经典的药物设计原理—前药、软药、挛药
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专题七前药原理与新药设计
可逆性药物 前药应无活性或活性低于原药 前药与载体分子应无毒性 前药在体内产生原药的速率应是快速动力学过
程，以保障原药在作用部位快速释放，有足够 的药物浓度，并应尽量减低前药的直接代谢。
前药与药物制剂的区别：
药物制剂主要是改变药物的物理性质， 使之更容易发挥药效，它并不改变药物 分子的化学结构。
前药设计的目的在于克服药物在体内传 输性质的缺陷，也就是克服药物到达作 用部位的“障碍”。因此，在进行前药 设计之前首先要了解药物必须要克服哪 些障碍，这样才能有针对性地去设计前 药
前药设计的3个步骤：
1. 明确前药设计需克服的主要问题
2. 确定药物产生最佳疗效所需要具有的理 化性质
3. 选择合理的结构修饰方式使药物具有合 适的理化性质并能在作用部位释放出母 药
种目的
引入大基团往往造成生物活性很大变化 前药进入体内后在作用部位可以经酶促或非酶促反应脱去载体基团，释放出母药而发挥治疗作用 可在N1上引入乙酰基，其能在肠道中转化为母体药物而发挥作用，且作用持久 一般思路：使体外足够稳定的双前药在体内先经酶解成前药，然后经酶或非酶分解迅速释放出母体药物，从而发挥药效
醇、烯醇和酚羟基类药物经磺酰化得磺酸酯前药 在进行前药设计时应考虑的核心问题是： 磷酸酯前药 明确前药设计需克服的主要问题 第三节 基团变化在药物设计中
的作用 *将在特异部位裂解的前药，进一步潜伏化，改善其转运性能，制成在体内具有良好转运性质，能有效地到达作用靶位的前药的前药 第二节 载体前药的设计 前药进入体内后在作用部位可以经酶促或非酶促反应脱去载体基团，释放出母药而发挥治疗作用 引入大基团往往造成生物活性很大变化 确定药物产生最佳疗效所需要具有的理化性质 含有羟基或羧基的药物常被转化为酯类前药，然后在体内经酯酶水解释放母药。 在易变结构附近引入障碍基团，可稳定易变部位 羧基类药物酰胺化
程，以保障原药在作用部位快速释放，有足够 的药物浓度，并应尽量减低前药的直接代谢。
前药与药物制剂的区别：
药物制剂主要是改变药物的物理性质， 使之更容易发挥药效，它并不改变药物 分子的化学结构。
前药设计的目的在于克服药物在体内传 输性质的缺陷，也就是克服药物到达作 用部位的“障碍”。因此，在进行前药 设计之前首先要了解药物必须要克服哪 些障碍，这样才能有针对性地去设计前 药
前药设计的3个步骤：
1. 明确前药设计需克服的主要问题
2. 确定药物产生最佳疗效所需要具有的理 化性质
3. 选择合理的结构修饰方式使药物具有合 适的理化性质并能在作用部位释放出母 药
种目的
引入大基团往往造成生物活性很大变化 前药进入体内后在作用部位可以经酶促或非酶促反应脱去载体基团，释放出母药而发挥治疗作用 可在N1上引入乙酰基，其能在肠道中转化为母体药物而发挥作用，且作用持久 一般思路：使体外足够稳定的双前药在体内先经酶解成前药，然后经酶或非酶分解迅速释放出母体药物，从而发挥药效
醇、烯醇和酚羟基类药物经磺酰化得磺酸酯前药 在进行前药设计时应考虑的核心问题是： 磷酸酯前药 明确前药设计需克服的主要问题 第三节 基团变化在药物设计中
的作用 *将在特异部位裂解的前药，进一步潜伏化，改善其转运性能，制成在体内具有良好转运性质，能有效地到达作用靶位的前药的前药 第二节 载体前药的设计 前药进入体内后在作用部位可以经酶促或非酶促反应脱去载体基团，释放出母药而发挥治疗作用 引入大基团往往造成生物活性很大变化 确定药物产生最佳疗效所需要具有的理化性质 含有羟基或羧基的药物常被转化为酯类前药，然后在体内经酯酶水解释放母药。 在易变结构附近引入障碍基团，可稳定易变部位 羧基类药物酰胺化
药物设计原理和方法
– 贝诺酯 – 烟酸肌醇
OR RO RO OR O R= OR OR
