章基于前药原理的药物设计
举例说明前药原理在药物设计中的应用
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章基于前药原理的药物设计
一、软类似物
CH3 Cl-
CH3Cl-
O
N+
N+
O
西吡氯铵，抗菌活性高，毒 性大
毒性下降40倍
二、活化软药
活化软药：在已知的无毒或无活性的化合物中引 入活性基团所得到的软药，该活性基团能够在体 内发挥药理作用后离去而回复到原来的化合物或 进一步分解成其它无毒产物。
设计方法：在已知的无毒或无活性的化合物 中引入活性基团。
章基于前药原理的药物设计
（优选）章基于前药原理的药 物设计
第一节 前药设计的基本原理
O N
OH O
NN
HN
S
Epinephrine 肾上腺素 治疗青光眼
极性大，容易被代谢
第一节 前药设计的基本原理
O F
HN
O
N
H
Fluorouracil 5-氟尿嘧啶
抗癌药
半衰期短，20min
第一节 前药设计的基本原理
第一节 前药设计的基本原理
生物前体药物（bioprecursor）：体外活性较 小或无活性，在体内经过生物转化后才发挥 药效的化合物。
第一节 前药设计的基本原理
生物前体药物（bioprecursor）：体外活性较 小或无活性，在体内经过生物转化后才发挥 药效的化合物。
载体前药：将原药分子与载体暂时连接（载 体部分常具有亲酯性），在体内经酶或非酶 作用而释放出原药（母药）并发挥药效的化 合物。
前药原理(principles of prodrug)：用化学方法把具有生 物活性的药物转变为体外无活性的衍生物（前药），后 者在体内经酶或非酶作用而释放出原药并发挥药效。
前药(前体药物，prodrug)：体外活性较小或无活性，在 体内经酶或非酶作用而释放出原药（母药）并发挥药效 的化合物。
前药设计原理及应用
前药设计原理及应用前药是药物分子的生物可逆的衍生物，在体内经酶或化学作用释放具有活性的原药，从而发挥预期的药理作用。
在药物的发现和发展过程中，前药已经成为一种确切的改善原药理化性质、生物药剂学性质及药物代谢动力学性质的手段。
目前在世界范围内批准上市的药品中有5%~7可以归类为前药，并且在新药研究的早期前药这一理念也越来越受到重视。
前药是一类通过结构修饰将原来药物分子中的活性基团封闭起来而导致本身没有活性，但在体内可代谢成为具有生物活性的药物］1］。
前药原理在药物设计中应用广泛，不仅可对经典的含羧基、羟基、氨基药物进行结构修饰制成酯、羧酸酯、氨基酸酯、酰胺、磷酸酯等类型的前药，还可制成偶氮型前药、曼尼希碱型前药、一氧化氮型前药及开环、闭环等新型结构的前药，既保持或增强了原药的药效,又克服了原药的某些缺点。
1. 前药设计的结构修饰类型1.1酯类前药含有羧基、羟基和巯基的药物成酯在前药的应用中是最广泛的，将近49%勺上市药物在体内是通过酶的水解来激活的。
酯类前药主要是用来提高药物的脂溶性和被动的膜渗透能力，通常通过掩蔽水溶性药物的极性基团来达到的。
在体内，酯键可以很容易的被血液、肝脏以及其他器官和组织中普遍存在的酯酶水解掉。
目前临床上有许多烷基或芳基酯类前药在应用，其中B-内酰胺类抗生素匹氨西林(Pivampicillin )就是一个成功的例子［2 ］。
氨苄青霉素是耐酸、广谱、半合成青霉素，可以口服，但是口服吸收差，血药浓度只有注射给药的20%-40%。
分析结构表明，氨卡青霉素分子中的C2羧基与C6侧链氨基在胃内pH 情况下解离为两性离子，将羧基形成简单的脂肪。
芳香酯类不够活泼，在体内酶促分解成原药的速度很慢，将其设计成双酯型前药，末端酯键位阻较小，易于发生酶促断裂，生成的羟甲酯不稳定，自动分解，释放出甲醛和氨苄青霉素，产生药效,生物利用度提高3〜5倍,口服几乎定量吸收(98%〜99% )。
1.2磷酸酯/磷酸盐类前药含有羟基和氨基的药物磷酸酯类前药主要是针对含有羟基和氨基的水溶性差的药物而设计的，目的是提高它们的水溶性来得到更好的口服给药效果。
