前药原理与新药设计
举例说明前药原理在药物设计中的应用
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新药研究中的前药原理
新药研究中的前药原理
刘剑峰;徐文方
【期刊名称】《药学研究》
【年(卷),期】2005(024)002
【摘要】前药具有改变药物的理化性质,提高生物利用度,增加水溶性,减少不良反应,定位到达靶器官等特性.前药保持或增强原药的药效,同时又克服了原药的缺点.本文主要综合前药原理在新药设计中的典型实例,介绍前药原理的应用规律.
【总页数】6页(P99-104)
【作者】刘剑峰;徐文方
【作者单位】山东大学药学院,济南,250012;山东大学药学院,济南,250012
【正文语种】中文
【中图分类】R914.2
【相关文献】
1.前药原理与新药设计 [J], 王淑月;王洪亮
2.前药原理在抗肿瘤药物研究中的应用 [J], 曾祎华;沙莹
3.前药设计原理及其临床应用 [J], 李敏
4.聚乙二醇前药设计原理与应用研究进展 [J], 滕再进;马荔;王志强
5.前药原理在药物研究中的应用与进展 [J], 杨楠;石磊;杨慧
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药物设计基本原理和方法
❖ 主要内容： 先导化合物的发现 先导化合的优化
一、新药开发的两阶段
❖先导化合物的发现 （Lead Generation） ❖先导化合物优化
NCE
（Lead Optimization）
两者相辅相成
lead discovery
lead optimization
先导化合物Lead compound
❖ 经研究后发现是由于异烟肼具有 抑制单胺氧化酶的副作用，于是 以异烟肼为先导化合物，发展了 单胺氧化酶抑制剂类抗抑郁药， 异丙烟肼是其中一例。
CONHNH2
N 异 烟 肼 Iso n ia z id
C O N H N H C H (C H 3 )2
N 异 丙 烟 肼 Ip r o n ia z id
❖The structure of the lead compound is then modified by synthesis to amplify the desired activity and to minimize or eliminate the unwanted properties.
❖原型药物（Prototype Drug） ❖ 随之出现了大量的“Me-too”药物
A me-too drug is a compound that is structurally very similar to already known drugs, with only minor pharmacological differences.
二、先导化合物的发现
Approaches for lead discovery
1 改进和优化已有药物 2 筛选途径 3 利用自然界生物资源 4 合理药物设计
投12-5前药原理
体内水解
载体
药物
＋
载体
20
Tripartate Prodrug
• 载体部分通过一个联结臂再与药物 联结。（双前药，指需经过两次酶 促反应才被释放出的前药)
药物 药物
体内水解
药物
体内水解
＋
联 结 臂
载体
联 结 臂
＋ 载体
联 结 臂
21
互联体前药（Mutual Prodrugs）
• 两个通常具有协同作用的药物，经 互相联结而成的前药
43
已烯雌酚二磷酸酯
• 已烯雌酚二磷酸酯治疗前列腺癌， • 吸收到达癌细胞组织后，被磷酸酯 酶水解为原药已烯雌酚， • 癌细胞中的药物 浓度高于正常细 胞 ，毒副较小。
OR RO
R=HPO3H
44
噻嘧啶双羟萘酸盐
• 肠道驱虫药在肠道对寄生虫发生作用。 • 碱性驱虫药多与羟萘酸、双羟萘酸和鞣 酸等作成难溶性盐类，使在肠道不易被 吸收，保持适当浓度，有利于驱虫作用 的发挥。
第五节
前药原理
Principle of Prodrug
本节主要内容