O O OH
O O O H3C O
H N O
CH3
13
舒它西林
• 双酯结构的前体药物
– – – – – Ampicillin与 Ampicillin与Sulbactam 1： 1：1 以次甲基相连形成 口服后 迅速吸收 非特定酯酶的作用 水解 较高的血清浓度的Ampicillin Ampicillin和 较高的血清浓度的Ampicillin和Sulbactam
24
载体联结前药
药物 载体
体内水解
药物
＋
载体
• 载体联结前药是指由一个活性药物（原药） 载体联结前药是指由一个活性药物（原药）
和一个可被酶除去的载体部分联结的前药。 和一个可被酶除去的载体部分联结的前药。 • 载体联结前药通常在体内经酶水解释放出 原药
25
CarrierCarrier-linked Prodrug (Carrier Prodrug)
与肠促酶胰肽-B受体结合 与肠促酶胰肽 受体结合
9
实例— 实例—5-脂氧酶抑制剂
10
几何异构体
• 己烯雌酚
11
先导分子的碎片类似物
从可卡因到普鲁卡因
12
拼合原理（combination 拼合原理（ principles） principles）
• Salol Principles • 药效基团 • 互联体前药 • 实例： 实例：
6
•
环类似物
• 刚性类似物：将双键、三键、小环引入柔 刚性类似物：将双键、三键、
性分子
哌替啶类似物
乙酰胆碱类似物
7
烃链同系化、环的大小改变及环 烃链同系化、 位置异构体
OR RO RO OR O R= OR OR
O O OH
O O O H3C O
H N O
CH3
13
舒它西林
• 双酯结构的前体药物
– – – – – Ampicillin与 Ampicillin与Sulbactam 1： 1：1 以次甲基相连形成 口服后 迅速吸收 非特定酯酶的作用 水解 较高的血清浓度的Ampicillin Ampicillin和 较高的血清浓度的Ampicillin和Sulbactam
24
载体联结前药
药物 载体
体内水解
药物
＋
载体
• 载体联结前药是指由一个活性药物（原药） 载体联结前药是指由一个活性药物（原药）
和一个可被酶除去的载体部分联结的前药。 和一个可被酶除去的载体部分联结的前药。 • 载体联结前药通常在体内经酶水解释放出 原药
25
CarrierCarrier-linked Prodrug (Carrier Prodrug)
与肠促酶胰肽-B受体结合 与肠促酶胰肽 受体结合
9
实例— 实例—5-脂氧酶抑制剂
10
几何异构体
• 己烯雌酚
11
先导分子的碎片类似物
从可卡因到普鲁卡因
12
拼合原理（combination 拼合原理（ principles） principles）
• Salol Principles • 药效基团 • 互联体前药 • 实例： 实例：
6
•
环类似物
• 刚性类似物：将双键、三键、小环引入柔 刚性类似物：将双键、三键、
性分子
哌替啶类似物
乙酰胆碱类似物
7
烃链同系化、环的大小改变及环 烃链同系化、 位置异构体
药物设计的原理及方法
NH2 O H3C N H O O O O CH3 O
H N N O O
S
CH3 CH3 O O
H3C O N
CH3 O S O
扑热息痛
阿司匹林
贝诺酯（Benorilate）
氨苄西林
青霉烷砜
舒它西林(Sultamicilin)的设计 氨苄 西林(Ampicilin)是半合成β-内酰胺类广谱抗生素。 由于其耐酸可用于口服而广泛用于临床。但研究 发现，金黄色葡萄球菌等产生的青霉素酶或β-内 酰胺碱，能催化氨苄西林的β-内酰胺环开裂而丧 失抗菌活性。舒巴坦(青霉烷砜，Sulbatactam)是 β-内酰胺酶抑制剂，对革兰阳性菌或阴性菌均有 作用，将二者通过次甲基拼合成双酯，由于舒巴 坦分子中的砜基的氧原子与碳6原子上的α-构型的 氢形成氢键，增加了β-内酰胺环上羰基碳原子的 正电性，与β-酶的负电中心结合力提高，导致β内酰胺酶失活，从而保证了氨苄西林抗菌活性的 发挥。同时拼合产物的口服吸收好，生物利用度 相对较高。