前药原理的具体应用
前药原理的具体应用什么是前药原理？前药原理指的是药物在体内通过代谢而被转化为其活性形式的过程。
药物在体内经过一系列的化学反应，通过代谢产生活性代谢产物，这些活性代谢产物才是具有药理学效应的药物。
前药原理的具体应用前药原理在药物研发和临床应用中具有重要的意义。
以下是前药原理的一些具体应用：1.提高药物的生物利用度：–一些药物在消化道被胃肠道酶或胃酸分解而失去活性，为了提高这些药物的生物利用度，可以设计前药，即将活性药物与某些物质结合形成不活性的化合物，使其能够经过消化道而不被分解，到达作用部位后再被代谢为活性药物。
–举例：氨茶碱是一种治疗哮喘和慢性阻塞性肺疾病的药物，但它容易引起胃肠道不良反应。
通过设计前药茶碱二甲氨基乙酸盐，可以在体内被代谢为活性的氨茶碱，减少胃肠道不良反应，提高药物的生物利用度。
2.延长药物的作用时间：–一些药物在体内代谢速度很快，无法维持有效的治疗浓度，为了延长药物的作用时间，可以设计前药，使其在体内以缓慢的速度被代谢为活性药物，从而延长药物的作用时间。
–举例：酮康唑是一种抗真菌药物，但其在体内代谢速度很快，限制了其抗真菌效果。
通过设计前药，如酮康唑酯类似物，可以在体内缓慢被代谢为活性的酮康唑，从而延长药物的作用时间。
3.降低药物的毒副作用：–一些药物具有严重的毒副作用，为了降低毒副作用，可以设计前药，使其在体内以不活性形式存在，而只在特定组织或环境下被代谢为活性药物，减少对其他组织的不必要毒副作用。
–举例：阿司匹林是一种常用的抗炎镇痛药，但长期大剂量使用容易引起胃肠道出血。
通过设计酯前药如阿司匹林甲酯，可以在体内缓慢被代谢为活性的阿司匹林，减少胃肠道的毒副作用。
4.提高药物的选择性：–一些药物具有多种作用，同时对多个靶点产生作用，为了提高药物的选择性，可以设计前药，在体内被选择性地代谢为活性药物，使其只对特定的靶点产生作用。
–举例：多沙普仑是一种广谱β受体拮抗剂，但它也会对其他类型的受体产生拮抗作用。
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60、人民的幸福是至高无个的法。— —西塞 罗
46、我们若已接受最坏的，就再没有什么损失。——卡耐基 47、书到用时方恨少、事非经过不知难。——陆游 48、书籍把我们引入最美好的社会，使我们认识各个时代的伟大智者。——史美尔斯 49、熟读唐诗三百首，不会作诗也会吟。——孙洙 50、谁和我一样用功，谁就会和我一样成功。——莫扎特
章基于前药原理的药物设计
56、极端的法规，就是极端的不公。 ——西 塞罗 57、法律一旦成为人们的需要，人们 就不再 配享受 自由了 。—— 毕达哥 拉斯 的利益 ；一部 分靠有 害的强 制，一 部分靠 榜样的 效力。 ——格 老秀斯 59、假如没有法律他们会更快乐的话 ，那么 法律作 为一件 无用之 物自己 就会消 灭。— —洛克
前药原理与新药设计
前药原理与新药设计探索前药原理在新药设计中的规律，推动新药研究工作的开展，通过文献检索，综合、归纳、分析、概括前药原理在新药设计方面的典型事例。
前药原理在新药设计中广泛应用，不仅可对经典的含羧基、羟基、氨基药物进行结构修饰制成前药，还可制成偶氮型前药、曼尼希碱型前药、一氧化氮型前药及开环、闭环等新型结构的前药，既保持或增强了原药的药效，又克服了原药的某些缺点。
利用前药原理设计新药投资少、风险小、成功率高，适合我国国情，是值得推广的新药研究途径。
关键词：前药原理结构修饰新药设计进入21世纪H我国新药研究从仿制向创制转轨已成共识。
然而，新药创制是系统工程，需要多学科协同作战，难能一蹴而就。
但是对我们13亿人口的大国来说，服药的重要性不亚于吃饱穿暖，是迫在眉睫一天也不能或缺的国计民生大事。
根据我国的实际情况，新药研究应以开发那些结构类型已知，疗效优于或近于现有同类产品的药物作为主攻方向【1】。
