磺酰脲类降糖药物的作用机制
降糖药物作用机理
降糖药物作用机理吡格列酮噻唑烷二酮类抗糖尿病药物，属胰岛素增敏剂,作用机制与胰岛素的存在有关，可减少外周组织和肝脏的胰岛素抵抗,增加依赖胰岛素的葡萄糖的处理,并减少肝糖的输出。
与磺酰脲类不同，本品不是一个胰岛素促分泌药。
其作用机制是高选择性的激动过氧化物酶小体生长因子活化受体—γPPAR—γ 1 ，PPAR-γ的活化可调节许多控制葡萄糖及脂类代谢的胰岛素相关基因的转录。
格列本脲1。
刺激胰腺胰岛β细胞分泌胰岛素，先决条件是胰岛β细胞还有一定的合成和分泌胰岛素的功能；2。
通过增加门静脉胰岛素水平或对肝脏直接作用，抑制肝糖原分解和糖原异生作用，肝生成和输出葡萄糖减少；3.也可能增加胰外组织对胰岛素的敏感性和糖的利用(可能主要通过受体后作用），因此，总的作用是降低空腹血糖和餐后血糖格列齐特本品是第二代磺酰脲类降血糖药,作用较强，其机理是选择性地作用于胰岛β细胞,促进胰岛素分泌，并提高进食葡萄糖后的胰岛素释放,使肝糖生成和输出受到抑制。
本品经动物实验和临床使用证明能降低血小板的聚集和粘附力，有助于防治糖尿病微血管病变.二甲双胍降糖机制①本品的降糖机制和磺脲类不同，它不通过刺激胰岛素分泌,其降糖作用主要是增加周围组织糖的无氧酵解，增加糖的利用，这一作用的主要部位在小肠，动物试验证实本品可增加小肠的无氧酵解，使空肠对糖的利用增加20%。
②抑制肝糖元异生，由于减少糖元异生引起继发基础血糖减低而降低基础肝糖输出。
③通过增加胰岛素与胰岛素受体的结合，增加胰岛素对血糖的清除作用,由于胰岛素抵抗是NIDDM的特点，本品通过增加胰岛素受体数量减少者的受体结合点和增加低亲和性的结合点的数量从而改善NIDDM病人对胰岛素的敏感性。
动物试验证明本品还有受体后作用，使胰岛素刺激的糖元生成增加,胰岛素受体磷酸化作用增加和使酪氨酸激酶活性增加。
各类降糖药作用特点
口服降糖药的种类
1. 磺脲类 2. 双胍类 3. α- 糖苷酶抑制剂 4. 胰岛素增敏剂 5. 非磺脲类胰岛素促泌剂
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各类口服降糖药的作用部位
↑诺和龙 （Repaglinide) ↑磺脲类
胰腺 胰岛素分泌受损
肠道
高血糖
↓葡萄糖苷 酶抑制剂
肝脏
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有关文迪雅事件
国内医学界诸多权威也在接受媒体采访中呼吁，要对 此事件予以更多的理性态度，患者不用恐慌，应该在医 生的建议下决定如何使用该药。
专家名单里包括有上海市药品不良反应监测中心副 主任杜文民，国家食品药品监督管理局药品评价中心孙 忠实，北京协和医院内分泌科副主任医师肖新华，中日 友好医院内分泌科主任医师李光伟，和中华内分泌协会 副主任委员、中国人民解放军总医院内分泌科主任潘长 玉等。
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噻唑烷二酮
CH3
NN
O
H3C
CH3 O
HO CH3
Et
O CH3
N
O
.
O
N S
O O
N S
O
罗格列酮 曲格列酮
O
N S
O
吡格列酮
主要作用机制
增加细胞核特异性受体：过氧化增殖子 活化受体r (PPARr)
在基因和分子水平调控与葡萄糖和脂肪等 代谢有关酶和蛋白质的表达：
肌肉和脂肪细胞糖原合成酶 脂蛋白脂酶 葡萄糖激酶 葡萄糖转运体 4
4. 胰岛素增敏剂
5. 非磺脲类胰岛素促泌剂
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噻唑烷二酮类衍生物（格列酮类）
1. 噻格列酮：1982年（日本），降血糖，减肥 2.曲格列酮：1997年FDA批准
2000年3月FDA停用（肝毒性作用） 3.罗格列酮（文迪雅，Avandia），
初级药师-胰岛素及口服降糖药练习题及答案详解(11页)