第二节 拼合原理
拼合原理的定义
所谓的拼合原理是将两种药物的药效结构单 元拼合在一个分子中，或将两者的药效基团通过 共价键兼容于一个分子中，使形成的药物或兼具 两者的性质，强化药理作用，减少各自相应的毒 副作用，或是两者取长补短，发挥各自的药理活 性，协同完成治疗作用。因为多数情况下是将两 个药物结合在一起，所以有时将其称为孪药 （Twin Drug）。
Contents
拼合原理
局部修饰 生物电子等排 药物的潜伏化（前药原理） 软药
本章目的
在于介绍如何通过化学操作和生物学评 价，发现决定药理作用的药效团、药效片 段或基本结构，最终得到高效、低副作用、 具有特异性并且易服用、化学稳定、方便 易得的目标物。
经典的药物设计原理—前药、软药、挛药
前体软药设计原那么
内源性活性物质具有明确快速的代 谢途径和速率
将其与化学控释系统结合
使软药具有特异性部位控释的特性
前体软药设计
内源性物质如激素或神经递质如氢 化可的松和多巴胺，可认为是天然 的软药
在发挥其效能后，迅速代谢失活
但是作为外源性药物使用时，会由 于体内局部浓度过高而产生副作用
单项选择题
将治疗前列腺癌的已烯雌酚进展构造修 饰，制成己烯雌酚二磷酸酯的目的是 〔〕
A．改善药物的溶解度
B．延长药物作用时间
C．提高药物的组织选择性
D．提高药物的稳定性
无味氯霉素
氯霉素
四、生物前体药物
利用代谢活化，使药物在体内经一 步或多步I相代谢反响转变成预期活 性的药物
氧化活化
复原活化
消除活化
例
氯沙坦：血管紧张素受体Ⅱ拮抗剂
活性不强 体内经肝脏代谢氧化为羧酸
例
舒林酸：非甾体抗炎药，具有广谱 活性
体外无活性
体内亚砜基被复原硫醚
第二节
软药设计 soft drug design
不同的药效构造单元或药效团结合 而成的
挛药的结合形式
A + A/B
A Linker A/B
链状结合
A A/B
直接结合
A A/B
相互重叠结合
三、挛药的应用
同挛药 异孪药
〔一〕同挛药
根本特点：构造对称性
例：抗原虫药喷他脒
通过亚烷基连接，以整体分子与受 体结合
例：同挛药
胆碱酯酶抑制剂他克林
第六章
经典的药物设计原理
Hit－Lead－Candidate－Drug
目的：活性？选择性？毒性？药代 动力学性质?
药物化学第二章药物设计的基本原理和方法
代谢活化：有些药物却发生代谢产物活化或产生其它新的作 用，转化为保留活性、毒副作用小的代谢物，这样的代谢产 物可成为新的先导化合物。
代谢产物可成为新的先导物化合物 甚至直接得到比原来药物更好的药物 选择其活化形式，避免代谢失活或毒化的结构 研究药物代谢过程和发现活性代谢物是寻找先导化合物的 途径之一。
能够与DNA 或信使RNA 发生特异性结合，分别阻 断核酸的转录或翻译功能， 阻止与病理过程相关的核 酸或蛋白质的生物合成。
第三十三页，共75页。
反义寡核苷酸（Antisense oligonucleotides）
反义寡核苷酸的分子大小是设计的重要环节。
12-25个碱基范围，15-20较佳，超过25难以通过细胞膜
His
吡咯环与S2′结合
O
N NH
O
Zn2+
H
HS
N
NH
O Glu
O Ser
S1' S2'
Ty r
CH3
HO
N
O H O 羧基阳离子对结合酶起重要作用
O
NH2
OH
H2N
NH
Arg
酰胺的羰基则可和受体形成氢键
第十八页，共75页。
三、通过随机机遇发现先导化合物
1929年青霉素的发现
异丙肾上腺素：β-受体激动剂，结构改造，发现β -受 体阻断剂-普萘洛尔，第一个心血管药物。
虚 拟 库
类
药 原 则
药 代 性
潜 在 毒
质性
专 利 指 导
受 体 结
设 计
构库
第二十七页，共75页。
类药性