前药原理是将已知有生物活性而又存在某些缺点（如：生物利用度差、性质不稳定、作用时间短、有异味等）的药物经结构修饰制成新药即前药，后者体外无活性，在体内分解释放出原药产生药效。
与原药相比，前药保持或增强原药的药效，又克服原药的缺点。
前药属于结构类型已知，疗效优于或近于现有同类药物的创新药物类型，其特点为投资少、风险小，成功率高因而在新药研究中占有重要地位，尤其适合目前我国制药工业中既有的实际情况，为推动我国新药研究工作的发展，现按照结构修饰类型综述有关前药原理在新药设计中的应用。
1、含羧基药物的前药设计1.1成酯前药设计氨苄青霉素是耐酸、广谱、半合成青霉素，可以口服，但是口服吸收差，血药浓度只有注射给药的20%~40%，分析结构表明，氨卡青霉素分子中C2羧基与C6侧链氨基,在胃内pH 情况下解离为两性离子,极性大是影响口服吸收的关键，将羧基成酯,发现其简单的脂肪/芳香酯类不够活泼，在体内酶促分解成原药的速度很慢，血药浓度达不到峰值，其原因是氨苄青霉素分子中羧基邻位的两个甲基占有较大空间，其屏蔽作用阻碍酯酶水解所致。
前药设计原理及应用
前药安排本理及应用之阳早格格创做前药是药物分子的死物可顺的衍死物，正在体内经酶大概化教效率释搁具备活性的本药，进而收挥预期的药理效率.正在药物的创造战死少历程中，前药已经成为一种确切的革新本药理化本量、死物药剂教本量及药物代开能源教本量的脚法.暂时正在天下范畴内接受上市的药品中有5%~7%不妨归类为前药，而且正在新药钻研的早期前药那一观念也越去越受到沉视.前药是一类通过结构建饰将本去药物分子中的活性基团启关起去而引导自己不活性，然而正在体内可代开成为具备死物活性的药物［1］.前药本理正在药物安排中应用广大,不然而可对付典范的含羧基、羟基、氨基药物举止结构建饰造成酯、羧酸酯、氨基酸酯、酰胺、磷酸酯等典型的前药,还可造成奇氮型前药、曼僧希碱型前药、一氧化氮型前药及启环、关环等新式结构的前药,既脆持大概巩固了本药的药效,又克服了本药的某些缺面.1.前药安排的结构建饰典型含有羧基、羟基战巯基的药物成酯正在前药的应用中是最广大的，将近49%的上市药物正在体内是通过酶的火解去激活的.酯类前药主假如用去普及药物的脂溶性战主动的膜渗透本领，常常通过掩蔽火溶性药物的极性基团去达到的.正在体内，酯键不妨很简单的被血液、肝净以及其余器官战构造中一致存留的酯酶火解掉.暂时临床上有许多烷基大概芳基酯类前药正在应用，其中β- 内酰胺类抗死素匹氨西林（Pivampicillin）便是一个乐成的例子[2］.氨苄青霉素是耐酸、广谱、半合成青霉素,不妨心服, 然而是心服吸支好, 血药浓度惟有注射给药的20%～40% .领会结构标明, 氨卡青霉素分子中的C2 羧基与C6 侧链氨基正在胃内pH 情况下解离为二性离子，将羧基产死简朴的脂肪.芳香酯类不敷活泼, 正在体内酶促领会成本药的速度很缓, 将其安排成单酯型前药, 终端酯键位阻较小, 易于爆收酶促断裂, 死成的羟甲酯不宁静, 自动领会, 释搁出甲醛战氨苄青霉素, 爆收药效, 死物利用度普及3～5 倍, 心服险些定量吸支(98%～ 99% ).1.2 磷酸酯 / 磷酸盐类前药含有羟基战氨基的药物磷酸酯类前药主假如针对付含有羟基战氨基的火溶性好的药物而安排的，脚法是普及它们的火溶性去得到更佳的心服给药效验.磷酸酯类前药表示出很佳的化教宁静性，共时正在体内不妨通过小肠战肝净中的磷酸酯酶赶快的转移为本药[3］.磷苯妥英钠（fosphenytoin sodium 为抗癫痫药苯妥英（phenytoin）的胃肠中使用的灵验前药, 其火溶性战宁静性较本药皆有很大普及.由于苯妥英的火溶性很矮(24 μg·mL- 1 ) ,很易灵验给药，果此启垦了其前药磷苯妥英钠.该药可正在血黑细胞、肝战许多其余构造中的碱性磷酸酯酶的效率下，赶快而真足的转移成苯妥英.