一、前药的定义及其分类 二、前药的作用 三、前药设计方法
2
必要的药代动力学性质
• 具备生物活性的化合物，必须同时 具备优良的药物代谢动力学性质， 才能成为实际应用的药物。 • 许多有生物活性的化合物，由于不 具备优良的吸收、分布、代谢、清 除等性质，而不能得到应用。
26
生物前体的特点
• 生物前体可有不同类型的结构，结 构变化较大， • 不能通过简单的水解反应除去载体 得到其原药。
27
生物前体的结构变化较大
• 含有羧基的药物，其生物前体可以 是个伯胺化合物， • 伯胺化合物在体内经氧化代谢成醛， 进一步代谢成羧酸药物。
新药发现与开发---第二章新药的发现研究
1
• 具有高张力的四元环内酯或内酰胺类药物如β-内酰胺类抗生 素也是同样的情况。青霉素的抗菌作用就是由于它能和细菌 细胞壁生物合成中的转肽酶生成共价键，从而使转肽酶失活。
RCONH N O
S + COOH Enz OH
转肽酶
RCONH O Enz
S N O H COOH
1
2．非共价键的相互作用
• 化疗药物和受体之间生成键能较大的不可逆的共价键，保持 药物与生物靶点的持久性结合，对于杀灭病原微生物和肿瘤 细胞往往是理想的。而对于中枢神经系统药物来说，药物和
在生命基础过程研究中发现先导化合物 在研究药物的体内代谢过程中发现先导化合物 由受体结构或配体-受体结合模式推测、发掘先导化合物
研究药物的副作用发现先导化合物
从现有药品的总结研究中发现先导化合物
以药物合成中间体作为先导化合物
3
天然生物活性物质来源广泛
植物
动物
微生物
海洋生物 矿物
第二章
新药的发现研究
新药研发是一项系统工程，涉及多个 学科 分子生物学 药物分析化学 分子药理学 药理学 生物信息学 毒理学 药剂学 药物化学 计算机科学 制药工艺学
2
2.1 新药设计的基本原理 药物分子设计是通过科学的构思和策略，构建具有预测药理活性 的新化学实体（NCE，new chemical entities）的分子操作，其
选择性和特异性。
– 选择性要求药物对某种病理状态产生稳定的功效。 – 特异性是指药物对疾病的某一生理、生化过程有特定的作 用，此即要求药物仅与疾病治疗相关联的受体或受体亚型 产生结合。
• 现已有几百种作用于受体的新药问世，其中绝大多数是GPCR （G蛋白偶联受体）的激动剂或拮抗剂。 – 例如，治疗高血压的血管紧张素II受体拮抗剂洛沙坦、氯沙 坦，中枢镇痛的阿片受体激动剂丁丙诺啡、布托啡诺，a-受 体激动剂阿芬他尼等。
前药、硬药、软药
化合物
（体外无活性或较小 活性）
生物转化
活性化合物
Albert, A. (1958) Chemical aspects of selective toxicity.
Nature (London) 1958; 182: 421-423.
Prodrugs
“Drug Latentiation”
– included late process of purposely designing and synthesizing a molecule that specifically requires “bioactivation” to a pharmacologically active substance.
HO
Cl Estermustine Sodium Phosphate Emcyt® - Pharmacia & Upjohn
Cl NH
Cl Nornitrogen mustard
NH+Cl-
Aziridine Cl Actual alkylating species
Used for metastatic carcinoma of the prostate（前列腺转移癌）， Promoiety also a drug! Prodrug is selectively taken up into estrogen receptor positive cells then urethane linkage is hydroylzed． ． 17-alphaestradiol slow prostate cell growth ． Nornitrogen mustard is a weak alkylating agent
