经典的药物设计原理—前药、软药、挛药
前药设计原理及应用
前药设计原理及应用前药是药物分子的生物可逆的衍生物，在体内经酶或化学作用释放具有活性的原药，从而发挥预期的药理作用。
在药物的发现和发展过程中，前药已经成为一种确切的改善原药理化性质、生物药剂学性质及药物代谢动力学性质的手段。
目前在世界范围内批准上市的药品中有5%~7可以归类为前药，并且在新药研究的早期前药这一理念也越来越受到重视。
前药是一类通过结构修饰将原来药物分子中的活性基团封闭起来而导致本身没有活性，但在体内可代谢成为具有生物活性的药物］1］。
前药原理在药物设计中应用广泛，不仅可对经典的含羧基、羟基、氨基药物进行结构修饰制成酯、羧酸酯、氨基酸酯、酰胺、磷酸酯等类型的前药，还可制成偶氮型前药、曼尼希碱型前药、一氧化氮型前药及开环、闭环等新型结构的前药，既保持或增强了原药的药效,又克服了原药的某些缺点。
1. 前药设计的结构修饰类型1.1酯类前药含有羧基、羟基和巯基的药物成酯在前药的应用中是最广泛的，将近49%勺上市药物在体内是通过酶的水解来激活的。
酯类前药主要是用来提高药物的脂溶性和被动的膜渗透能力，通常通过掩蔽水溶性药物的极性基团来达到的。
在体内，酯键可以很容易的被血液、肝脏以及其他器官和组织中普遍存在的酯酶水解掉。
目前临床上有许多烷基或芳基酯类前药在应用，其中B-内酰胺类抗生素匹氨西林(Pivampicillin )就是一个成功的例子［2 ］。
氨苄青霉素是耐酸、广谱、半合成青霉素，可以口服，但是口服吸收差，血药浓度只有注射给药的20%-40%。
分析结构表明，氨卡青霉素分子中的C2羧基与C6侧链氨基在胃内pH 情况下解离为两性离子，将羧基形成简单的脂肪。
芳香酯类不够活泼，在体内酶促分解成原药的速度很慢，将其设计成双酯型前药，末端酯键位阻较小，易于发生酶促断裂，生成的羟甲酯不稳定，自动分解，释放出甲醛和氨苄青霉素，产生药效,生物利用度提高3〜5倍,口服几乎定量吸收(98%〜99% )。
1.2磷酸酯/磷酸盐类前药含有羟基和氨基的药物磷酸酯类前药主要是针对含有羟基和氨基的水溶性差的药物而设计的，目的是提高它们的水溶性来得到更好的口服给药效果。
前药、硬药、软药
化合物
（体外无活性或较小 活性）
生物转化
活性化合物
Albert, A. (1958) Chemical aspects of selective toxicity.
Nature (London) 1958; 182: 421-423.
Prodrugs
“Drug Latentiation”
– included late process of purposely designing and synthesizing a molecule that specifically requires “bioactivation” to a pharmacologically active substance.
HO
Cl Estermustine Sodium Phosphate Emcyt® - Pharmacia & Upjohn
Cl NH
Cl Nornitrogen mustard
NH+Cl-
Aziridine Cl Actual alkylating species
Used for metastatic carcinoma of the prostate（前列腺转移癌）， Promoiety also a drug! Prodrug is selectively taken up into estrogen receptor positive cells then urethane linkage is hydroylzed． ． 17-alphaestradiol slow prostate cell growth ． Nornitrogen mustard is a weak alkylating agent
第三章 前药原理与新药设计
第二节 前药原理在新药设计中的应用
一、改善药物的体内动力学特性
前药具有如下的特点： （1）对于水溶性大的药物，通过引入亲脂性基团，提高药物 的脂溶性，使药物易于透过脂质膜，促进药物的吸收，而 后在酶的作用下使药物缓释和长效化； （2）通过引入保护性载体，掩蔽结构中的易变功能基，以增 强药物的稳定性，尤其是体内代谢稳定性，提高药物的有 效血浓度，如阿糖胞苷； （3）而对于极性很小的药物，通过引入亲水性基团，提高水 溶性，改变给药途径和改善生物利用度。
二、降低药物的毒副作用
减少高剂量使用时的副作用；另一方面，可以根据不同组织中存 在的特有酶的分解，使前药只在病变部位释放，提高其利用度， 也将显著降低药物的副作用。 （一）利用酶系差异的前药设计
将药物转化为前药，一方面可以控制其释放的浓度(或剂量)，
这种设计的前提是某些特定活性的酶必须只能局限于某一特 定组织中，而不是广泛存在于机体中。例如，曾经为了减少雌激 素在治疗前列腺癌时的女性化副作用，将其设计成磷酸己烯雌酚， 由于酸性磷酸酯酶的分布很广，其副作用与母体没有多大差异。 秋水仙碱磷酸酯是前列腺酸性磷酸酯酶的作用底物，能选择 性地在前列腺肿瘤组织中释放出活性药物。