Lipinski归纳的“类药5规则”(Rule of Five)，
代谢产物可成为新的先导物化合物 甚至直接得到比原来药物更好的药物 选择其活化形式，避免代谢失活或毒化的结构 研究药物代谢过程和发现活性代谢物是寻找先导化合物的 途径之一。
能够与DNA 或信使RNA 发生特异性结合，分别阻 断核酸的转录或翻译功能， 阻止与病理过程相关的核 酸或蛋白质的生物合成。
第三十三页，共75页。
反义寡核苷酸（Antisense oligonucleotides）
反义寡核苷酸的分子大小是设计的重要环节。
12-25个碱基范围，15-20较佳，超过25难以通过细胞膜
His
吡咯环与S2′结合
O
N NH
O
Zn2+
H
HS
N
NH
O Glu
O Ser
S1' S2'
Ty r
CH3
HO
N
O H O 羧基阳离子对结合酶起重要作用
O
NH2
OH
H2N
NH
Arg
酰胺的羰基则可和受体形成氢键
第十八页，共75页。
三、通过随机机遇发现先导化合物
1929年青霉素的发现
异丙肾上腺素：β-受体激动剂，结构改造，发现β -受 体阻断剂-普萘洛尔，第一个心血管药物。
虚 拟 库
类
药 原 则
药 代 性
潜 在 毒
质性
专 利 指 导
受 体 结
设 计
构库
第二十七页，共75页。
类药性
Lipinski归纳的“类药5规则”(Rule of Five)，
前药.的原理
前药.的原理前药的原理是一种特殊的治疗方法，也被称为靶向药物转化治疗。
它的基本原理是通过药物的特殊设计和化学修饰，将非活性的药物转化为活性药物，以增加治疗效果，同时减少副作用。
在传统的药物治疗中，常常会遇到一些问题，比如药物的副作用、耐药性、疗效不佳等。
这些问题主要是由于药物在体内作用的方式和剂量难以精确控制，以及药物对于特定靶点的选择性不够。
而前药的出现，最大程度地解决了这些问题。
前药的工作原理是先将非活性的药物分子与特定的酶或其他生物分子结合，形成一个复合物。
这个复合物在体内运输到目标部位后，受到酶的特异性催化作用，被分解成活性药物和其他代谢产物。
由于这种分解过程是特异性的，只有在特定的组织或部位中才会发生，因此前药具有很强的靶向性。
这种前药的靶向性使得药物分子只在目标部位才被激活并发挥作用，从而可以减少药物在体内的分布量，降低致死剂量，减少对健康组织的损伤。
与此同时，这种靶向性也可以减少药物在体内的代谢过程中产生的代谢产物，从而减少药物的副作用。
另外，前药还可以通过调节药物在体内的释放速率和时机，优化药物的治疗效果。
由于前药的分解过程是受酶的调控的，因此可以通过设计合适的前药结构，来控制药物在体内的释放速率和时机。
这种特性可以实现药物的持续释放、缓慢释放或者靶向释放，从而增加药物在体内的停留时间，提高药物的疗效。
总之，前药是一种通过特殊的设计和化学修饰，将非活性的药物转化为活性药物的治疗方法。
它可以通过增加药物的靶向性，减少药物在体内的分布量和代谢产物，减轻药物的副作用；同时通过调节药物的释放速率和时机，优化药物的治疗效果。
这种前药的治疗策略有望在肿瘤治疗、感染性疾病治疗、神经系统疾病治疗等领域发挥重要作用，为患者的治疗带来更多希望。
前药、硬药、软药
化合物
（体外无活性或较小 活性）
生物转化
活性化合物
Albert, A. (1958) Chemical aspects of selective toxicity.
Nature (London) 1958; 182: 421-423.
Prodrugs
“Drug Latentiation”
– included late process of purposely designing and synthesizing a molecule that specifically requires “bioactivation” to a pharmacologically active substance.