第三章 前药原理与新药设计
二、释放前药的酶系统
前药的类型是多种多样的，如酸或醇形成酯，胺形成酰 胺，嘌呤的6位羰基可以变为氢或氨基，利用酶的氧化作用 变为所需的羰基，所以能水解前药的酶也是多种多样。如羧 基酯酶、α-糜蛋白酶、各种氧化还原酶等。 三、前药设计的目的和方法
目的：主要是改变药物的物理化学性质。由于原药存在 一定的缺点，因此通过前药即结构修饰以改善药物在体内的 吸收、分布、转运与代谢等药代动力学过程，提高生物利用 度。提高药物对靶位的选择性，增加稳定性，去除或降低毒 副作用，改善药物的不良反应等。
OO
O N+ O C15H31 N
H2N
O O
N
N O
O NH
N NH2
HO O
COCH2OCOR
OH
R= -CH2CH2COOH -CH2N(CH3)2
（3）延长药物作用时间的前药修饰 有的药物，其剂量不能太大，如果剂量太大的话，会造成很
大的副作用，而每天给药的次数太多，使用上也不方便。若将其 做成前药，使其缓释，不仅可以延长作用时间，而且还可以减少 服用次数，同时还能减轻高剂量使用时的各种副作用。
后来，根据正常组织和肿瘤中的酰胺酶水平上的差异，设计成了N， N-二烯丙基-3-(1-氮丙哑叮基)丙酰胺，使其在肿瘤组织中被酰胺酶降解为 母体药物，对某些类型的白血病有活性，但不会引起白细胞降低的毒副作 用。
采用手性羧酸或手性醇与原药中的醇或酸形成酯，由于酶对底物的解 裂具有立体的选择性。因此，可以这一思想进行前药的设计。例如，下列 前药的R异构体对肝癌细胞Anr4酯酶的立体选择性与体外肿瘤组织培养杀 伤试验相吻合。
这种设计的前提是某些特定活性的酶必须只能局限于某一特 定组织中，而不是广泛存在于机体中。例如，曾经为了减少雌激 素在治疗前列腺癌时的女性化副作用，将其设计成磷酸己烯雌酚， 由于酸性磷酸酯酶的分布很广，其副作用与母体没有多大差异。
新药研究中的前药原理
无法想象的。
医院在目前“内忧外患”的情况下,维持现状,固步自封,不思进取显然是行不通的。
要想在竞争中不被对手击倒,就应该具有“忧患意识”。
首先,在管理上要科学化。
即科学地制定一套长远的、可持续发展的战略方案。
其次,要树立竞争意识。
人员管理是核心,积极培养员工竞争意识非常重要。
第三,要强化服务意识。
医院药房作为具有一定特殊性的服务行业,应加强服务营销的理论培训,提高员工的服务意识和专业素质。
21采取联合或合作策略。
合作(或联合)的目的就是融集资金和资源互补。
上海、苏州等地在2002年率先提出了“托管药房”的创新模式,奏响了我国医药分业的前奏曲。
所谓“托管”,即是医院与第三方合作,在药房所有权不变的情况下,原职工编制不变,只是返还一定比例利润并承担职工工资、奖金、社会福利等一切费用的前提下委托第三方来进行经营管理。
以上海公惠医院为例,托管前药房药品的月销售额为150～160多万元,托管后为300多万元,足足翻了一番,药房的利润也在原来的基础上至少提高了近3%。
经过近两年的实践证明,经过合作双方的优势互补,以经济作为杠杆整合了用人机制,充分调动了员工的工作积极性,最大限度的避免了人浮于事的现象,提高了药房的服务质量,大大节约了医院的管理成本,使医院的收益得到明显提高。
由此可见,医院在市场化经营理念下的效益竞争也能形成良性循环。
・综 述・新药研究中的前药原理刘剑峰,徐文方(山东大学药学院 济南 250012)摘要:前药具有改变药物的理化性质,提高生物利用度,增加水溶性,减少不良反应,定位到达靶器官等特性。
前药保持或增强原药的药效,同时又克服了原药的缺点。
本文主要综合前药原理在新药设计中的典型实例,介绍前药原理的应用规律。