正常组织也有一定的毒性。
后来，根据正常组织和肿瘤中的酰胺酶水平上的差异，设计成了N， N-二烯丙基-3-(1-氮丙哑叮基)丙酰胺，使其在肿瘤组织中被酰胺酶降解为
母体药物，对某些类型的白血病有活性，但不会引起白细胞降低的毒副作
O
C15H31
H 2N O
O
O
N
O
（3）延长药物作用时间的前药修饰
有的药物，其剂量不能太大，如果剂量太大的话，会造成很 大的副作用，而每天给药的次数太多，使用上也不方便。若将其 做成前药，使其缓释，不仅可以延长作用时间，而且还可以减少 服用次数，同时还能减轻高剂量使用时的各种副作用。
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例：软类似物的设计
药物→结构类似物
氯化十六烷基吡啶铵 抗真菌药 LD50 = 103 mg/Kg
Soft analog LD50 = 4110 mg/Kg 氯化十四烷酰氧基甲基吡啶鎓
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48
西吡氯铵软类似物的代谢
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17
三、前药设计原理的应用
增加水溶性
增加脂溶性
提高稳定性、延长作用时间
提高作用部位特异性
掩盖药物的不适气味，提高患者的
依从性
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18
（一）增加水溶性
例：泼尼松龙
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19
（二）增加脂溶性
例：ACE抑制剂伊那普利拉 (Enalaprilat)
极性太大，影响吸收
载体前药
生物前体药物
组成
原药+载体（基团、 原药结构改变， 片断或其他载体） 无载体
亲脂性 变化较大
变化较小
活化反应 水解
氧化、还原或 其他反应
催化作用 化学作用或酶解 只有酶催化
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11
二、前药设计的目的与方法
目的：
改善药物在体内的吸收、分布、转运 与代谢等药代动力学过程，提高生物 利用度
71
挛药的结合形式
A + A/B
A Linker A/B
链状结合
A A/B
直接结合
A A/B
相互重叠结合
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三、挛药的应用
同挛药 异孪药
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73
（一）同挛药
新药研究中的前药原理
无法想象的。
医院在目前“内忧外患”的情况下,维持现状,固步自封,不思进取显然是行不通的。
要想在竞争中不被对手击倒,就应该具有“忧患意识”。
首先,在管理上要科学化。
即科学地制定一套长远的、可持续发展的战略方案。
其次,要树立竞争意识。
人员管理是核心,积极培养员工竞争意识非常重要。
第三,要强化服务意识。
医院药房作为具有一定特殊性的服务行业,应加强服务营销的理论培训,提高员工的服务意识和专业素质。
21采取联合或合作策略。
合作(或联合)的目的就是融集资金和资源互补。
上海、苏州等地在2002年率先提出了“托管药房”的创新模式,奏响了我国医药分业的前奏曲。
所谓“托管”,即是医院与第三方合作,在药房所有权不变的情况下,原职工编制不变,只是返还一定比例利润并承担职工工资、奖金、社会福利等一切费用的前提下委托第三方来进行经营管理。
以上海公惠医院为例,托管前药房药品的月销售额为150～160多万元,托管后为300多万元,足足翻了一番,药房的利润也在原来的基础上至少提高了近3%。
经过近两年的实践证明,经过合作双方的优势互补,以经济作为杠杆整合了用人机制,充分调动了员工的工作积极性,最大限度的避免了人浮于事的现象,提高了药房的服务质量,大大节约了医院的管理成本,使医院的收益得到明显提高。
由此可见,医院在市场化经营理念下的效益竞争也能形成良性循环。
・综 述・新药研究中的前药原理刘剑峰,徐文方(山东大学药学院 济南 250012)摘要:前药具有改变药物的理化性质,提高生物利用度,增加水溶性,减少不良反应,定位到达靶器官等特性。
前药保持或增强原药的药效,同时又克服了原药的缺点。
本文主要综合前药原理在新药设计中的典型实例,介绍前药原理的应用规律。