HO
Cl Estermustine Sodium Phosphate Emcyt® - Pharmacia & Upjohn
Cl NH
Cl Nornitrogen mustard
NH+Cl-
Aziridine Cl Actual alkylating species
Used for metastatic carcinoma of the prostate（前列腺转移癌）， Promoiety also a drug! Prodrug is selectively taken up into estrogen receptor positive cells then urethane linkage is hydroylzed． ． 17-alphaestradiol slow prostate cell growth ． Nornitrogen mustard is a weak alkylating agent
经典的药物设计原理-前药软药挛药PPT培训课件
药物设计的重要性
药物设计是药物研发的关键环节，通 过合理的设计可以大大提高药物研发 的成功率和效率，为疾病治疗提供更 有效、更安全的药物。
药物设计的历程与现状
药物设计的历程
自20世纪50年代以来，随着计算机科学、量子化学、分子生物学等学科的发展，药物设计经历了从经验设计到计 算机辅助设计，再到基于结构的药物设计的历程。
前药的优化与评价主要包括体外活性测试、代谢稳定 性评估、毒性研究等方面。通过这些评价手段，可以 全面了解前药的生物活性、代谢特征和安全性，为后 续的药物开发和临床应用提供依据。
详细描述
前药的优化与评价是药物研发过程中的重要环节，对于 筛选出具有良好疗效和安全性的前药至关重要。体外活 性测试是评价前药生物活性的主要手段，通过比较前药 与母体药物在体外环境中的活性，可以初步评估前药的 疗效。代谢稳定性评估则考察前药在体内的代谢过程和 半衰期等指标，以判断其疗效的持续时间和安全性。此 外，毒性研究也是前药评价的重要方面，通过观察前药 对动物模型的毒性反应，可以预测其在人体内的安全性 。
03
软药设计
软药的定义与原理
软药的定义
软药是一种与目标酶或受体结合后，通过非共价键与目标物结合的药物分子， 旨在通过可逆的相互作用来抑制或调节酶的活性或受体的功能。
软药的原理
软药通过与目标物可逆地结合，产生抑制或调节作用，不同于传统药物对酶或 受体的不可逆抑制。这种可逆性使得软药在体内的作用时间较短，减少副作用。
经典的药物设计原理前药、软药、孪药 PPT培训课件
• 药物设计概述 • 前药设计 • 软药设计 • 孪药设计 • 药物设计的应用与展望
目录
01
药物设计概述
药物设计的定义与重要性
药物设计的定义
药物设计是药物研发的关键环节，通 过合理的设计可以大大提高药物研发 的成功率和效率，为疾病治疗提供更 有效、更安全的药物。
药物设计的历程与现状
药物设计的历程
自20世纪50年代以来，随着计算机科学、量子化学、分子生物学等学科的发展，药物设计经历了从经验设计到计 算机辅助设计，再到基于结构的药物设计的历程。
前药的优化与评价主要包括体外活性测试、代谢稳定 性评估、毒性研究等方面。通过这些评价手段，可以 全面了解前药的生物活性、代谢特征和安全性，为后 续的药物开发和临床应用提供依据。
详细描述
前药的优化与评价是药物研发过程中的重要环节，对于 筛选出具有良好疗效和安全性的前药至关重要。体外活 性测试是评价前药生物活性的主要手段，通过比较前药 与母体药物在体外环境中的活性，可以初步评估前药的 疗效。代谢稳定性评估则考察前药在体内的代谢过程和 半衰期等指标，以判断其疗效的持续时间和安全性。此 外，毒性研究也是前药评价的重要方面，通过观察前药 对动物模型的毒性反应，可以预测其在人体内的安全性 。
03
软药设计
软药的定义与原理
软药的定义
软药是一种与目标酶或受体结合后，通过非共价键与目标物结合的药物分子， 旨在通过可逆的相互作用来抑制或调节酶的活性或受体的功能。
软药的原理
软药通过与目标物可逆地结合，产生抑制或调节作用，不同于传统药物对酶或 受体的不可逆抑制。这种可逆性使得软药在体内的作用时间较短，减少副作用。
经典的药物设计原理前药、软药、孪药 PPT培训课件
• 药物设计概述 • 前药设计 • 软药设计 • 孪药设计 • 药物设计的应用与展望
目录
01
药物设计概述
药物设计的定义与重要性
药物设计的定义
章基于前药原理的药物设计 ppt课件
OH
OH
NHCH 3
HHOO
NHCH 3
HHOO
Dipivefrine 地匹福林 活性增大20倍
2021/6/19
Epinephrine肾上腺素 治疗青光眼吸收差，代谢快
