏｎ　ａｎａｌｙｓｉｓ．Ｒｅｓｕｌｔｓ　Ｔｈｅ　ｓｔｒｏｎｇ　ａｇｒｅｅｍｅｎｔ　ｂｅｔｗｅｅｎ　ｔｈｅ　ｐｒｅｄｉｃｔｅｄ　ａｎｄ　ｔｈｅ　ｏｂｓｅｒｖｅｄ　ｓｏｌｕｂｉｌｉｔｙ　ｄａｔａ　ｓｕｐｐｏｒｔｓ　ｔｈｅ　ｖａｌｉｄｉｔｙ　ｏｆ　ｔｈｅ　ｐｒｏｐｏｓｅｄ　ｍｏｄｅｌ，ｗｉｔｈ　ｔｈｅ　ｄｅｔｅｒｍｉｎａｔｉｏｎ　ｃｏｅｆｆｉｃｉｅｎｔｓ　ｏｆ　ｔｗｏ　ｒｅｇｒｅｓｓｉｏｎ　ｍｏｄｅｌｓ　ｗｅｒｅ　０．９９３　ａｎｄ　０．９９２．ｓｅｐａｒａｔｅｌｙ．Ｃｏｎｃｌｕｓｉｏｎ　Ｔｈｅ　ｖａｌｉｄａｔｅｄ　ｍａｔｈｅｍａｔｉｃａｌ　ｍｏｄｅｌ　ｃａｎ　ｂｅ　ｕｓｅｄ　ｔｏ　ｅｘｐｌａｉｎ　ａｎｄ　ｐｒｅｄｉｃｔ　ｔｈｅ　ｃｏｍｂｉｎｅｄ　ｓｏｌｕｂｉｌｉｚａｔｉｏｎ　ｏｆ　ｔｈｅ　ｔｗｏ　ｉｎｓｏｌｕｂｌｅ　ｄｒｕｇｓ　ｉｎ　ｄｉｆｆｅｒｅｎｔ　ｃｏｓｏｌｖｅｎｔ　ｓｙｓｔｅｍｓ．　Ｋｅｙ　ｗｏｒｄｓ：ｃｏｓｏｌｖｅｎｔ；ｃｙｃｌｏｄｅｘｔｒｉｎ；ｉｎｓｏｌｕｂｌｅ　ｄｒｕｇ；ｓｏｌｕｂｉｌｉｚａｔｉｏｎ；ｍａｔｈｅｍａｔｉｃａｌ　ｍｏｄｅｌ　

近年来，随着组合化学和高通量技术在药物发　现过程中的应用１３益深入和广泛，在进入开发阶段　的候选药物中约有４０％因生物药剂学性质差而被　淘汰，即使上市的药物制剂中仍有大约１０％存在溶　解度和生物利用度问题　，因此，难溶性药物的增　溶或递送已经成为药物制剂开发过程中的一个热点　和难点问题，尤其是静脉注射剂。常用增加溶解度　的方法包括：ｐＨ调节、潜溶剂、复合物（环糊精）、表　面活性剂及其联合使用　。其中潜溶剂和环糊精　都可以有效地增加非极性和疏水性药物的溶解度，　而两者联合增溶却可以表现出两种不同的效应：协　收稿日期：２００６－０１－０５．　通讯作者Ｔｅｌ／Ｆａｘ：８６—１０—６６８７４６６５，　Ｅ－ｍａｉｌ：ｙｌｇａｏ８６８＠ｙａｈｏｏ．ｃｏｒｎ．ｃａ　同或抑制。本文试图通过两个难溶性的二萜类化合　物对已构建的数学模型进行验证，并求算模型参数，　对这两种效应作出解释。　二萜化合物Ｉ（ｄｉｔｅｒｐｅｎｏｉｄ—Ｉ）和二萜化合物ＩＩ　（ｄｉｔｅｒｐｅｎｏｉｄ—ＩＩ）均从植物中提取，体内外研究表明　都具有明显的广谱抗肿瘤作用。两者共同的特点是　水溶性差，易溶于甲醇、乙醇等有机溶剂，在碱性条　件下不稳定。　