关键词:前药 前药原理 新药研究 靶向药物 生物利用度中图分类号:R91412 文献标识码:B 文章编号:1672-7738(2005)02-0099-06The principle of prodrugs in new drugs designLiu Jian 2feng ,Xu Wen 2fang(Pharmacy School of Shandong University ,Ji ’nan ,250012)Abstract :The prodrugs can change the physico 2chemical property of drugs ,increase bioavailability ,enhance water 2solubility ,re 2duce side effects or attach to the target 1The prodrugs can retain or improve effects of the parent drug ,meanwhile ,overcome the draw 2back of the parent drug 1The paper introduced and exemplified the principle of the prodrugs used as a method in new drug design 1K ey words :prodrugs ;principle of prodrugs ;new drug design ;targeting drugs ;bioavailability 保持药物的基本结构不变,仅在某些功能基上做一定的结构修饰得到的化合物,在体内又转化为原来的药物而发挥疗效时,称原来的药物(原药)为母体药物(parent drugs ),结构修饰后的化合物为前体药物(prodrugs ),简称前药。
药物化学名词解释
药化名词解释软药:有治疗效果的药物，当在体内起作用后，经预料的和可控制的代谢作用，转变成无活性和无毒性的化合物。
合理药物设计:在生理病理知识基础上提出相对合理的假说，来设计药物的化学结构。
前药:将一个药物分子经结构修饰后，使其在体外活性较小或无活性，进入体内后经酶或非酶作用，释放出原药物分子发挥作用，这种结构修饰后的药物称作前体药物，简称前药。
生物电子等排体:是指外层电子数目相等或排列相似，且具有类似物理化学性质，因而能够产生相似或相反生物活性的一组原子或基团。
H2 受体拮抗剂:拮抗胃壁细胞里存在促胃酸分泌的组胺H 2 受体的要用于治疗活动性十二指肠溃疡和预防溃疡复发的药物。
抗生素;是指用于药物的一些微生物的代谢产物或合成的类似物，在体外能抑制微生物的生长和存活，而对宿主不会产生严重的毒副作用。
多数抗生素用于治疗细菌感染性疾病，某些抗生素还具有抗肿瘤、免疫抑制和刺激植物生长作用。
质子泵抑制剂:质子泵即H /K -ATP 酶，该酶存在于胃壁细胞表面。
该酶是产生胃酸的最后一步，抑制该酶可抑制胃酸的分泌，质子泵抑制剂是指对H /K -ATP 酶起抑制作用的药物，用作抗胃溃疡。
抗代谢学说（代谢拮抗）:与生物体内基本代谢物的结构有某种程度相似的化合物，使与基本代谢物竞争性或干扰基本代谢物的被利用或掺与生物大分子的合成之中形成伪生物大分子，导致致死合成，从而影响细胞的生长。
先导化合物:指通过生物测定，从众多的候选化合物中发现和选定的具有某种药物活性的新化合物，一般具有新颖的化学结构，并有衍生化和改变结构发展潜力，可用作研究模型，经过结构优化，开发出受专利保护的新药品种定量构效关系:一种借助分子的理化性质参数或结构参数，以数学和统计学手段定量研究有机小分子与生物大分子相互作用、有机小分子在生物体内吸收、分布、代谢、排泄等生理相关性质的方法。
第二章药物设计的基本原理和方法
药物设计的两个阶段（p16)
先导化合物的发现（lead discovery） 先导化合物的优化（lead optimization） 先导化合物（lead compound）简称先导物，又称原型物，是通过各种途径得到的具有一定生理活性的化学物质。
由于先导化合物存在着某些缺陷，如活性不够高，化学结构不稳定，毒性较大，选择性不好，药代动力学性质不合理等等，需要对其进行化学修饰，进一步优化使之发展为理想的药物，这一过程称为先导化合物的优化。
17 MARCH 2000 VOL 287 SCIENCE, 1960
治疗药物的作用靶点
治疗药物的作用靶点总数483
药 物 靶 标
据估计人类基因组计划为我们提供了大量潜在的蛋白质药物靶标，其中至少有1万个可以作为寻找新药的靶标。
药物设计方法
以受体为靶点，可分别设计受体的激动剂和拮抗剂 以酶为靶点，设计酶抑制剂 以离子通道为靶点，则可分别设计钠、钾和钙离子通道的激活剂（开放剂）或阻断剂（拮抗剂）。
p19
组胺：体内生物活性物质，以此为先导物，发现了替丁类抗溃疡药物。
三、通过随机机遇发现 (From Accidentally discover )
1、 1929年青霉素的发现 2、异丙肾上腺素：β-受体激动剂，结构改造，发现β-受体阻断剂--普萘洛尔，
四、从药物代谢产物中发现 ( From Metabolites )
（3）用生物电子等排体替代时，毒性可能会比原药降低。 如：钙敏化药伊索马唑
（4）用生物电子等排体替代时，还能改善原药的药代动力学性质。 血药浓度增加,作用时间延长.