药理学第三十一节胰岛素及口服降糖药一、A11、可适用于尿崩症的降糖药是A、吡格列酮B、氢氯噻嗪C、氯磺丙脲D、格列喹酮E、格列齐特2、磺酰脲类降血糖的主要不良反应是A、黏膜出血B、乳酸血症C、肾损伤D、粒细胞减少及肝损伤E、肾上腺皮质功能减退3、肥胖且单用饮食控制无效的糖尿病患者宜选用A、吡格列酮B、格列本脲C、那格列奈D、苯乙双胍E、阿卡波糖4、关于胰岛素及口服降血糖药的叙述，正确的是A、胰岛素仅用于胰岛功能完全丧失的患者B、格列本脲作用的主要机制为刺激胰岛细胞释放胰岛素C、双胍类主要降低患者的餐后血糖D、双胍类药物对正常人血糖具有降低作用E、胰岛素仅用于口服降糖药无效的患者5、降血糖作用机制为抑制α-葡萄糖苷酶的药物是A、吡格列酮B、格列本脲C、二甲双胍D、那格列奈E、伏格列波糖6、磺酰脲类降糖药的作用机制是A、加速胰岛素合成B、抑制胰岛素降解C、提高胰岛B细胞功能D、刺激胰岛B细胞释放胰岛素E、促进胰岛素与受体结合7、应用极化液可防治心肌梗死并发心律失常，其中胰岛素的主要作用是A、纠正低血钾B、促进钾离子进入细胞内C、改善心肌细胞代谢D、改善心肌细胞的离子转运E、促进钾离子进入细胞外8、双胍类药物的特点，不正确的是A、不会降低正常的血糖B、促进胰高血糖素的分泌C、促进组织摄取葡萄糖D、不与蛋白结合，不被代谢，尿中排出E、提高靶组织对胰岛素的敏感性9、临床上苯乙双胍A、用于治疗2型糖尿病B、用于治疗饮食控制未成功的患者C、对不论有无胰岛B细胞功能的患者均有降血糖作用D、可增强磺酰脲类的降血糖作用E、以上说法都正确10、阿卡波糖降糖作用机制是A、与胰岛B细胞受体结合，促进胰岛素释放B、提高靶细胞膜上胰岛素受体数目和亲和力C、抑制胰高血糖素分泌D、在小肠上皮处竞争抑制碳水化合物水解酶使葡萄糖生成速度减慢，血糖峰值降低E、促进组织摄取葡萄糖，使血糖水平下降11、α-葡萄糖苷酶抑制剂的特点，不正确的是A、口服吸收很少B、易导致低血糖C、临床用于各型糖尿病D、可单用于老年患者或餐后高血糖患者E、通常与口服降糖药合用12、造成乳酸血症的降血糖药是A、格列吡嗪B、二甲双胍C、格列本脲D、甲苯磺丁脲E、氯磺丙脲13、属于胰岛素增敏药的是A、格列本脲B、二甲双胍C、罗格列酮D、阿卡波糖E、瑞格列奈14、可以降低磺酰脲类降血糖药作用的是A、双香豆素B、饮酒C、氢氯噻嗪D、黄疽E、青霉素15、罗格列酮的药理作用是A、升高2型糖尿病患者的三酰甘油B、不影响胰腺胰岛面积C、抑制胃肠吸收葡萄糖D、改善胰岛素抵抗E、促进脂肪组织摄取葡萄糖16、可促进抗利尿素分泌的降血糖药是A、吡格列酮B、格列吡嗪C、甲苯磺丁脲D、氯磺丙脲E、二甲双胍17、作用与胰腺β细胞功能无关的降糖药是A、格列吡嗪B、瑞格列奈C、格列齐特D、二甲双胍E、氯磺丙脲18、长期应用可能突发严重低血糖的药物是A、丙硫氧嘧啶B、格列本脲C、肾上腺素D、氢氯噻嗪E、利血平19、以下属格列齐特(达美康)的正确作用机制是A、促进葡萄糖合成糖原B、增强机体对胰岛素的敏感性C、增强肌肉组织糖的无氧酵解D、拮抗胰高血糖素作用E、刺激胰岛β细胞释放胰岛素20、磺酰脲类降糖药治疗糖尿病的适应证是A、切除胰腺的糖尿病B、重症糖尿病C、酮症高渗性昏迷D、幼年型糖尿病E、胰岛功能尚存的轻、中型糖尿病21、阿卡波糖的降糖作用机制是A、与胰岛B细胞受体结合，促进胰岛素释放B、提高靶细胞膜上胰岛素受体数目和亲和力C、抑制胰高血糖素分泌D、在小肠上皮处竞争抑制碳水化合物水解酶使葡萄糖生成速度减慢，血糖峰值降低E、促进组织摄取葡萄糖，使血糖水平下降22、关于应用胰岛素后的低血糖反应的描述，错误的是A、胰岛素过量可导致B、轻者可饮糖水或进食改善低血糖症状C、低血糖昏迷即是酮酸血症昏迷D、运动量过大可导致E、低血糖可导致昏迷23、必需要用胰岛素治疗的疾病是A、糖尿病的肥胖症患者B、胰岛功能未全部丧失的糖尿病患者C、女性糖尿病患者D、妊娠期糖尿病患者E、老年糖尿病患者24、纠正细胞内缺钾常用的激素是A、生长激素B、胰岛素C、地塞米松D、甲状腺素E、雄性激素25、不需要用胰岛素的病症是A、糖尿病合并高热B、重症糖尿病C、胰岛功能完全丧失D、糖尿病合并乳酸中毒E、肥胖的2型糖尿病26、下列有关胰岛素药理作用的描述不正确的是A、抑制糖原分解和糖异生，降血糖B、增加细胞外液，潴钠排钾C、促进脂肪合成，抑制脂肪分解D、促进核酸、蛋白质合成，抑制蛋白质分解E、促进K+内流，降低血钾27、胰岛素的不良反应有A、骨髓抑制B、酮症酸中毒C、高血糖高渗性昏迷D、低血糖昏迷E、乳酸血症28、胰岛素缺乏可以引起A、机体不能正常发育B、血糖降低C、蛋白质合成增加D、蛋白质分解降低E、血糖增高29、下列关于胰岛素作用的描述，错误的是A、加速葡萄糖的氧化和酵解，促进糖原合成和贮存B、抑制糖原的分解和异生C、促进脂肪合成并抑制其分解D、增加蛋白质的合成，抑制蛋白质分解E、减少氨基酸的转运30、胰岛素最常见的严重不良反应是A、过敏反应B、低血糖C、胰岛素抵抗D、肝功能损害E、脂肪萎缩31、合并重度感染的糖尿病应使用A、正规胰岛素B、那格列奈C、二甲双胍D、阿卡波糖E、甲苯磺丁脲32、以下不属于胰岛素不良反应的是A、低血糖B、高钾血症C、脂肪萎缩与肥厚D、胰岛素抵抗E、变态反应33、胰岛素中加入鱼精蛋白及微量锌的目的是A、增加溶解度，提高生物利用度B、在注射部位形成沉淀、缓慢释放、吸收C、收缩血管、减慢吸收D、减少注射部位的刺激性E、降低排泄速度，延长作用时间34、下列关于胰岛素急性耐受性产生原因的描述，错误的是A、并发感染B、乳酸性酸血症C、手术D、严重创伤E、情绪激动35、使用胰岛素造成严重的低血糖反应时，应采取下列哪种措施A、静脉注射肾上腺素B、静脉注射生理盐水C、静脉注射5%葡萄糖D、停止使用胰岛素，不做其他措施E、静注高渗葡萄糖二、B1、A.