关键词:前药 前药原理 新药研究 靶向药物 生物利用度中图分类号:R91412 文献标识码:B 文章编号:1672-7738(2005)02-0099-06The principle of prodrugs in new drugs designLiu Jian 2feng ,Xu Wen 2fang(Pharmacy School of Shandong University ,Ji ’nan ,250012)Abstract :The prodrugs can change the physico 2chemical property of drugs ,increase bioavailability ,enhance water 2solubility ,re 2duce side effects or attach to the target 1The prodrugs can retain or improve effects of the parent drug ,meanwhile ,overcome the draw 2back of the parent drug 1The paper introduced and exemplified the principle of the prodrugs used as a method in new drug design 1K ey words :prodrugs ;principle of prodrugs ;new drug design ;targeting drugs ;bioavailability 保持药物的基本结构不变,仅在某些功能基上做一定的结构修饰得到的化合物,在体内又转化为原来的药物而发挥疗效时,称原来的药物(原药)为母体药物(parent drugs ),结构修饰后的化合物为前体药物(prodrugs ),简称前药。
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前药原理与新药设计探索前药原理在新药设计中的规律，推动新药研究工作的开展，通过文献检索，综合、归纳、分析、概括前药原理在新药设计方面的典型事例。
前药原理在新药设计中广泛应用，不仅可对经典的含羧基、羟基、氨基药物进行结构修饰制成前药，还可制成偶氮型前药、曼尼希碱型前药、一氧化氮型前药及开环、闭环等新型结构的前药，既保持或增强了原药的药效，又克服了原药的某些缺点。
利用前药原理设计新药投资少、风险小、成功率高，适合我国国情，是值得推广的新药研究途径。
关键词：前药原理结构修饰新药设计进入21世纪H我国新药研究从仿制向创制转轨已成共识。
然而，新药创制是系统工程，需要多学科协同作战，难能一蹴而就。
但是对我们13亿人口的大国来说，服药的重要性不亚于吃饱穿暖，是迫在眉睫一天也不能或缺的国计民生大事。
根据我国的实际情况，新药研究应以开发那些结构类型已知，疗效优于或近于现有同类产品的药物作为主攻方向【1】。
前药原理是将已知有生物活性而又存在某些缺点（如：生物利用度差、性质不稳定、作用时间短、有异味等）的药物经结构修饰制成新药即前药，后者体外无活性，在体内分解释放出原药产生药效。
与原药相比，前药保持或增强原药的药效，又克服原药的缺点。
前药属于结构类型已知，疗效优于或近于现有同类药物的创新药物类型，其特点为投资少、风险小，成功率高因而在新药研究中占有重要地位，尤其适合目前我国制药工业中既有的实际情况，为推动我国新药研究工作的发展，现按照结构修饰类型综述有关前药原理在新药设计中的应用。
1、含羧基药物的前药设计1.1成酯前药设计氨苄青霉素是耐酸、广谱、半合成青霉素，可以口服，但是口服吸收差，血药浓度只有注射给药的20%~40%，分析结构表明，氨卡青霉素分子中C2羧基与C6侧链氨基,在胃内pH 情况下解离为两性离子,极性大是影响口服吸收的关键，将羧基成酯,发现其简单的脂肪/芳香酯类不够活泼，在体内酶促分解成原药的速度很慢，血药浓度达不到峰值，其原因是氨苄青霉素分子中羧基邻位的两个甲基占有较大空间，其屏蔽作用阻碍酯酶水解所致。
而将其设计成双酯型前药，末端酯键位阻较小，易于发生酶促断裂，生成的羟甲酯不稳定，自动分解释放出甲醛和氨苄青霉素，产生药效，生物利用度提高3~5倍，口服几乎定量吸收（98%~99%）。