3. 生物电子等排体设计的主要方法
（1）经典的生物电子等排体：见各章 （2）环等当体（ring equivalents）。 一些不同的芳香环和杂环相互替代后，可产生相似的生物活性，这些环被称为环等当体。
前药设计原理及应用
前药设计原理及应用药物设计是药物研发的关键环节之一，是指根据疾病的发生机制，通过合理的分子设计和优化，设计出具有特定药理活性的化合物。
药物设计原理主要包括结构基础、药效基础、结构活性关系和理论计算。
药物设计的应用涉及药物发现和优化。
药物设计的结构基础是指根据靶点的三维结构，通过分析靶点和药物结合模式的空间构象关系，设计药物的结构。
在药物设计中，结构基础是指从已知活性分子中提取出活性的药物骨架，然后根据结构骨架进行修改和优化。
药物设计的药效基础是指根据药物分子与靶点结合后的相互作用，分析药物对靶点产生作用的机理。
药物设计的药效基础可以通过药物与靶点之间的相互作用和靶点结合的热力学参数等方面来进行分析。
结构活性关系是指药物分子的结构和药效之间的关系。
通过分析已知药物的结构和活性数据，建立结构活性关系模型，进行药物设计和优化。
理论计算在药物设计中起着重要的作用。
理论计算可以通过计算化学方法预测药物的物理化学性质和药效，加速药物的发现和优化过程。
理论计算可以用于药物分子的构象生成、虚拟筛选、药物代谢动力学等方面。
药物设计的应用主要涉及药物发现和药物优化两个方面。
药物发现是指通过药物设计的方法，从化学库中筛选和发现具有潜在药理活性的化合物。
药物优化是指基于已有活性化合物的结构进行修饰和优化，提高药物的选择性、药效和药代动力学性质。
药物设计在药物研发中具有重要的意义。
它可以节省药物研发过程中的时间和成本，提高药物的研发成功率。
药物设计可以帮助研究人员更好地理解药物的作用机制，指导药物的合理使用。
应用药物设计方法可以有针对性地设计出具有更好疗效和更小副作用的药物，为临床治疗提供更好的选择。
总之，药物设计是一门基于分子结构和药理学的学科，通过合理的分子设计和优化，设计出具有特定药理活性的化合物。
药物设计的应用可以加速药物的发现和优化过程，提高药物研发的效率和成功率，为临床治疗提供更好的药物选择。
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2、部位特异性释放
结肠的靶向药物 脑和中枢神经系统的靶向药物
肿瘤药物的靶向治疗
1） 结肠的靶向药物
结肠中有大量的细菌，能产生独特 的酶系
糖苷酶 偶氮还原酶
结肠选择性释放药物
例：地塞米松在小肠吸收，1％到达结肠
21-β-Ｄ-葡萄糖苷-地塞米松
把地塞米松选择性地转运到结肠
通过亚烷基连接，以整体分子与受体 结合
例：同挛药
胆碱酯酶抑制剂他克林
经亚庚基连接，活性强于他克林 1000倍
例：同挛药
二氢吡啶钙拮抗剂尼群地平，二聚 体活性强于单体的10倍
（二）异挛药
将各具特点的药物分子设计成孪药 分子，可产生协调作用
抗生素与喹诺酮类抗菌药孪药 解热镇痛药与非甾体消炎药孪药 肼哒嗪与β-受体阻断剂孪药 一氧化氮供体药
单选题
将治疗前列腺癌的已烯雌酚进行结构修 饰，制成己烯雌酚二磷酸酯的目的是 （ ） A．改善药物的溶解度 B．延长药物作用时间 C．提高药物的组织选择性 D．提高药物的稳定性 E．提高药物的活性
在发挥其效能后，迅速代谢失活
但是作为外源性药物使用时，会由 于体内局部浓度过高而产生副作用
氢化可的松前体软药设计