13
载体前药举例
O F
HN
O
N
HO
O F
HN
O
N
HH
呋喃氟尿嘧啶（替加氟） 毒性下降3~6倍，半衰期5h
2021/6/19
14
载体前药举例
前药(前体药物，prodrug)：体外活性较小或无活性，在 体内经酶或非酶作用而释放出原药（母药）并发挥药效 的化合物。
2021/6/19
8Hale Waihona Puke 第一节 前药设计的基本原理
载体前药：将原药分子与载体暂时连接（载 体部分常具有亲酯性），在体内经酶或非酶 作用而释放出原药（母药）并发挥药效的化 合物。
2021/6/19
2021/6/19
前药： 酯 酰胺 亚胺 半缩醛（缩醛） 缩酮 ……
11
载体前药举例
O
N
O
NN S
O
OO H
HN
O
N
O
NN S
OOHH HN
Timolol butyrate 噻吗洛尔丁酸酯
Timolol 噻吗洛尔 由于脂溶性差，治疗青 光眼的角膜通透性差
2021/6/19
12
载体前药举例
t-C4H9OCHOO t-C4H9OCHOO
OH
OH
O2N
NHCOCHCl 2
Chloramphenicol 氯霉素
味苦
2021/6/19
6
第二章药物设计的基本原理和方法
p16
药物设计的两个阶段（p16)
先导化合物的发现（lead discovery） 先导化合物的优化（lead optimization） 先导化合物（lead compound）简称先导物，又称原型物，是通过各种途径得到的具有一定生理活性的化学物质。
由于先导化合物存在着某些缺陷，如活性不够高，化学结构不稳定，毒性较大，选择性不好，药代动力学性质不合理等等，需要对其进行化学修饰，进一步优化使之发展为理想的药物，这一过程称为先导化合物的优化。
17 MARCH 2000 VOL 287 SCIENCE, 1960
治疗药物的作用靶点
治疗药物的作用靶点总数483
药 物 靶 标
据估计人类基因组计划为我们提供了大量潜在的蛋白质药物靶标，其中至少有1万个可以作为寻找新药的靶标。
药物设计方法
以受体为靶点，可分别设计受体的激动剂和拮抗剂 以酶为靶点，设计酶抑制剂 以离子通道为靶点，则可分别设计钠、钾和钙离子通道的激活剂（开放剂）或阻断剂（拮抗剂）。
p19
组胺：体内生物活性物质，以此为先导物，发现了替丁类抗溃疡药物。
三、通过随机机遇发现 (From Accidentally discover )
1、 1929年青霉素的发现 2、异丙肾上腺素：β-受体激动剂，结构改造，发现β-受体阻断剂--普萘洛尔，
四、从药物代谢产物中发现 ( From Metabolites )
（3）用生物电子等排体替代时，毒性可能会比原药降低。 如：钙敏化药伊索马唑
（4）用生物电子等排体替代时，还能改善原药的药代动力学性质。 血药浓度增加,作用时间延长.
3. 生物电子等排体设计的主要方法
（1）经典的生物电子等排体：见各章 （2）环等当体（ring equivalents）。 一些不同的芳香环和杂环相互替代后，可产生相似的生物活性，这些环被称为环等当体。
药物设计的两个阶段（p16)
先导化合物的发现（lead discovery） 先导化合物的优化（lead optimization） 先导化合物（lead compound）简称先导物，又称原型物，是通过各种途径得到的具有一定生理活性的化学物质。
由于先导化合物存在着某些缺陷，如活性不够高，化学结构不稳定，毒性较大，选择性不好，药代动力学性质不合理等等，需要对其进行化学修饰，进一步优化使之发展为理想的药物，这一过程称为先导化合物的优化。
17 MARCH 2000 VOL 287 SCIENCE, 1960
治疗药物的作用靶点
治疗药物的作用靶点总数483
药 物 靶 标
据估计人类基因组计划为我们提供了大量潜在的蛋白质药物靶标，其中至少有1万个可以作为寻找新药的靶标。
药物设计方法
以受体为靶点，可分别设计受体的激动剂和拮抗剂 以酶为靶点，设计酶抑制剂 以离子通道为靶点，则可分别设计钠、钾和钙离子通道的激活剂（开放剂）或阻断剂（拮抗剂）。
p19
组胺：体内生物活性物质，以此为先导物，发现了替丁类抗溃疡药物。
三、通过随机机遇发现 (From Accidentally discover )
1、 1929年青霉素的发现 2、异丙肾上腺素：β-受体激动剂，结构改造，发现β-受体阻断剂--普萘洛尔，
四、从药物代谢产物中发现 ( From Metabolites )
（3）用生物电子等排体替代时，毒性可能会比原药降低。 如：钙敏化药伊索马唑
（4）用生物电子等排体替代时，还能改善原药的药代动力学性质。 血药浓度增加,作用时间延长.