胰岛素B.磺酰脲类C.二甲双胍D.吡格列酮E.阿卡波糖<1> 、刺激胰岛B细胞释放胰岛素A B C D E<2> 、经饮食和降糖药治疗无效的糖尿病患者A B C D E<3> 、合并高血压和高血脂异常的患者宜用A B C D E答案部分一、A11、【正确答案】 C【答案解析】氯磺丙脲可用于尿崩症。
格列美脲的作用与功效
格列美脲的作用与功效格列美脲（Gliclazide）是一种用于治疗2型糖尿病的口服降糖药，属于二磺酰脲类药物。
它通过增加胰岛素释放和降低肝糖产生来降低血糖水平。
格列美脲作为一种长效降糖药，已被广泛应用于2型糖尿病的治疗中，并取得了良好的疗效。
格列美脲的作用机制主要是通过抑制胰岛β细胞内的ATP敏感的钾通道关闭，增加胰岛素的分泌。
胰岛β细胞内的ATP 敏感的钾通道是一种能够通过调节细胞膜去极化而调节胰岛素分泌的重要因子。
格列美脲的作用是通过抑制该通道的关闭，导致细胞膜的去极化，刺激胰岛素的分泌。
这种作用机制能够使血糖水平得到控制。
与其他口服降糖药物相比，格列美脲具有以下几个特点：1. 治疗范围广泛：格列美脲可应用于多种不同的糖尿病患者，包括新发现的糖尿病患者、针对高胰岛素抵抗的糖尿病患者、以及伴有轻度肝脏和肾脏功能不全的糖尿病患者等。
这使得格列美脲成为一种具备灵活性的治疗选择。
2. 低风险低副作用：相对于其他口服降糖药物，格列美脲的副作用相对较少。
常见的副作用有恶心、腹泻、头晕、疲劳等，但一般较轻微，很少出现严重的副作用。
这使得格列美脲非常适合老年人和有慢性病的患者使用。
3. 维持胰岛β细胞功能：糖尿病的发生与胰岛β细胞功能的下降有关，而格列美脲能够维持胰岛β细胞功能的稳定。
久经应用的格列美脲能够保持胰岛β细胞灵敏度，并减少其受到细胞自我破坏的风险。
格列美脲的主要功效有：1. 降低血糖水平：格列美脲能够通过增加胰岛素的分泌和抑制肝糖产生，有效地降低血糖水平。
它能够使血糖得到有效的控制，减少糖尿病患者的血糖峰值和血糖波动。
2. 保护胰岛细胞：格列美脲通过抑制胰岛β细胞内的ATP敏感的钾通道关闭，刺激胰岛素分泌，从而保护胰岛细胞的功能。
它能够减轻胰岛细胞的负担，防止其过度损伤。
3. 治疗糖尿病并发症：糖尿病患者易并发多种病症，如糖尿病肾病、糖尿病眼病等。
格列美脲能够通过控制血糖水平，减少患者并发症的风险。
磺胺类降糖药有哪些
磺胺类降糖药有哪些
一、磺胺类降糖药有哪些二、常见的口服降糖药对服用时间有什么要求三、降糖药的作用原理
磺胺类降糖药有哪些1、磺胺类降糖药有哪些
1.1、格列吡嗪:为第二代磺酰脲类药,起效快,药效在人体可持续6-8小时,对降低餐后高血糖特别有效;由于其代谢产物无活性,且排泄较快,因此较格列本脲较少引起低血糖反应,适合老年患者使用。
1.2、格列齐特:为第二代磺酰脲类药,其药效比第一代甲苯磺丁脲强10倍以上;此外,它还有抑制血小板粘附、聚集作用,可有效防止微血栓形成,从而可预防2型糖尿病的微血管病变。
适用于成年型2型糖尿病、2型糖尿病伴肥胖症或伴血管病变者。
2、磺胺类降糖药的副作用
2.1、低血糖。
2.2、白细胞减少。
可出现嗓子痛,伴有寒战的高热,有口腔炎、全身酸懒等症状。
应去医院检查白细胞,如白细胞减少,则更换药物。
2.3、溶血性贫血。
尿呈黄褐色或红色,皮肤及眼睛有黄染,发热,颜面发白,疲劳无力。
3、磺胺类降糖药的受体
目前已发现两类磺脲受体:SUR1和SUR2。
SUR2至少存在SUR2A 和SUR2B 两种亚型。
SUR2A 和SUR2B 的氨基酸组成有97%相同,但与SUR1仅有68%相同。
SUR1和SUR2在药理学特性上有很大差别,如与磺脲类药物的亲和力SUR1明显高于SUR2,因此SUR1又被称为高亲和力受体(在部分文献中简称为SUR)。
SUR是一个大分子膜蛋白,相对分子质量140,000～170,000,是一条单链跨膜蛋白,由膜外、跨膜和膜内三部分组。
磺酰脲类和格列奈类降糖药物的循证医学