氢化可的松的∆4-3-酮是皮质激素的重要 药效团，将其暂时封闭而失活
在3位形成螺噻唑烷环化合物
化学控释过程
毒性降低
第三节
挛药
基本概念
挛药：Twin drug
两个相同的或不同的先导物或药物 经共价键连接，缀合成新的分子
例：泼尼松龙的软药设计
软药氯替泼诺
治疗指数提高了20倍
用作滴眼剂，治疗炎性和过敏性眼 疾患
例： 芬太尼的软药设计
芬太尼副作用：呼吸抑制
芬太尼的软药设计
瑞芬太尼：超短时阿片类镇痛药， t1/2为10~21min，比芬太尼短，但活 性相当，且不会产生蓄积作用，因 而减少了发生呼吸抑制的危险
2）有比较高的氧化态，更接近最 终代谢阶段 3）呈现药效后，仅简单的一步体 内反应成低活性或无活性的代谢产 物
例：活性代谢物软药
强效非选择性β-受体拮抗剂丁呋心 安
（四）无活性代谢物软药设计
以某药物的已知无活性的代谢物作 为先导物 进行修饰，获得具有药理活性的结 构类似物 经一步代谢生成原来无活性的代谢 物
具有血管扩张和β-阻断的双重作用
异挛药
一氧化氮供体-非甾体抗炎药(NONSAIDs)
非甾体抗炎药的缺点：胃肠道溃疡、 出血，甚至穿孔 NO的作用：抑制胃酸分泌，促进黏 液分泌，调剂黏膜血流量，促进溃疡 愈合
一氧化氮供体协同前药
在非甾体抗炎药的分子结构中引入 硝酸酯类NO-供体
在体内释放母药和NO，抗炎活性与 母药相当 胃肠道副作用明显小于母药
例：己烯雌酚的磷酸酯
主要用于前列腺癌
癌细胞有较高的磷酸酯酶的活性，药物 进入体内后在癌细胞中更易被水解释放 出更多的己烯雌酚，提高药物的选择性
(五)掩盖药物的不良气味
无味氯霉素
OH O O C15H 31 酯酶 H 2O OH OH NHCOCHCl2
O2N
NHCOCHCl2
O 2N
无味氯霉素
载体前药与生物前体药物的区别
特点
组成 亲脂性
载体前药
生物前体药物
原药+载体（基团、 原药结构改变， 片断或其他载体） 无载体 变化较大 变化较小 氧化、还原或 其他反应 只有酶催化
活化反应 水解
催化作用 化学作用或酶解
二、前药设计的目的与方法
目的：
改善药物在体内的吸收、分布、转运 与代谢等药代动力学过程，提高生物 利用度 提高药物的稳定性和溶解度 提高药物对靶部位作用的选择性，降 低毒副作用 改善药物的不良气味等
相同的药效结构单元或药效基团结合 而成的
异挛药：双效作用药物、杂化药物
不同的药效结构单元或药效团结合而 成的
挛药的结合形式
A
Linker
链状结合
A/B
A + A/B
A A
A/B
直接结合
A/B
相互重叠结合
三、挛药的应用
同挛药 异孪药
（一）同挛药
基本特点：结构对称性
例：抗原虫药喷他脒
例：泼尼松龙
（二）增加脂溶性
例：ACE抑制剂伊那普利拉 (Enalaprilat)
极性太大，影响吸收
伊那普利拉
伊那普利
增加脂溶性
例：氨苄西林，极性大，口服吸收率：40％
简单的脂肪酸酯：无活性，可能是不易水解
双酯前药：匹氨西林口服吸收率：98－99%
匹氨西林体内代谢
不稳定的中间体
（三）延长作用时间
前药原理：principles of prodrugs 药物的潜伏化原理：drug latentiation
载体前药
体外活性较 小或无活性
原药
化学结构修饰
前药
体内酶解
原药
载体前药
2、生物前体药物
Bioprecursors prodrugs
不含载体的前药 药物是代谢酶的底物，在体内通过 不同类型的酶系统进行生物转化， 形成预期的活性形式
