前药设计原理及应用样本

前药设计原理及应用

前药是药物分子生物可逆衍生物，在体内经酶或化学作用释放具备活性原药，从而发挥预期药理作用。在药物发现和发展过程中，前药已经成为一种确切改进原药理化性质、生物药剂学性质及药物代谢动力学性质手段。当前在世界范畴内批准上市药物中有5%~7%可以归类为前药，并且在新药研究初期前药这一理念也越来越受到注重。

前药是一类通过构造修饰将本来药物分子中活性基团封闭起来而导致自身没有活性，但在体内可代谢成为具备生物活性药物［1］。前药原理在药物设计中应用广泛,不但可对典型含羧基、羟基、氨基药物进行构造修饰制成酯、羧酸酯、氨基酸酯、酰胺、磷酸酯等类型前药,还可制成偶氮型前药、曼尼希碱型前药、一氧化氮型前药及开环、闭环等新型构造前药,既保持或增强了原药药效,又克服了原药某些缺陷。

1.前药设计构造修饰类型

1.1酯类前药

具有羧基、羟基和巯基药物成酯在前药应用中是最广泛，将近49%上市药物在体内是通过酶水解来激活。酯类前药重要是用来提高药物脂溶性和被动膜渗入能力，普通通过掩蔽水溶性药物极性基团来达到。在体内，酯键可以很容易被血液、肝脏以及其她器官和组织中普遍存在酯酶水解掉。

当前临床上有许多烷基或芳基酯类前药在应用，其中β- 内酰胺类抗生素匹氨西林（Pivampicillin）就是一种成功例子[2］。氨苄青霉素是耐酸、广谱、半合成青霉素,可以口服，但是口服吸取差，血药浓度只有注射给药20%～40% 。分析构造表白，氨卡青霉素分子中 C2 羧基与 C6 侧链氨基在胃内pH 状况下解离为两性离子，将羧基形成简朴脂肪。芳香酯类不够活泼，在体内酶促分解成原

药速度很慢，将其设计成双酯型前药，末端酯键位阻较小，易于发生酶促断裂，生成羟甲酯不稳定，自动分解，释放出甲醛和氨苄青霉素，产生药效，生物运用度提高 3～5 倍，口服几乎定量吸取(98%～ 99% )。

1.2 磷酸酯 / 磷酸盐类前药

具有羟基和氨基药物磷酸酯类前药重要是针对具有羟基和氨基水溶性差药物而设计，目是提高它们水溶性来得到更好口服给药效果。磷酸酯类前药体现出较好化学稳定性，同步在体内可以通过小肠和肝脏中磷酸酯酶迅速转化为原药[3］。磷苯妥英钠（fosphenytoin sodium 为抗癫痫药苯妥英（phenytoin）胃肠外使用有效前药，其水溶性和稳定性较原药均有很大提高。由于苯妥英水溶性很低(24 μg·mL- 1 ) ,很难有效给药，因而开发了其前药磷苯妥英钠。该药可在血红细胞、肝和许多其她组织中碱性磷酸酯酶作用下，迅速而完全转变为苯妥英。由于该药极性增长，使其水溶性增加( 140 mg·mL- 1 )，可制成50 mg·mL- 1稳定混合水溶液通过静脉注射或肌内注射途径给药，克服了苯妥英临床应用带来不良反映并消除了苯妥英药物互相作用[4］。

1.3 碳酸酯类与氨基甲酸酯类前药

具有羧基、羟基和氨基药物碳酸酯与氨基甲酸酯类化合物与相应酯相比对酶稳定性更好，碳酸酯是羧基与醇基衍生物，氨基甲酸酯是羧基与氨基衍生物。大某些碳酸酯类和氨基甲酸酯类前药需要酯酶参加来释放原药。

伊立替康（Irinotecan，CPT- 11）是亲脂性抗肿瘤药物拓扑异构酶Ⅰ抑制剂喜树碱水溶性氨基甲酸酯类前药，它代表了一类可以增长水溶性可电离药物前体[5］。在分子中，二哌啶基通过氨基酸甲酯与喜树碱酚羟基相连，重要通过羧酸酯酶在肝脏内转化为喜树碱。两者均在体内以两种形式存在 - - 内酯环和羧酸酯（内酯环开环），其中内酯环为活性形式，该两种形式处在pH 依赖平衡中。静脉注射伊立替康，喜树碱 Tmax 可以达到 2.3h，且前药毒性剂量范畴没有变化。