磺酰脲类及格列奈类降糖药物的循证医学第二军医大学附属长海医院内分泌科吴鸿思考用于低血糖发生风险较高者的药物?可用于肾功能不全患者的药物? 格列美脲与磺脲类受体几亚单位结合? 格列奈类药物的作用? VADT、ACCORD、ADVANCE研究结果提示不应忽视什么? 老年糖尿病不应推荐的药物?哪个药物属于第三代磺脲类药物? 格列美脲最大剂量是多少可降低糖化血红蛋白?磺脲类和格列奈类药物概述一磺酰尿类的药物的发展史导读：三代的磺脲类药物由于它的分子结构有一些差别，导致了降糖疗效以及不良反应的差异，怎样在临床上安全使用磺脲类的药物呢?1 1955 年，磺酰脲（sulphonylurea, SU）类降糖药问世对氨苯磺酰丁脲（carbutamide），但由于其毒性作用大而被淘汰。
2 1956年，第一代的SU 类口服降糖药——甲苯磺丁脲、氯磺丙脲) 。
3 1966年第二代:格列本脲、格列齐特、格列喹酮、格列吡嗪等新剂型。
4 第三代1997年，被称为新一代磺脲类降糖药的格列美脲研制。
二磺酰脲类降糖药物的结构差异1、磺脲类的药物包括甲磺丁脲，格列丙嗪，格列苯脲，格列美脲这几类的药物，它有一个共同的结构是具有磺酰脲基团，另外它还有一个苯甲酰基团，在这些结构中有一些微小的分子差异，导致了它可以与受体的结合或解离，在临床上也可以观察到降糖的疗效及不良反应有显著性的差异，这主要是三代磺脲类药物之间在结构上的变异，其次还有一个机制上的变异。
我们以第三代的磺脲类的药物格列美脲为例来看一下结合的机制上有什么样的差别。
第三代的磺脲类药物磺脲类受体的结合与传统的磺脲类药物不同，它结合的部位是磺脲类受体的65kd亚单位，而传统的磺脲类药物它是在140kd亚单位来结合的，这个65kd的亚单位由于分子量比较小，就导致了格列美脲与磺脲类受体结合的速度比较快，同时它也可以迅速的解离，这一点就适应了我们在降糖上需要的快速降糖以及减少低血糖发生的作用。
第三代磺脲类降糖药_格列美脲
药物指南
为 ２％ 。多发生在年老体弱患者，或
在治疗初期、不规则进食、饮酒及
第三代磺脲类降糖药：有肝肾功能损害者。 （３）肝 功 能 异 常 ：个 别 患 者 可
格列美脲 出现血清氨基转移酶升高。
文"郭启煜 主任 海军总医院内分泌科
（４）胃 肠 道 反 应 ：少 数 患 者 腹
针剂改口服。有些人害怕疼痛 不愿注射，或认为针剂质量高、疗 效会更好，所以将葡萄糖注射液等 直接喝进肚子，这样喝针剂会影响 药效发挥。因为针剂直接进入人 体 ，一 般 剂 量 要 比 口 服 小 ，在 胃 中 被胃液腐蚀，药劲儿会大打折扣。
含片改口服。有的人嫌含片麻 烦，便一吞了之，这样做根本没有达 到服药的目的。如将硝酸甘油片含 于舌下，药片能在唾液中迅速溶解、 扩散，经口腔粘膜毛细血管吸收直 接进入血液，２’３ 分钟即可奏效。但 如果将其口服，不但吸收慢，还会被
格列美脲有哪些禁忌证？
（１）已知对本品或其他磺酰脲 类或磺胺类药物过敏者。
（２）１ 型糖尿病患者。 （３）严重肝功能或肾功能不全 的患者。 （４）伴有酮症酸中毒、昏迷、严 重烧伤、感染、外伤和重大手术等 应激情况的 ２ 型糖尿病患者。曾有
因服用本药出现糖
尿病酮症酸中毒或糖尿病昏迷病
格列美脲如何联合应用？
格列美脲不宜与格列奈类药物
功能减退者，尤其是未经激素替代 （瑞格列奈、那格列奈）合用，因其作
治疗者。
用机制相似，合用不能增加疗效，反
（６）高热患者。
而会加重胰岛 & 细胞的负担。
小贴士
服药不可随意改吃法
常见的错误服药法共有以下 几种：
将胶囊里面的药粉倒出来服 用。许多胶囊属于缓释药物，在肠 胃里慢慢释放剂量，使药物作用持 久。若倒出来吃，破坏了原药设计， 就会影响药品疗效。
药理学试题库含参考答案
药理学试题库含参考答案一、单选题（共100题，每题1分，共100分）1.青霉素溶液在室温下放置会引起A、抗菌作用减弱，过敏反应减少B、抗菌作用减弱，过敏反应增加C、抗菌作用增加，过敏反应减少D、抗菌作用增加，过敏反应减少E、抗菌作用和过敏反应均不受影响正确答案：B2.下列哪种药物可推迟或防止糖尿病性肾病的进展A、米诺地尔B、卡托普利C、利血平D、二氮嗪E、肼屈嗪正确答案：B3.下列药物中属于钙通道阻滞药的降压药是A、利血平B、哌唑嗪C、乌拉地尔D、硝苯地平E、卡托普利正确答案：D4.如果幽门螺杆菌阳性应采用哪种治疗A、质子泵抑制剂+克拉霉素B、阿莫西林+克拉霉素+甲硝唑C、质子泵抑制剂+阿莫西林+克拉霉素D、胶体铋+质子泵抑制剂+甲硝唑E、胶体铋+阿莫西林正确答案：C5.对眼作用较强而持久的药物是A、新斯的明B、毒扁豆碱C、加兰他敏D、毛果芸香碱E、后马托品正确答案：B6.男，45岁。
慢性肾小球肾炎、高血压病史3年。
规律服用血管紧张素转化酶抑制剂和螺内酯治疗。