由于该药极性减少, 使其火溶性删加( 140 mg·mL- 1 )，可造成 50 mg·mL- 1宁静的混同火溶液通过静脉注射大概肌内注射道路给药, 克服了苯妥英临床应用戴去的不良反应并与消了苯妥英的药物相互效率[4］.1.3 碳酸酯类与氨基甲酸酯类前药含有羧基、羟基战氨基的药物碳酸酯与氨基甲酸酯类化合物与对付应的酯相比对付酶的宁静性更佳，碳酸酯是羧基与醇基的衍死物，氨基甲酸酯是羧基与氨基的衍死物.大部分碳酸酯类战氨基甲酸酯类前药需要酯酶的介进去释搁本药.伊坐替康（Irinotecan，CPT- 11）是亲脂性抗肿瘤药物拓扑同构酶Ⅰ压造剂喜树碱的火溶性氨基甲酸酯类前药，它代表了一类不妨减少火溶性的可电离的药物前体[5］.正在分子中，二哌啶基通过氨基酸甲酯与喜树碱的酚羟基贯串，主要通过羧酸酯酶正在肝净内转移为喜树碱.二者均正在体内以二种形式存留- - 内酯环战羧酸酯（内酯环启环），其中内酯环为活性形式，该二种形式处于pH 依好的仄稳中.静脉注射伊坐替康，喜树碱 Tmax 不妨达到 2.3h，且前药的毒性剂量范畴不改变.1.4 酰胺类前药含有羧基战氨基的药物酰胺是羧基与氨基的衍死物，然而是，酰胺类前药的应用格中有限，主假如果为其正在体内具备相对付较下的酶宁静性.酰胺键不妨被体内的羧酸酯酶、多肽酶战蛋黑酶火解.引进酰胺键常常是为了普及心服吸支度，那主假如通过合成小肠摄与转运体的底物去真止的.desglymidodrine(DMAE)是治疗体位性矮血压的采用性的α1 受体激动剂，DMAE的死物利用度惟有50%.正在DMAE的氨基上引进苦氨酸基团造成它的前药米多君（midodrine），由于米多君是hPEPT1的底物，经由hPEPT1介导的转运不妨普及死物利用度达到93%.前药米多君经吸支后主要正在肝净以及体循环中由已知的多肽酶转移为活性药物[6］.1.5 肟类前药含有羰基、脒基战胍基的药物肟（比圆酮肟、氨肟战胍肟）是羰基、脒基战胍基的衍死物，那便为缺少羟基、氨基大概者羧基的化合物建饰提供了机会.肟不妨被微粒体中的细胞色素P450 酶火解.肟，更加是强碱性的脒基战胍基的肟，不妨普及本药的吸支度战膜脱透本领.好推加群（melagatran）是第一批心服的凝血酶曲交压造剂，然而由于它是一个二性离子，心服死物利用度惟有3%~7%，果此研造出他的单沉前药Ximelagatran，正在好推加群羧基终端增加一个乙基酯，脒基终端死成一个肟基26.释搁本药好推加群需要二步代开反应，大部分氮肟正在肝净内被细胞色素P450 还本为脒，另有一部分爆收正在小肠.乙基酯正在正在肝净内由羧酸酯酶火解为自由的羧基.imelagatran 的心服死物利用度比好推加群普及了20%[7］.2.前药战术的应用2.1 普及药物的吸支度引导一个后劲药物的心服吸支度不佳的本果有很多，包罗火溶性好、渗透本领矮、是P糖蛋黑的底物、正在肝净代开过于赶快等等.那里主要计划一些时常使用的普及心服药物吸支度的前药战术，包罗普及药物的火溶性、脂溶性以及利用载体介导的吸支.2.1.1 普及药物的火溶性通过推拢筛选得到的候选药物中有将近40%的药物火溶性很好，矮于10μM.奇尔利用惯例的造剂技能，比圆道成盐、粒子粉碎、增加删溶剂、死成络合物等，也不克不迭得到令人谦意的效验.那时前药战术便为火溶性好的药物提供了一个可采用的规划.2.1.2 普及药物的脂溶性某些药物分子含有极性大概者可电离的基团，那必然会效率到其心服死物利用度.此时不妨利用前药战术对付那些基团举止建饰减少药物的脂溶性，进而普及膜脱透本领以及心服吸支度.2.1.3 载体介导的吸支一类前药是以特殊的膜转运体为靶面，其安排本理是正在本药上交上特定结构的基团，使其不妨被小肠上皮构造上的内源性转运体识[8］.此类前药安排对付于含极性基团大概者戴电荷的药物是格中要害的.对付于那一类前药安排去道，多肽转运体是个观念的靶面：小肠中分散广大，转运本领脚够下以及底物特同性的采用余天大.伐昔洛韦(valacyclovir)战缬更昔洛韦(valganciclovir)便是二个很佳的例子.将他们造成氨基酸类前药，其小肠透过本领普及了3~10 倍；而且其转运基础上是由小肠上皮细胞表黑的二肽战三肽转运体（hPEPT1）去介导的［9］.