近几年!这种双酯前药设计广泛应用于含羧基药物的前药设计中*1.2成醛前药设计含羧基药物制成醛基前药，可增加原药的脂溶性，显著提高口服吸收效果，增加血药浓度。
如氟哌酸，为广谱抗菌药，作用强但口服吸收不完全，只有给药剂量的35%~40%，其原因为分子中羧基与哌嗪环上的氮原子成两性离子，不易透过生物膜，做成酯不理想，做成醛以后，在体内经氧化形成，!口服吸收好，血药浓度高。
因而含羧酸药物成酯不理想时，可考虑做成醛化物一试*2 含羟基药物的前药设计2.1氨基酸酯前药设计氨基酸的羧基与母药的羟基成酯，其氨基与无机酸成盐!以增加药物水溶性。
如甲硝唑-N,N-二甲基甘氨酸酯盐酸盐,水溶性好,血浆浓度高,但水溶液不稳定,需在临用前配制.其原因为分子中的氨基在制pH值为3~5下质子化，有强的吸电子效应，活化了酯羰基，易受OH-离子进攻,使酯键断裂.研究发现,若在酯基和氨基之间引入一个苯基,使成为N-取代的胺甲基苯甲酸酯，可完全阻止氨基对酯键的影响，又不影响体内酶促水解反应，如甲硝唑的这种前药水溶性比母药增加，水溶液稳定性增加，同样条件下可保存14年。
2.2磷酸酯前药设计磷酸为三元酸，其单酯钠盐水溶液稳定，体内分解速度快，血浓度高，常用于水溶性前药的制备。
如：苯妥英N3__羟甲基衍生物与磷酸成单酯钠盐,水溶度增加4500倍,化学稳定性好,便于储存,在体内经酯酶水解生成N3__羟甲基化合物不稳定!迅速脱甲醛产生苯妥英发挥药效.3 含羰基药物的前药设计分子中含羰基的药物很多，目前引人注目的前药有：希夫氏碱、肟、四氢噻唑、四氢恶唑、烯醇酯等。
如氢化可的松是内源性糖皮质激素，局部用药时可使体内浓度高于正常水平而引起一系列全身副反应!研究表明，分子中α，β—不饱合酮的3—酮基是活性主要部分，因而将其制成前体药物，选用半胱氨酸酯做前体基团制备了酮基前药。
局部应用时，该前药比母体药物活性大，全身毒性小。
其机制可能是在体内噻唑环自发开环断裂C—S键，生成希夫氏碱中间体，再与皮肤内细胞的巯基结合而积蓄于局部皮肤，在炎症部位慢慢水解释放出母体药物，从而减少全身毒副作用。
螺噻唑烷前药的方法，已用于有抗癌活性的α，β—不饱合醛酮类药物以延长作用时间和降低毒性。
4 开链药物的环状前药设计开链药物分子中含有两个或两个以上可衍化的基团，通过适当方法把这些基团桥连起来，生成环状前药，以改善药物原有的理化性质，产生理想的药物疗效。
如巴氯芬【2】为γ—氨基丁酸的类似物，有防治癫痫的作用。
但由于其高度离子性，给药后进入中枢神经系统的药物不到1%，将其制成环状化合物3—（对氯苯基) —四氢吡咯，在体内经羟基化开环、在经氧化形成巴氯芬产生药效。
由于四氢吡咯化合物为非极性分子，易于进入中枢神经系统而药效增加。
5 环状药物的开环前药设计某些环状药物如果在环上引入某些前药基团有困难时，可考虑制成各种开环衍生物作为前药!改善其脂溶性和水溶性。
如毛果芸香碱是治疗青光眼的常用药物，滴眼时不易渗入角膜，生物利用度低，作用时间短，需频繁给药。
将其制成开环双酯衍生物稳定性增加，室温可贮存5年以上，生物利用度提高，作用时间延长，在体内经酯酶水解、环合，能定量形成毛果芸香碱。
6 氨基"酰胺类药物的前药设计6.1 酰胺前药设计布洛芬为芳基烷酸类非甾体抗炎药，具有较强的抗炎镇痛作用，它不仅能抑制前列腺素的合成，而且对组胺、5—羟色胺、激肽及补体等其他炎症介质都有不同程度的抑制作用(哌嗪类抗组织胺药作用强而持久，较少产生嗜睡，属于强效、长效H1受体阻断剂,二苯甲基哌嗪是其抗变态反应的活性必要部分,将布洛芬与二苯甲基哌嗪拼合成酰胺产生协同作用,既增强抗变态反应的作用又有较强的抗炎活性,同时减少羧基对胃肠道的直接刺激[3]6.2偶氮化合物前药设计5—氨基水杨酸是治疗溃疡性结肠炎的有效药物，但口服后通过胃肠道时大部分剂量已被吸收，因而在结肠不能达到有效浓度，将5—氨基水杨酸重氮化后，与水杨酸偶合成偶氮水杨酸口服后几乎不被小肠吸收或分解，到达结肠后才被分解成两分子活性的5—氨基水杨酸，而无其他不良反应，疗效显著。
该前药的分解是利用细菌体内的酶进行催化分解的。