3. 生物电子等排体设计的主要方法
（1）经典的生物电子等排体：见各章 （2）环等当体（ring equivalents）。 一些不同的芳香环和杂环相互替代后，可产生相似的生物活性，这些环被称为环等当体。
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异挛药
β-内酰胺类抗生素与喹诺酮类抗菌 药孪药－－协同作用
β-内酰胺类抗生素作用机制： 喹诺酮类作用机制：
异挛药
β-内酰胺类抗生素与喹诺酮类抗菌药孪 药
头孢噻肟-罗氟沙星 RO 23-9424
青霉烯-环丙沙星 FCE 26600
异挛药
解热镇痛药与非甾体消炎药孪药
异挛药
普齐地洛(Prizidilol)：降压药肼哒嗪与 β-受体阻断剂(洛尔类药物)拼合
共价键连接，在体内经化学或酶解断裂
前药无活性或低于原药活性、制备简单
载体分子无毒性或无生理活性，价廉易 得 前药在体内定量转化，应有足够快的反 应动力学
三、前药设计原理的应用
增加水溶性
增加脂溶性
提高稳定性、延长作用时间
提高作用部位特异性 掩盖药物的不适气味，提高患者的 依从性
（一）增加水溶性
通过亚烷基连接，以整体分子与受体 结合
例：同挛药
胆碱酯酶抑制剂他克林
经亚庚基连接，活性强于他克林 1000倍
例：同挛药
二氢吡啶钙拮抗剂尼群地平，二聚 体活性强于单体的10倍
（二）异挛药
将各具特点的药物分子设计成孪药 分子，可产生协调作用
抗生素与喹诺酮类抗菌药孪药 解热镇痛药与非甾体消炎药孪药 肼哒嗪与β-受体阻断剂孪药 一氧化氮供体药巴胺中枢神经系统转运
3）肿瘤药物的靶向治疗
提高抗肿瘤药物的选择性，将药物 浓集于肿瘤组织 解决方法：利用正常组织和肿瘤组 织酶活性的差异
肿瘤组织磷酸酯酶的活性较高
例：环磷酰胺
正常组织中氧化为无毒代谢物
肿瘤组织进行烷化反应
O O N H P N Cl Cl .H 2O
相同的药效结构单元或药效基团结合 而成的
异挛药：双效作用药物、杂化药物
不同的药效结构单元或药效团结合而 成的
挛药的结合形式
A
Linker
链状结合
A/B
A + A/B
A A
A/B
直接结合
A/B
相互重叠结合
三、挛药的应用
同挛药 异孪药
（一）同挛药
基本特点：结构对称性
例：抗原虫要喷他脒
2）有比较高的氧化态，更接近最 终代谢阶段 3）呈现药效后，仅简单的一步体 内反应成低活性或无活性的代谢产 物
例：活性代谢物软药
强效非选择性β-受体拮抗剂丁呋心 安
（四）无活性代谢物软药设计
以某药物的已知无活性的代谢物作 为先导物 进行修饰，获得具有药理活性的结 构类似物 经一步代谢生成原来无活性的代谢 物
抗结肠炎
结肠选择性释放药物
例：5-氨基水杨酸：治疗溃疡性结 肠炎，经胃肠道吸收，在靶部位达 不到有效浓度
巴柳氮：利用偶氮还原酶系
2）脑和中枢神经系统靶向药物
药物很难进入中枢神经系统
血脑屏障：高活性水解酶及P-糖蛋 白 载体：二氢吡啶与吡啶鎓盐氧化还 原转运系统
脑和中枢神经系统靶向药物
例：己烯雌酚的磷酸酯
主要用于前列腺癌
癌细胞有较高的磷酸酯酶的活性，药物 进入体内后在癌细胞中更易被水解释放 出更多的己烯雌酚，提高药物的选择性
(五)掩盖药物的不良气味
无味氯霉素
OH O O C15H 31 酯酶 H 2O O 2N OH OH NHCOCHCl2
O2N
NHCOCHCl2
无味氯霉素
C．在体外无活性或活性较小，在 体内经酶或非酶作用，释放出活性 物质而产生药理作用的化合物
D．在生物体中发现的具有生物活 性的化合物 E．又称为先导化合物
2、部位特异性释放
结肠的靶向药物 脑和中枢神经系统的靶向药物
肿瘤药物的靶向治疗