理论背景　环糊精增溶．相溶解度研究　药物与环糊精　（ＣＤ）分子在溶液中相互作用，形成一种动态的、非　共价的水溶性复合物，从而增加药物的溶解性和稳　定性，提高药物的生物利用度。相溶解度法是研究　

维普资讯 http://www.cqvip.com 白雪莲等：潜溶剂和环糊精对难溶性药物的联合增溶作用　药物（Ｄ）与配体（Ｌ）分子间相互作用的最常用的方　法，以药物的总溶解度（Ｄ　）对配体的总浓度（Ｌ　）作　出相溶解度曲线，根据曲线的类型和形状可以初步　判断药物与环糊精分子之间相互作用形成复合物的　情况。　ｍＤ＋ｎＬｃ＝￣Ｄ　Ｌ　（１）　

［Ｄ］＝Ｓ。　（３）　［Ｄ．］＝［Ｄ］＋　Ｄ　Ｌ　］　（４）　［Ｌ．］＝［Ｌ］＋／７，［Ｄ　Ｌ　］　（５）　当／７，＝１，ｍ　１时，综合上述（２）～（５）式，可以　得到　

［Ｄｆ］＝　［Ｌｆ　。　（６）　此时，［Ｄ１］与［Ｌ　］之间呈线性关系，但是理论　上，一分子的配体很难携带两个以上的药物分子，所　以通常假设ｍ＝１。因此，利用曲线的截距（．ｓ。，即平　衡溶解度）和斜率（ｓｌｏｐｅ）可以简单地求出复合物　（Ｄ　Ｌ　）的表观稳定性常数（Ｋ）：　