跨膜转运之后，二个前药皆很快的通过小肠内的火解效率分别转移为前药.2.2 靶背给药给药的最后极脚法便是不妨干到靶背性，前药战术便不妨干到.靶背采用性主假如通过4种道路真止的：正在器官内的主动富集；转运体介导给药；酶得采用性代开激活；抗本靶背效率[10］.2.2.1 中枢神经系统（CNS）靶背给药正在临床上由于血脑屏障blood- brain barrier (BBB)的存留使得CNS给药变得格中艰易，然而是通过相识血脑屏障的转运体造以及酶活性，不妨真止CNS的洪量给药（相对付其余部位）.多巴胺的前药左旋多巴是BBB上中性氨基酸转运体（LAT1）的底物[11］，主动转运加进脑构造后坐刻转移为亲火性的本药多巴胺，果此不克不迭超过BBB，减少了脑内药物浓度普及了药效.2.2.3 肝净靶背给药正在所有的器官中，肝净是最具备靶背给药后劲的- - 动做代开器官，肝净具备多种肝净特同性代开酶.用于治疗下胆固醇血症的辛伐他汀（Simvastatin）战洛伐他汀（lovastatin）是3- 羟基- 3- 甲基戊二酰辅酶A还本酶压造剂的死物前体药物.辛伐他汀战洛伐他汀以疏火的内酯形式给药，正在肝净内经CYP450 酶转移为活性的羟基形式[12］.钻研创造，脂溶性的辛伐他汀战洛伐他汀不妨被胃肠讲很佳的吸支并通过一种转运体造正在肝净内富集.2.3 延少药物的效率时间将许多类固醇（比圆睾酮，19- 去甲睾酮）战安靖药（比圆氟奋乃静，三氟噻醇，氟哌啶醇）造成其下亲脂性前药，肌肉注射后不妨缓缓释搁到体循环中进而延少了药物效率时间[13］，且前药自注射部位释搁出去后常常不妨很快的转移为本药.比圆：注射氟奋乃静的癸酸酯后，常常正在24~72h 启初起效，药效仄稳不妨保护3~4周[14］.3.预测正在药物安排中前药战术已经成为一种用途广大的灵验脚法，其范畴不妨蔓延到许多种母体药物分子的给药道路战给药形式中.必须指出的是，准确领会本药的本量以及采用符合的建饰基团对付于乐成的前药战术去道是至关要害的.暂时临床上大部分的前药是通过普及本药的脂溶性去巩固药物的渗透本领，迩去多用去普及药物的火溶性.然而对付于前药人们仍旧有许多已谦脚的需要，比圆暂时上市的前药中很罕见针对付抗肿瘤药物的，至于针对付肿瘤靶背给药缩小毒副效率的抗癌药更是少之又少.总体去道，随着被接受上市的前药数脚法删少，前药战术已经成为药物安排以及代开历程中不可大概缺的一部分.憧憬各个教科的钻研团队不妨正在药物创造的早期合理当用前药战术，那将使咱们不妨针对付一些类药性下的候选化合物去举止后绝钻研.参照文件[1]缓文圆.新药安排与启垦.科教出版社，2001 : 621.[2]王淑月, 王洪明. 前药本理与新药安排. 河北工业科技， 2003,70，54-57[3]Heimbach, T, Fleisher D. & Kaddoumi, A. In Prodrugs:Challenges and Rewards. Part 1 (eds. Stella, V. et al.) AAPS Press/Springer, New York, 2007:155-212.[4]Joan B , Tomas R , Josep D , et al . Synthesis of water -soluble phenytoin prodrugs.Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 1999,9:1859-1862[5]Bencharit, S. et al. Structural insights into CPT -11activation by mammalian carboxylesterases. NatureStruct. Biol,2002,9:337-342 .[6]Steffansen, B. et al. Intestinal solute carriers: anoverview of trends and strategies for improving oraldrug absorption. Eur. J. Pharm. Sci, 2004,21: 3-16.