1周前“上呼吸道感染”后出现尿量减少，近2天尿量约100ml/日。
该患者最可能出现的电解质紊乱是A、血镁降低B、血钾降低C、血钠升高D、血钾升高E、血钙升高正确答案：D7.ATⅡ受体抑制剂是A、尼群地平B、硝苯地平C、氨氯地平D、尼莫地平E、氯沙坦正确答案：E8.非酮症高渗性糖尿病昏迷A、硫脲类口服B、胰岛素皮下注射C、胰岛素静脉注射D、饮食控制E、甲苯磺丁脲口服正确答案：C9.对铜绿假单胞菌无效的抗生素有A、庆大霉素B、羧苄西林C、头孢哌酮D、多粘菌素BE、氨苄西林正确答案：E10.患者感染性休克伴有尿量减少，抗休克时应考虑用何种药物A、阿托品B、多巴胺C、肾上腺素D、异丙肾上腺素E、654-2正确答案：B11.没有抗炎抗风湿作用的药物是A、双氯芬酸B、尼美舒利C、对乙酰氨基酚D、吲哚美辛E、阿司匹林正确答案：C12.只能静脉给药的是A、肾上腺素B、去甲肾上腺素C、麻黄碱D、异丙肾上腺素E、以上都有正确答案：B13.临床上可用丙磺舒以增加青霉素的疗效，原因是A、在杀菌作用上有协同作用B、二者竞争肾小管的分泌通道C、对细菌代谢双重阻断作用D、延缓耐药性产生E、以上都不是正确答案：B14.镇痛作用比吗啡强100倍的药物是A、芬太尼B、哌替啶C、可待因D、安那度E、曲马朵正确答案：A15.地西泮不用于A、癫痫持续状态B、焦虑症或焦虑性失眠C、麻醉前给药D、诱导麻醉E、高热惊厥正确答案：D16.毛果芸香碱降低眼内压的原因是A、使睫状肌向瞳孔中心方向收缩，悬韧带松弛B、调节麻痹，眼睛得到休息C、调节痉挛，眼睛未得到休息D、瞳孔括约肌收缩，虹膜向中心拉紧，根部变薄，致前房角扩大E、调节痉挛，眼睛得到休息正确答案：D17.ACEI的作用机制不包括A、减少血液缓激肽水平B、减少血液血管紧张素Ⅱ水平C、减少血液儿茶酚胺水平D、减少血液加压素水平E、增加细胞内CAMP水平正确答案：A18.心源性哮喘可选用A、肾上腺素B、去甲肾上腺素C、异丙肾上腺素D、多巴胺E、吗啡正确答案：E19.某药物与肝药酶抑制药合用后其效应A、减弱B、增强C、不变D、消失E、以上都不是正确答案：B20.不是肾上腺素禁忌证的是A、甲亢B、心功能不全C、糖尿病D、心跳骤停E、高血压正确答案：D21.关于丙酸倍氯米松下列叙述错误的是A、主要不良反应是局部副作用B、通常吸入给药C、脂溶性高D、对下丘脑－垂体－肾上腺轴的抑制作用比布地奈德小E、常用的抗炎性平喘药正确答案：D22.关于阿司匹林的不良反应，错误的叙述是A、凝血障碍，术前1周应停用B、胃肠道反应最为常见C、水杨酸反应是中毒D、水钠潴留引起局部水肿E、过敏反应，哮喘、慢性荨麻疹患者不宜用正确答案：D23.磺酰脲类降糖药的作用机制是A、提高胰岛A细胞功能B、刺激胰岛B细胞释放胰岛素C、加速胰岛素合成D、抑制胰岛素降解E、抑制胰岛素的合成正确答案：B24.强心苷中毒引起的窦性心动过缓可选用A、氯化钾B、吗啡C、阿托品D、肾上腺素E、利多卡因正确答案：C25.能显著增强胰岛素降血糖作用的药物A、氢氯噻嗪B、普萘洛尔C、氯苯甲噻嗪D、氢化可的松E、呋塞米正确答案：B26.可用于治疗尿崩症的利尿药是A、呋喃苯胺酸B、乙酰唑胺C、氢氯噻嗪D、氨苯碟啶E、螺内酯正确答案：C27.可用于治疗伤寒、副伤寒的是A、青霉素GB、阿莫西林C、羧苄西林D、哌拉西林E、氨苄西林正确答案：E28.合并有重度感染的糖尿病患者宜用A、甲苯磺丁脲B、优降糖C、苯乙双胍D、胰岛素E、二甲双胍正确答案：D29.奥美拉唑的临床应用适应证是A、消化性溃疡B、消化道功能紊乱C、胃肠平滑肌痉挛D、慢性腹泻E、萎缩性胃炎正确答案：A30.某药按恒比消除，上午9时血药浓度为100mg/L，晚上6时血药浓度为12.5mg/L，这种药物的t1/2为A、4hB、3hC、2hD、9hE、5h正确答案：B31.琥珀胆碱的骨骼肌松弛机制是A、促进运动神经末梢释放乙酰胆碱B、抑制胆碱酯酶C、中枢性肌松作用D、抑制运动神经末梢释放乙酰胆碱E、运动终板突触后膜产生持久去极化正确答案：E32.肾上腺素与异丙肾上腺素共同的适应症是A、与局麻药配伍，延长局麻药的作用时间B、局部止血C、房室传导阻滞D、支气管哮喘E、过敏性休克正确答案：D33.强心苷类药物增强心肌收缩力的机制是A、兴奋心脏β1受体B、使心肌细胞内Ca2＋增加C、使心肌细胞内K＋增加D、使心肌细胞内Na＋增加E、兴奋心脏α受体正确答案：B34.吗啡的药理作用A、镇痛、镇静、抗震颤痹B、镇痛、呼吸兴奋C、镇痛、安定、散瞳D、镇痛、镇静、镇咳E、镇痛、欣快、止吐正确答案：D35.头孢羟氨苄A、第一代头孢菌素B、半合成广谱青霉素C、抗铜绿假单胞菌广谱青霉素D、第三代头孢菌素E、第二代头孢菌素正确答案：A36.