－　（７）　潜溶剂增溶．１ｏｇ线性模型　潜溶剂是一种　能与水互溶的有机溶剂，它通过破坏水中氢键或降　低溶剂的极性来增加药物的溶解度。这种方法对于　非极性药物尤为有效。Ｙａｌｋｏｗｓｋｙ等通过大量的实　验数据提出了ｌｏｇ线性模型，可以表述为：　ｌｏｇ［Ｄ　］＝ｌｏｇ［Ｄ　］＋ｏｒ［ｃ］　或　ｌｏｇ［Ｄ　］＝ｌｏｇ［Ｄ　］＋∑（ｏｒ［ｃ］）　（８）　其中［Ｄ　］和［Ｄ　］分别代表药物在混合溶剂中　的总溶解度和在水中的特性溶解度；ｏｒ代表潜溶剂　对溶质的增溶能力；［ｃ］表示潜溶剂的体积分数。　以ｌｏｇ（［Ｄ　］／［Ｄ　］）对［ｃ］作图，即可求出ｏｒ。利用　不同的潜溶剂对药物的ｏｒ和［ｃ］就可以准确预测药　物在不同混合溶剂系统中的溶解度。　潜溶剂－环糊精联合增溶　迄今，有关潜溶剂　和环糊精联合增溶所表现出的协同或抑制效应，至　少提出了５种假设　。Ｙａｌｋｏｗｓｋｙ等则认为潜溶剂　参与形成了二元和三元复合物，并建立了以下数学　模型：　［Ｄ．］＝［Ｄ］＋［ＤＬ］＋［ＤＬＣ］　（９）　［Ｄ］＝［Ｄ　］×１０　（１０）　［ＤＬ］＝Ｋｂ。　［Ｄ］［Ｌ］＝Ｋｂ。“　×１０－Ｐｈｉ　［Ｄ　］　×１０　［　『Ｌ］　（１１）　［ＤＬＣ］＝Ｋ　［Ｄ］［Ｌ］［ｃ］＝Ｋ　‘×１０　Ｌ。［Ｄ　］　×１０　［Ｌ］［ｃ］　（１２）　［Ｄ　］＝［Ｄ．。］×１０　＋［Ｄ　］［Ｌ］Ｋｂ　‘×１０‘　＋［Ｄ　．］［Ｌ］［ｃ］Ｋ　×１０　－ｐｔ）。Ｌ　（１３）　其中，［Ｄ　］和［Ｄ　］分别表示药物的总溶解度和　特性溶解度（即药物在水中非解离型的浓度）；Ｋ　和Ｋ　‘分别表示二元复合物［ＤＬ］的表观稳定性常　数和特性稳定性常数；Ｋ。　和Ｋ　‘分别表示三元复　合物［ＤＬＣ］的表观稳定性常数和特性稳定性常数；　ｏｒ表示潜溶剂的增溶能力；ｐｂ和Ｐ　分别表示潜溶剂　对二元和三元复合物的去稳作用。　材料与方法　材料　磺丁基醚　一环糊精（ＳＢＥ　一ＣＤ，／７，＝　６．５）购于美国Ｃｙｄｅｘ公司；２一羟丙基１Ｂ一环糊精　（２ＨＰ］Ｂ—ＣＤ，ｎ＝５）和二甲基　一环糊精（ＤＭ　一ＣＤ）　由陕西礼泉化工有限公司提供；Ｏｔ一环糊精（Ａｌｄｒｉｃｈ　Ｃｈｅｍｉｃａｌ　Ｃｏｍｐａｎｙ　Ｉｎｃ．）；ｙ一环糊精（ＩＳＰ　Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ　Ｉｎｃ．）；其他试剂均为分析纯。　ＨＰＬＣ测定二萜化合物Ｉ采用德国ＤＩＯＮＥＸ　系列：Ｐ５８０泵，ＵＶＤ１７０Ｓ检测器，ＤＩＯＮＥＸ色谱工作　站；Ａｌｈｅｃｈ—ａｐｏｌｌｏ液相色谱柱：ＯＤＳ—Ｃｌ８（２５０　ｍｍ×４．６　ｍｍ，５　ｍ）；流动相由乙腈一水（６５：３５）组成；流速为　１．０　ｍＬ·ｍｉｎ～；检测波长为２１２　ｎｌｎ；柱温为室温。　二萜化合物ＩＩ采用日本岛津ＬＣ一１０Ａ系列：ＬＣ一　１０ＡＴ　ＶＰ泵，ＳＰＤ一１０Ａ　ＶＰ检测器；Ｎ２０００色谱工作　站（浙江大学智达信息工程有限公司）；美国Ａｉｃｈｒｏｍ　系列液相色谱柱：Ｋｒｏｍａｉｓｌ—Ｃｌ　８（２５０　ｍｍ×４．６　ｍｍ，５　ｍ）；流动相由甲醇一水（５５：４５）组成；流速为１．０　ｍＬ·ｍｉｎ～；检测波长为２４０　ａｍ；柱温为室温。　相溶解度研究　根据Ｈｉｇｕｃｈｉ—Ｃｏｎｎｏｒｓ相溶解　度方法，分别以水和混合溶剂为溶剂，配制不同浓度　ＣＤ溶液，取０．５　ｍＬ或１　ｍＬ置于５　ｍＬ圆底烧瓶中，　分别加入过量的药物二萜化合物Ｉ和二萜化合物　ＩＩ，密封，超声３０　ｍｉｎ后，于２５℃恒温振荡器中以８０　ｒ·ｍｉｎ　振摇３～４　ｄ，直至达到溶解平衡（在研究相　溶解度之前，首先要考察药物在溶液中的稳定性），　室温放置过夜，用０．４５　ｍ尼龙微孔滤膜过滤，滤　液用流动相适当稀释后，进行ＨＰＬＣ分析。　

结果　１相溶解度研究　二萜化合物Ｉ和二萜化合物ＩＩ的平衡溶解度分　

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