[7]Clement, B. & Lopian, K. Characterization of in vitro biotransforma－tion of new, orally active, direct thrombin inhibitor ximelagatran, an amidoxime and ester prodrug. Drug Metab. Dispos,2003,31:645 - 651.[8]Gallant, J. E. & Deresinski, S. Tenofovir disoproxilfumarate. Clin. Infect. Dis,2003,37:944-950.[9]Sugawara M,et al. Transport of valganciclovir, a ganciclovir pro－drug, via peptide transporters PEPT1 and PEPT2. J. Pharm. 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前药设计策略在新药设计中的应用
前药设计策略在新药设计中的应用前药设计策略在新药设计中的应用导语：近年来，随着科技的不断进步和对药物研发的追求，前药设计策略作为一种新颖的方法在新药设计领域呈现出了巨大的潜力。
在本文中，将深入探讨前药设计策略的定义、原理、应用以及未来发展，旨在为读者提供全面、深入的理解和认识。
一、前药设计策略的定义与原理1.1 前药的概念前药，即指药物的不活性衍生物或先导化合物，在体内经过代谢反应后才能形成活性物质，从而发挥药效。
前药的设计与合成是一种重要的药物设计策略，可通过调整化学结构、改变药代动力学和药代动力学参数来提升药物治疗效果和安全性。
1.2 前药设计策略的原理前药设计策略基于两个主要原理：代谢酶介导的活化以及控制性释放。
代谢酶介导的活化是指通过酶在体内催化前药代谢反应，将其转化为活性物质；而控制性释放则是通过调控前药内部的化学特性，使其在特定条件下释放活性物质。
这些原理的应用使得前药设计策略成为一种有前景的药物设计方法。
二、前药设计策略的应用2.1 改善药物活性和选择性前药设计策略可通过调整化学结构，使药物在体内经过代谢反应后形成更活性且选择性更好的物质。
通过加入酯基或酰腙基可以改善药物的脑血管选择性，从而提高药效和减少副作用。
2.2 增强药物稳定性前药设计策略还可以通过保护活性物质、避免药物的酶降解和酸碱水解等方式，增强药物的稳定性。
采用丙酸酯等化学修饰团可以提高药物的稳定性和生物利用度。
2.3 提高药物的生物利用度通过前药的设计，可以改善药物的溶解度、脂溶性等药代动力学参数，从而提高药物的生物利用度。
这对于需要口服给药的药物尤为重要，因为口服给药是最常见和最便捷的给药途径。
三、个人观点与总结作为一种新颖的药物设计方法，前药设计策略在新药研发中呈现出了巨大的潜力。
它可以帮助研究人员改善药物的活性、选择性、稳定性以及生物利用度，从而提高药物的疗效和安全性。
然而，前药设计策略目前仍面临一些挑战，例如药代动力学和药动学参数的优化，以及药物的代谢途径和代谢产物的研究等。
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前药(前体药物，prodrug)：体外活性较小或无活性，在
体内经酶或非酶作用而释放出原药（母药）并发挥药效 的化合物。
第一节 前药设计的基本原理
载体前药：将原药分子与载体暂时连接（载
体部分常具有亲酯性），在体内经酶或非酶
作用而释放出原药（母药）并发挥药效的化
合物。
第一节 前药设计的基本原理
前药设计的一般原则： 1. 原药分子与载体一般以共价键连接，在体内经酶 或非酶反应而裂解，定量快速地转化为原药。 2. 前药本身无生理活性或活性很低。 3. 载体分子无毒性或无生理活性。