强心苷治疗心房纤颤的机制主要是A、抑制窦房结B、缩短心房有效不应期C、直接抑制心房纤颤D、延长心房不应期E、减慢房室传导正确答案：E37.抗幽门螺杆菌治疗哪种疗效为高？A、胶体铋+二种抗菌药B、质子泵抑制剂+二种抗生素C、胶体铋+一种抗菌药D、质子泵抑制剂+一种抗菌药E、H2受体拮抗剂+二种抗生素正确答案：B38.能抑制血管紧张素转化酶的抗高血压药是A、硝酸异山梨酯B、肼屈嗪C、硝酸甘油D、卡托普利E、酚妥拉明正确答案：D39.能抑制血管平滑肌细胞增生增殖，恢复血管顺应性的药物是A、肼屈嗪B、卡托普利C、可乐定D、胍乙啶E、哌唑嗪正确答案：B40.充血性心力衰竭不宜选用A、甘露醇B、安体舒通C、利尿酸D、氨苯蝶啶E、氢氯噻嗪正确答案：A41.麻醉前用阿托品目的是A、兴奋心脏，预防心动过缓B、增强麻醉效果C、减少呼吸道腺体分泌D、抑制中枢，减少疼痛E、松弛骨骼肌正确答案：C42.具有明显中枢兴奋作用的拟肾上腺素药是A、多巴胺B、肾上腺素C、间羟胺D、去甲肾上腺素E、麻黄碱正确答案：E43.硝酸甘油无下列哪项不良反应A、升高眼内压B、头痛C、心率过慢D、面颈皮肤潮红E、升高颅内压正确答案：C44.酚妥拉明引起的低血压可以用哪种药解救A、毛果芸香碱B、肾上腺素C、异丙肾上腺素D、去甲肾上腺素E、毒扁豆碱正确答案：D45.可治疗伤寒的头孢菌素是A、头孢氨苄B、头孢曲松C、头孢哌酮D、头孢噻吩E、头孢拉定正确答案：B46.药物治疗指数是指A、LD50与ED50之比B、ED50与LD50之比C、LD50与ED50之差D、ED50与LD50之和E、LD50与ED50之乘积正确答案：A47.药物产生副作用的药理基础是A、药物剂量B、选择性低，作用范围广泛C、治疗指数小D、病人肝肾功能低下E、安全范围小正确答案：B48.能翻转肾上腺素升压作用的药物是A、阿托品B、普萘洛尔C、毛果芸香碱D、新斯的明E、酚妥拉明正确答案：E49.吗啡镇痛的主要作用部位是A、脑网状结构B、脊髓胶质区、丘脑内侧、脑室及导水管周围灰质C、中脑前核D、边缘系统与蓝斑核E、大脑皮层正确答案：B50.药物血浆半衰期是指A、肝中药物浓度下降一半所需的时间B、血浆中药物的浓度下降一半的时间C、组织中药物浓度下降一半的时间D、药物的有效血浓度下降一半的时间E、药物的稳态血浆浓度下降一半的时间正确答案：B51.对青霉素敏感的病原体是A、真菌B、革兰氏阳性菌C、立克次体D、病毒E、支原体正确答案：B52.对铜绿假单胞菌感染无效的药物是A、羧苄青霉素B、妥布霉素C、庆大霉素D、氨苄青霉素E、阿米卡星正确答案：D53.不属于第三代头孢菌素特点的是A、对革兰阴性菌有较强的作用B、对革兰阳性菌的作用不如第一、二代C、对多种B内酰胺酶的稳定性弱D、对肾脏基本无毒性E、作用时间长、体内分布广正确答案：C54.高血压伴高钾血症患者禁用A、维拉帕米缓释剂B、氨氯地平C、螺内脂D、氢氯噻嗪E、美托洛尔正确答案：C55.青霉素的抗菌谱不包括A、大多数G+杆菌B、螺旋体C、大多数G+球菌D、大多数G-杆菌E、大多数G-球菌正确答案：D56.明显舒张肾血管，增加肾血流的药物是A、肾上腺素B、异丙肾上腺素C、麻黄碱D、去甲肾上腺素E、多巴胺正确答案：E57.女性，40岁，有糖尿病史10年，长期使用降血糖药。
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磺酰脲类降糖药物的作用机制 班级：02口腔 姓名：刘晓默 指导教师：王子梅、徐锦 【摘 要】磺酰脲（SU）类降糖药是20世纪50年代中期第一个问世的口服降糖药，主要适用于II型糖尿病。
本文主要对其发展简史、药物在体内的作用机制即胰腺内和胰腺外的作用机制做了综合论述。尤其是对胰腺内的依赖ATP敏感的钾离子通道（K+-ATP）途径的作用机制论述详尽，对SUR的分子结构、基因结构、
功能以及SUR1基因多态性与II型糖尿病的关系，论述的较为清晰。 【关键词】磺酰脲（SU）类降糖药、依赖ATP敏感的钾离子通道（K+-ATP）、甲苯磺丁脲、格列美脲、磺
酰脲类受体（SUR）、SUR基因 【Abstract】Sulphonylurea（SU） is the first oral Antidiabetic Drug in the middle of 1900s, wich is used in Type