例：海他西林
与β-内酰胺环作用， 导致环开裂
（四）提高作用部位特异性
1、直接转运到作用靶部位
能增加或选择性转运原药到达作用部 位的前药
2、部位特异性释放
虽然全身分布，但只在靶器官才产生 作用的前药
1、直接转运到作用靶部位
眼部的专一运输
例：青光眼治疗药物肾上腺素，极性 大，角膜吸收差 地匹福林：亲脂性增加，代谢慢，增 强了角膜渗透性
共价键连接，在体内经化学或酶解断裂
前药无活性或低于原药活性、制备简单
载体分子无毒性或无生理活性，价廉易 得 前药在体内定量转化，应有足够快的反 应动力学
三、前药设计原理的应用
增加水溶性
增加脂溶性
提高稳定性、延长作用时间
提高作用部位特异性 掩盖药物的不适气味，提高患者的 依从性
（一）增加水溶性
以已知的无毒无活性的化合物为先 导化合物 在分子中引入一些必要的活性基团 予以活化 在其发挥药理作用的过程中，活性 基团离去，回复到无毒的化合物或 进一步分解成无毒产物
例：活化的软药
抗菌药氯胺性质不稳定，难以长期储存
与无毒的氨基酸或者氨基醇酯衍生出的 软N-氯胺型是理想的外用抗菌药物
例：活化的软药
1) 整个分子是先导物的生物电子等 排体，结构极相似 2) 易代谢的部分处于分子的非关键 部位 3) 易代谢的部分被酶水解，是药物 失活的主要或唯一途径
软类似物的设计原则
4) 通过易代谢部分的代谢附近的立 体和电性因素，控制可预测的代谢 速率
5) 代谢产物无毒，低毒或没有明显 的生物活性
二、软药的设计原理及应用
软类似物的设计
活化软药的设计 活性代谢物软药设计
无活性代谢物软药的设计
前体软药
（一）软类似物的设计
软类似物（soft analog）：
结构上与已知有效药物相似，但分子 中存在特定易代谢的结构片段，一般 是易于代谢的酯基 药物→结构类似物
软类似物的设计原则
异挛药
β-内酰胺类抗生素与喹诺酮类抗菌 药孪药－－协同作用
β-内酰胺类抗生素作用机制： 喹诺酮类作用机制：
异挛药
β-内酰胺类抗生素与喹诺酮类抗菌药孪 药
头孢噻肟-罗氟沙星 RO 23-9424
青霉烯-环丙沙星 FCE 26600
异挛药
解热镇痛药与非甾体消炎药孪药
异挛药
普齐地洛(Prizidilol)：降压药肼哒嗪与 β-受体阻断剂(洛尔类药物)拼合
B．在体内不能被代谢，直接从胆 汁或者肾脏排泄的药物
C．在体外无活性或活性较小，在 体内经酶或非酶作用，释放出活性 物质而产生药理作用的化合物
D．在生物体中发现的具有生物活 性的化合物 E．又称为先导化合物
ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ
单选题
将氟奋乃静制成氟奋乃静癸酸酯目 的是（ ） A．降低药物的毒副作用 B．延长药物作用时间 C．改善药物的组织选择性 D．提高药物的稳定性 E．提高药物的活性
拼合原理
principles of hybrization
将两种药物的基本结构拼合在一个分子 中，或将两者的药效基团兼容于一个分 子中 ①使形成的药物兼具两者的性质，强化 药理作用，减小各自相应的毒副作用 ②使两者取长补短，发挥各自的药理活 性，协同完成治疗作用
二、挛药的分类
同挛药
一氧化氮供体协同前药
NO-氟吡洛芬
NO-酮洛芬
NO-双氯芬酸
主要学习的内容
药物设计的经典原理和相关方法
前药原理 软药原理 拼合原理 生物电子等排原理（后续章节）
单选题
以下对前药的描述正确的是（
）