一、软类似物
软类似物设计一般原则： 1. 与先导化合物结构相似 2. 易代谢部分处于分子的非关键部位，对药物的转运、 亲和力和活性影响小。 3. 虽然易代谢部分能被酶水解，但分子骨架稳定。 4. 易代谢部分的代谢是药物失活的唯一或主要途径。 5. 代谢过程中不产生高度反应活性的中间体，代谢产物 无毒、低毒或没有明显的生物活性。
一、软类似物
CH3 Cl
-
CH3Cl
-
O
N
+
N
+
O
西吡氯铵，抗菌活性高，毒 性大
毒性下降40倍
二、活化软药
活化软药：在已知的无毒或无活性的化合物中引
入活性基团所得到的软药，该活性基团能够在体
内发挥药理作用后离去而回复到原来的化合物或
进一步分解成其它无毒产物。 设计方法：在已知的无毒或无活性的化合物 中引入活性基团。
H3C
生物前体药物举例
H3C N N OH Cl N
[O]
H N N N
N OH O
Cl
H N N N
N
N
氯沙坦，血 管紧张素转 化酶Ⅱ受体 拮抗剂
H3C
生物前体药物举例
H3C N N Cl N
OH OH
H N N N
[O]
H N N N
N OH COOH O
Cl
N
N
活性显著 增强，选 择性提高
舒林酸，抗炎药, 本身无活性
第四节 靶向抗癌前药的设计
第四节 靶向前药
药物靶向传递方式：
颗粒药物传递系统
大分子药物传递系统
第四节 靶向前药
颗粒药物传递系统：
药物分子掺入或包裹在载体（微粒、纳
米粒、脂质体、胶团等）基质内，利用这些
载体具有倾向于特定组织（肝和脾中的网状
第六章 基于前药原理 的药物设计
吸收差
代谢快
半衰期短
毒性大
其它问题……
第一节 前药设计的基本原理
OH HO HO NHCH 3
Timolol 噻吗洛尔 治疗青光眼
脂溶性差，角膜 通透性差
第一节 前药设计的基本原理
O N N N O HN OH
S
Epinephrine 肾上腺素 治疗青光眼
极性大，容易被代谢
一、同孪药
NH2
HN NH
N
N
N
胆碱酯酶抑制剂
活性提高1000倍
NO2 O MeOOC O H3C N H CH3 CH3
硝苯地平， 钙通道抑制剂
NO2 O MeOOC O
H3C O
H N
CH3
COOMe O O 2N
活性提高10倍
H3C
N H
CH3
有些受点是对称的二倍体结构
二、异孪药
协同前药：为了兼容两种药物的性质、强化药理 作用、减少各自的毒副作用，或使两者取长补短， 发挥各自的药理作用，协同完成治疗过程，将两 种药物的结构拼合在同一分子内，或将两者的药 效基团兼容于同一分子中所形成的前药。
二、异孪药
拼合原理（principles of hybridization)：将两种 药物的结构拼合在同一分子内，或将两者的药效 基团兼容于同一分子中，使兼容两者的性质、强 化药理作用、减少各自的毒副作用，或使两者取 长补短，发挥各自的药理作用，协同完成治疗过 程。
异孪药举例
COOH OCOCH 3
体部分常具有亲酯性），在体内经酶或非酶
作用而释放出原药（母药）并发挥药效的化 合物。
第一节 前药设计的基本原理
特点 组成 亲酯性 原药活性 活化反应 催化作用 载体前药 原药+载体 变化较大 大 水解 酶或非酶 生物前体药物 原药 变化较小 小或无 氧化、还原或其它反应 酶
氯沙坦，血 管紧张素转 化酶Ⅱ受体 拮抗剂
第一节 前药设计的基本原理
O HN O N H F
Fluorouracil 5-氟尿嘧啶 抗癌药
半衰期短，20min
第一节 前药设计的基本原理
OH O N S O N O N
Piroxicam 吡罗昔康 抗炎镇痛
胃肠道副反应大
第一节 前药设计的基本原理
OH OH O2N NHCOCHCl 2
Chloramphenicol 氯霉素
四、无活性代谢物软药
O HO CH3 CH3 OH
O CHO HO CH3 CH3 OH
OH
O
O
O OH HO CH3 CH3 OH