II diabetes. The article introduces its history and its Pharmacological actions in the body. Particularly the pathway of ATP depended potassium channel in the pancreas is demonstrated exhaustively. The SUR molecule structure, gene structure, function and the multiplicity of SUR1 gene are discussed clearly. 【Key words】diabetes , sulphonylurea（SU）, sulphonylurea receptor ( SUR ), SUR gene
一、磺酰脲类降糖药物发展简史[1] 磺酰脲（sulphonylurea, SU）类降糖药问世，已有半个多世纪了。1942年，第二次世界大战时期，法国内科医师Janbon在临床中发现，在应用磺胺类药衍生物2254RP治疗伤寒时，许多患者发生了低血糖。另一位法国科学家Loubatieres在实验室研究中发现磺胺类药物有降血糖作用；进一步的研究提示2254RP能使狗的血糖进行性下降，而对已切除胰腺动物的血糖则无影响。1955年，Franbe和Fuchs首先报道了一种可用于治疗轻型成年型糖尿病的磺胺类衍生物—对氨苯磺酰丁脲（carbutamide），但由于其毒性作用大而被淘汰。1956年，对该药的化学结构略加改动，采用甲基代替前者苯环上的氨基，从而推出了第一代的SU类口服降糖药——甲苯磺丁脲。在以后的半个世纪，科学家们不断探索开发，研究总结，发现磺酰脲簇是SU类降糖药物发挥降糖作用的基本结构，而去除苯环上的NH2及打开苯环
测链上的异构氮环可增强降糖作用而降低其不良反应。经过半个世纪的临床考研，研究表明SU类药物有可靠的降糖作用，仍是目前应用最多、最广的治疗II型糖尿病的口服降糖药物。 二、胰腺内作用机制 促进胰岛β细胞释放胰岛素，是SU类降糖药发挥快速降血糖作用的重要机制之一。有功能的胰腺是发挥这种作用的前提条件。SU类药物刺激胰岛β细胞分泌胰岛素的分子机制，包括以下两条途径[2]：
（一）依赖ATP敏感的钾离子通道（K
+-ATP）的途径
SU类降糖药能与胰岛β细胞膜外侧特异性受体—SU受体（sulphonylurea receptor，SUR）结合，后者能与特异的ATP敏感的K+通道紧密关联。首先，是细胞膜上ATP敏感的K+通
道关闭，使得K+外流受限，β细胞内K+浓度升高，细胞膜去极化；从而使细胞膜上L型电压依赖的Ca2+通道开放，细胞外的Ca2+进入β细胞，细胞内Ca2+浓度上升，促使胰岛素的小囊泡由β细胞骨架向细胞表面运动，并向细胞外释放胰岛素。此时，胞质内升高的Ca2+
水平活化了另一种K+通道—Ca2+依赖的K+通道，它的开放，导致了膜电位复极化，再次关闭细胞膜上L型电压依赖的Ca2+通道，为下次胰岛素的分泌做准备[1]。 1．SUR的分子结构[3]
图1 目前已发现两类磺脲受体：SUR1和SUR2。SUR2至少存在SUR2A和SUR2B两种亚型。SUR2A和SUR2B的氨基酸组成有97%相同，但与SUR1仅有68%相同。SUR1和SUR2在药理学特性上有很大差别，如与磺脲类药物的亲和力SUR1明显高于SUR2，因此SUR1又被称为高亲和力受体(在部分文献中简称为SUR)。SUR是一个大分子膜蛋白，相对分子质量140，000～170，000，是一条单链跨膜蛋白，由膜外、跨膜和膜内三部分组成(图1)。SUR分子一级结构含有13个跨膜区，以9+4的模式分为两组，其胞内部分有两个核苷酸结合折叠区(nucleotide binding fold, NBF)，被4个跨膜区隔开。研究表明，NBF在生物进化中有很强的序列保守性，对于SUR的功能起着十分重要的作用。NBF内含两段高度保守的序列，称为walker A和walker B是ATP最初结合位点。 2．SUR基因结构[3]
人类SUR1基因已通过荧光原位杂交的方法定位于染色体11p15.1。现已明确SUR1基因是一段全长约100 kb的单拷贝序列，含39个外显子。其中NBF-1由第13～22号外显子编码，NBF-2由第31～39号外显子编码(图1)。人类SUR2基因长约100 kb，含38个外显子，定位于染色体12p11.12。 3．SUR的功能 SUR和内向整流钾离子通道(inward rectifier K+ channel, Kir 6.2)共同组成了ATP敏感的
钾离子通道(KATP)（图2）[1]，这是由两种结构上并不相关的亚基SUR1和Kir6.2组成的8聚体，两组亚基的比例是4：4。Kir6.2亚基四聚体组成K+外流的孔道，主要是由ATP调节其关闭的；SUR1是由MgADP和K+