1.4 酰胺类前药

具有羧基和氨基药物酰胺是羧基与氨基衍生物，但是，酰胺类前药应用十分有限，重要是由于其在体内具备相对较高酶稳定性。酰胺键可以被体内羧酸酯酶、多肽酶和蛋白酶水解。引入酰胺键普通是为了提高口服吸取度，这重要是通过合成小肠摄取转运体底物来实现。

desglymidodrine(DMAE)是治疗体位性低血压选取性α1 受体激动剂，DMAE 生物运用度只有50%。在DMAE氨基上引入甘氨酸基团制成它前药米多君（midodrine），由于米多君是hPEPT1底物，经由hPEPT1介导转运可以提高生物运用度达到93%。前药米多君经吸取后重要在肝脏以及体循环中由未知多肽酶转化为活性药物[6］。

1.5 肟类前药

具有羰基、脒基和胍基药物肟（例如酮肟、氨肟和胍肟）是羰基、脒基和胍基衍生物，这就为缺少羟基、氨基或者羧基化合物修饰提供了机会。肟可以被微粒体中细胞色素P450 酶水解。肟，特别是强碱性脒基和胍基肟，可以提高原药吸取度和膜穿透能力。

美拉加群（melagatran）是第一批口服凝血酶直接抑制剂，但由于它是一种两性离子，口服生物运用度只有3%~7%，因而研制出她双重前药 Ximelagatran，在美拉加群羧基末端添加一种乙基酯，脒基末端生成一种肟基 26。释放原药美拉加群需要两步代谢反映，大某些氮肟在肝脏内被细胞色素P450 还原为脒，尚有一某些发生在小肠。乙基酯在在肝脏内由羧酸酯酶水解为自由羧基。imelagatran 口服生物运用度比美拉加群提高了20%[7］。

2.前药方略应用

2.1 提高药物吸取度

导致一种潜力药物口服吸取度不好因素有诸多，涉及水溶性差、渗入能力低、是P糖蛋白底物、在肝脏代谢过于迅速等等。这里重要讨论某些惯用提高口服药物吸取度前药方略，涉及提高药物水溶性、脂溶性以及运用载体介导吸取。

2.1.1 提高药物水溶性

通过组合筛选得到候选药物中有将近 40%药物水溶性很差，低于10μM。有时运用常规制剂技术，例如说成盐、粒子粉碎、添加增溶剂、生成络合物等，也不能得到令人满意效果。这时前药方略就为水溶性差药物提供了一种可选取方案。

2.1.2 提高药物脂溶性

某些药物分子具有极性或者可电离基团，这势必会影响到其口服生物运用度。此时可以运用前药方略对这些基团进行修饰增长药物脂溶性，从而提高膜穿透能力以及口服吸取度。

2.1.3 载体介导吸取

一类前药是以特殊膜转运体为靶点，其设计原理是在原药上接上特定构造基团，使其可以被小肠上皮组织上内源性转运体识[8］。此类前药设计对于含极性基团或者带电荷药物是十分重要。对于这一类前药设计来说，多肽转运体是个抱负靶点：小肠中分布广泛，转运能力足够高以及底物特异性选取余地大。伐昔洛韦 (valacyclovir)和缬更昔洛韦(valganciclovir)就是两个较好例子。将她们制成氨基酸类前药，其小肠透过能力提高了3~10 倍；并且其转运基本上是由小肠上皮细胞表达二肽和三肽转运体（hPEPT1）来介导［9］。跨膜转运之后，两个前药都不久通过小肠内水解作用分别转化为前药。

2.2 靶向给药

给药最后极目就是可以做到靶向性，前药方略就可以做到。靶向选取性重要是通过4种途径实现：在器官内被动富集；转运体介导给药；酶得选取性代谢激活；