HO CH3 O COOH CH3 OH
O
O
泼尼松龙酸，无活性
无活性
泼尼松龙，有活性
四、无活性代谢物软药
O HO CH3 CH3 OH
O CHO HO CH3 CH3 OH
OH
氯替泼诺，治疗指数比氢
化可的松提高20倍
O
O
O OH HO CH3 CH3 OH
HO CH3 O O CH3 OH Cl
O
O
泼尼松龙酸，无活性
有活性
四、无活性代谢物软药
无活性代谢物软药：以已知无活性的代谢物为先
导化合物，经结构修饰得到有活性的化合物。该
化合物在体内发挥药理作用后代谢为结构修饰前
H3C O
O
NH CH3 CH3 H3C
无活性
选作活性代谢物软药
有活性
三、活性代谢物软药
活性代谢物软药：最接近无活性最终代谢物
的有活性中间代谢物作为软药。
泼尼松龙，有活性
四、无活性代谢物软药
O HO CH3 CH3 OH
O CHO HO CH3 CH3 OH
OH
O
O
O OH HO CH3 CH3 OH
活性，在体内需要经过两步酶或非酶作用而
释放出原药并发挥药效的化合物。
第一节 前药设计的基本原理
生物前体药物（bioprecursor）：体外活性较 小或无活性，在体内经过生物转化后才发挥 药效的化合物。
第一节 前药设计的基本原理
生物前体药物（bioprecursor）：体外活性较 小或无活性，在体内经过生物转化后才发挥 药效的化合物。 载体前药：将原药分子与载体暂时连接（载
的化合物。 硬药（hard drug): 不受任何酶攻击的有效药物。
第二节 软药
一、软类似物：与已知有效药物的化学结构相似，
但分子中存在特定易代谢结构部分的软药。 设计方法：在已知有效药物的化学结构中引 入易代谢的基团。 先导化合物：指已知化学结构和生物活性， 并以其结构为基础进行药物设计、发现更好性能 新药的化合物。
味苦
第一节 前药设计的基本原理
O OH OH H2N
5-氨基水杨酸 治疗溃疡性结肠炎
在小肠几乎完全吸收
第一节 前药设计的基本原理
前药原理(principles of prodrug)：用化学方法把具有生 物活性的药物转变为体外无活性的衍生物（前药），后 者在体内经酶或非酶作用而释放出原药并发挥药效。
第一节 前药设计的基本原理
原药分子与载体的连接方式 原药中的官能团： 羧基 前药： 酯
羟基
氨基
酰胺
亚胺
醛基
酮基
半缩醛（缩醛）
缩酮
……
……
载体前药举例
O N N N O HN
O
OH O
O N N N O
OH OH
HN
S
S
Timolol butyrate 噻吗洛尔丁酸酯
Timolol 噻吗洛尔 由于脂溶性差，治疗青 光眼的角膜通透性差
生物前体药物举例
COOH
COOH F
F CH3
[H]
CH3
H3C
S O
H3C
S
呈现抗炎活性
第二节 软药
药物毒性的来源：1. 药物本身
2. 药物代谢物
第二节 软药
软药(soft drug)：本身具有治疗作用的化学实体，
能在体内完成治疗作用后，经预定的可控制的代
谢作用，经一步简单反应转化为无活性、无毒性
二、活化软药
OH O O HO NH CH3
OH O O
CH3
NH
CH3 CH3
H3C
O
无活性
β1肾上腺素受体拮抗剂
三、活性代谢物软药
有些药物的代谢产物比较复杂：
1. 多级代谢
2. 代谢产物有较大活性（药理活性或/和毒性）
问题：安全可控？
β受体拮抗剂，有活性
三、活性代谢物软药
OH O H3C OH NH CH3 CH3 H3C H3C OH H3C O
载体前药举例
O C6 H5
OH O
O N N
OH OH
O N N
S O
N O
O
S
N O
Cinnoxicam 辛诺昔康 胃肠道副反应小
Piroxicam 吡罗昔康
载体前药举例
OH
O OH
O C15H31
OH OH OH O2N NHCOCHCl 2
O2N
NHCOCHCl 2
Chloramphenicol palmitate 无味氯霉素