通道开放剂活化开放的，而SU类药物与之结合可诱使其关闭。它首先于1983年在心肌细胞被发现，此后陆续在胰岛β细胞、骨骼肌细胞、平滑肌细胞、脂肪细胞、神经元和上皮细胞等被发现。KATP在不同组织起着不同的作用，比如在血管平滑肌细胞参与调节血管张力，在心肌细胞KATP的开放可减少心肌缺血，在脂肪细胞参与调节脂肪合成，在大脑神经突触调控递质的释放等。在胰岛β细胞，KATP对于胰岛素的分泌起着重要的调节作用：当血糖浓度升高时，葡萄糖进入胰岛β细胞增多，并在线粒体通过有氧分解和无氧酵解途径分解，同时产生大量ATP。ATP结合到KATP上，引起通道关闭，K+外流减少，造成细胞膜去极化，细胞膜两侧形成电压差，于是受电压控制的钙离子
通道开放，钙离子由胞外流入胞内，从而促使胞内储存的胰岛素向胞外释放。 ATP是KATP通道的主要抑制物。磺脲类药物可特异性地结合到SUR上，导致KATP的关闭，从而促进胰岛素的释放。KATP的激动剂有二磷酸腺苷镁(MgADP)、二磷酸鸟苷镁(MgGDP)及一些药物如二氮嗪(diazoxide)、砒拉地尔(pinacidil)及克罗卡林(cromakalim)等。ADP和GDP对KATP有激活和抑制的双重作用。前者有赖于Mg2+的存在，并通过SUR的
NBF而起作用，后者则是通过Kir 6.2而起作用[2，4]。
4．SUR1基因多态性与II型糖尿病 II型糖尿病存在明显的遗传倾向，致病基因的寻找已成为其病因研究的重要部分。由于SUR1基因在胰岛素分泌调控中的重要作用，而II型糖尿病患者普遍存在胰岛素分泌相对不足，因此SUR1基因成为研究的重要候选基因之一。近年来有多个研究小组筛查了SUR1基因，发现多个外显子的突变和多态性以及内含子的突变和多态性(见表1)。SUR1基因的突变和多态性与II型糖尿病的相关研究在不同人群中并不完全一致，目前尚无定论[3]。
图2 1996年Inoue等发现在美国犹太州和英国白人中SUR1基因22外显子的C761T多态性T等位基因在II型糖尿病组达7%，显著高于对照组的2%。C761T多态性并不影响编码的氨基酸结构，没有生物学效应，因此它与II型糖尿病的相关性可能是由于它与附近的(SUR1内或附近)致病基因的功能性改变存在连锁不平衡。 SUR1基因第24内含子-3T/C多态性(部分文献中称为第16外显子-3T/C多态性)在人群中广泛存在，并在部分人群中被证实与II型糖尿病存在显著性相关。 其他SUR1基因突变和多态性中尚未见有与II型糖尿病相关的报道。位于第7外显子的T1370G多态性编码的氨基酸位于NBF-2的walker A，此位点是潜在的蛋白激酶A的磷酸化位点。但研究表明该多态性在II型糖尿病和正常人群中差别无显著性。由于此多态性在正常人群中有较高比例，故推测他对SUR1的功能影响不大，确切结果有待进一步研究。SUR1的其他错义突变：G811A和C835T位于NBF-1，突变率很低；G275A位于第4、5跨膜区之间的细胞外部分；G560A位于第8跨膜区；G673A位于NBF-1。这些突变在II型糖尿病和正常人群均为罕见，其生物学意义有待进一步研究。 由于上述SUR1基因的多态性均不导致SUR1的氨基酸组成改变，故推测他们可能与调节胰岛素水平的功能突变存在连锁不平衡[5]。 表1 II型糖尿病患者中SUR1基因的外显子突变和多态性改变 [6，7，8]
密码子序号 核苷酸变化 氨基酸变化 275 CGG→CAG Arg→Gln 560 GTG→ATG Val→Met 673 GAT→AAT Asp→Asn 811 GAC→AAC Asp→Asn 835 CGC→TGC Arg→Cys 1370 TCC→GCC Ser→Ala 69 CCT→CCC Pro→Pro 250 ATC→ATT Ile→Ile 540 ACC→ACT Thr→Thr 562 CAT→CAC His→His 649 AAG→AAA Lys→Lys 761 ACC→ACT Thr→Thr 830 CTG→TTG Leu→Leu 1014 TCG→TCA Ser→Ser 1116 ACG→ACT Thr→Thr 1205 GCC→GCT Ala→Ala 1274 AGG→AGA Arg→Arg
(二) 不依赖KATP通道的途径[2] SU类药物并不仅局限于与β细胞膜上的SUR，研究中发现3Ｈ标记的格列美脲和3Ｈ标
记的格列本脲还可与β细胞内胰岛素分泌颗粒膜上的一种65KD蛋白结合。通过对β细胞的电压钳研究还证实，磺脲类药物可不通过关闭KATP通道而直接加强Ca2＋