6.3曼尼希碱前药设计许多酰胺、亚胺、内酰胺及其他酸性类似物与适当的醛、胺反应，得到相应的曼尼希碱可获得理化性质较好的前药。
如：抗癫痫药酚胺咪嗪，水中几乎不溶，只能口服给药。
将其与甲醛和二乙胺、二丙胺、哌啶反应形成不同的曼尼希碱，再做成盐酸盐，水溶性比母药大10倍，血浆浓度比酰胺咪嗪高，显效迅速疗效好。
7 季铵型药物的前药设计解磷啶为季铵型有机磷中毒的解毒剂，极性大不易进入中枢神经系统。
将其氢化为二氢解磷啶，为叔胺型药物容易透过血脑屏障，进入中枢神经系统，在脑内迅速转化为解磷。
(脑内浓度比服用解磷啶高13倍，本方法成为改善季铵盐类药物在全身及特定部位吸收的有效方法。
8 一氧化氮载体型前药【4,5】非甾体抗炎药（NSAID S）是治疗风湿性、类风湿性关节炎和骨关节炎的重要药物，疗效肯定但长期用药易引起胃肠道溃疡、出血、穿孔等，因此患者很难坚持长期用药，这是由于NSAID S抑制了对胃肠道有保护作用的PG S，使肠道中的粘液、碳酸盐分泌减少，粘膜血流量下降，白细胞向血管内皮处大量聚集而产生的。
近来药理学研究表明：NO是一种信使物质，参与体内多种生理功能的调节，能抑制胃酸分泌，促进粘液分泌，调节粘膜血流量，抑制白细胞的粘附和激活调节生长因子，直接促进溃疡愈合。
设想在非甾体抗炎药结构上偶联一个能产生NO的部分，当药物进入体内后，立即释放NO和NSAID S，NSAID S可在体内通过抑制COX的活性继续发挥作用，而NO则供给胃肠道的内皮，通过抑制嗜中性细胞聚集,增加粘膜血流量和粘液分泌，以及减少自由基生成等四个方面的作用，减少胃肠道副作用如ND—Aspirin具有良好的抗炎抗血栓作用，但对胃肠道损伤明显减少。
NO—KetoProfen，NO—Indobufen等抗炎活性都高于母体药物。
且无COX—2心脏病风险，是一类有前途的非甾体抗炎药的替代药。
综上所述，前药原理在新药设计中广泛应用，不仅能增加原药的溶解性，以改变药物的给药途径；改善药物的生物利用度，增强药效；还可以矫正药物苦味、异味，使之易于服用。
另外还可增加药物的代谢稳定性，以延长药物作用时间等等。
总之，对于药剂学不能改善的那些药物的不利因素均可用前药的方法加以纠正。
因而，前药原理是新药设计的一条重要途径。
参考文献(5条)1.姚和权;徐进宜;吴晓明非甾体抗炎药的研究与开发2000(02)2.李瑞文;张奕华一氧化氮供体型非甾体抗炎药2000(03)3.王立升;周永红;刘百里苯乙哌嗪类化合物的合成及其抗变态、抗炎和镇痛活性[期刊论文]-中国药物化学杂志2000(01)4.徐文方新药设计与开发20015.曾衍霖我国新药研发值得商榷的四个问题[期刊论文]-中国新药杂志2002(03)引证文献(12条)1.杨友田.顾明冬新药研究与开发途径[期刊论文]-临床合理用药杂志2010(6)2.李敏前药设计原理及其临床应用[期刊论文]-中国现代药物应用2009(15)3.杜国新.彭彩云.方渡磷酸酯类前药设计及其合成方法研究进展[期刊论文]-中南药学2008(1)4.李永伟.聂新永.田金如.刘玉真.张慧丽头孢妥仑酯侧链4-甲基-5-噻唑甲醛的合成[期刊论文]-河北工业科技2007(3)5.严锐.赵华.胡永琪农药缓释剂的研究[期刊论文]-河北工业科技2006(6)6.胥俊阿司匹林葛根素酯的制备及其药效学初步研究[学位论文]硕士20067.陈竞洪.李林.屈英微.王淑月药物代谢研究在新药研究中的作用[期刊论文]-河北工业科技2005(2)8.阮启蒙单硝酸异山梨酯衍生物及4，4’-二羟基二苯甲酮的合成[学位论文]硕士20059.张文葛根素的结构修饰及抗缺氧初步研究[学位论文]硕士200510.王淑月.于涛.耿官富非甾体抗炎药中间体合成技术研究--N-苄基-N-(甲氧甲酰乙基)-3-氨基丙酸甲酯的合成[期刊论文]-河北科技大学学报2004(4)11.王淑月.尹宏军.陈竞洪软药原理与新药设计[期刊论文]-河北工业科技2004(1)12.王淑月.王洪亮.钮敏生物电子等排原理在新药设计中的应用[期刊论文]-河北工业科技2003(3)。