1） 结肠的靶向药物
结肠中有大量的细菌，能产生独特 的酶系
糖苷酶 偶氮还原酶
结肠选择性释放药物
例：地塞米松在小肠吸收，1％到达结肠
21-β-Ｄ-葡萄糖苷-地塞米松
把地塞米松选择性地转运到结肠
具有血管扩张和β-阻断的双重作用
异挛药
一氧化氮供体-非甾体抗炎药(NONSAIDs)
非甾体抗炎药的缺点：胃肠道溃疡、 出血，甚至穿孔 NO的作用：抑制胃酸分泌，促进黏 液分泌，调剂黏膜血流量，促进溃疡 愈合
一氧化氮供体协同前药
在非甾体抗炎药的分子结构中引入 硝酸酯类NO-供体
在体内释放母药和NO，抗炎活性与 母药相当 胃肠道副作用明显小于母药
2008年
参考书
药物设计学
姜凤超 化学工业出版社
2007
参考书
The Practice of Medicinal Chemistry
第一节
前药设计的基本原理
第一节 前药设计的基本原理
一、前药的基本概念 二、前药设计的目的和方法
三、前药设计原理的应用
一、前药的基本概念
烷化剂
软烷化剂
α-卤代酯：在脂肪酸或芳香酸的醇基α碳原子上引入卤原子
三基团控制 代谢速率
己酸氯甲醇酯 有抗癌活性，毒性较低
（三）活性代谢物软药设计
药物在体内的代谢产物
产生许多中间体和结构类似物 他们可能活性与原药类似，也可能有 所差别或产生副作用
活性代谢物软药的设计原则
1）活性代谢物本身应有药理活性
例：泼尼松龙的软药设计
软药氯替泼诺
治疗指数提高了20倍
用作滴眼剂，治疗炎性和过敏性眼 疾患
例： 芬太尼的软药设计
芬太尼副作用：呼吸抑制
芬太尼的软药设计
芬太尼：超短时阿片类镇痛药，t1/2 为10~21min，比芬太尼短，但活性 相当，且不会产生蓄积作用，因而 减少了发生呼吸抑制的危险
例：泼尼松龙
（二）增加脂溶性
例：ACE抑制剂伊那普利拉 (Enalaprilat)
极性太大，影响吸收
伊那普利拉
伊那普利
增加脂溶性
例：氨苄西林，极性大，口服吸收率：40％
简单的脂肪酸酯：无活性，但不易水解
双酯前药：匹氨西林口服吸收率：98－99%
匹氨西林体内代谢
不稳定的中间体
（三）延长作用时间
软药设计 soft drug design
一、软药的基本概念
药物评价：药效、药效与毒性关系
药物本身固有的毒性
药物毒性
体内代谢产物的毒性
硬药和软药
硬药（hard drug）：体内不受任何 酶的攻击的药物 软药（Soft drug）：根据药物的代 谢机理，设想使设计的药物在完成 治疗作用后，可按照预先规定的代 谢途径和可以控制的代谢速率，只 经一步代谢就失去活性，代谢产物 无毒或几乎没有毒性
例：海他西林
（四）提高作用部位特异性
1、直接转运到作用靶部位
能增加或选择性转运原药到达作用部 位的前药
2、部位特异性释放
虽然全身分布，但只在靶器官才产生 作用的前药
1、直接转运到作用靶部位
眼部的专一运输
例：青光眼治疗药物肾上腺素，极性 大，角膜吸收差 地匹福林：亲脂性增加，代谢慢，增 强了角膜渗透性
氯霉素
四、生物前体药物
利用代谢活化，使药物在体内经一 步或多步I相代谢反应转变成预期活 性的药物
氧化活化 还原活化 消除活化
例
氯沙坦：血管紧张素受体Ⅱ拮抗剂
活性不强 体内经肝脏代谢氧化为羧酸
例
舒林酸：非甾体抗炎药，具有广谱 活性
体外无活性 体内亚砜基被还原硫醚
第二节
二、软药的设计原理及应用
软类似物的设计
活化软药的设计 活性代谢物软药设计
无活性代谢物软药的设计
前体软药
（一）软类似物的设计
软类似物（soft analog）：
结构上与已知有效药物相似，但分子 中存在特定易代谢的结构片段，一般 是易于代谢的酯基 药物→结构类似物
软类似物的设计原则
前药（prodrug）：体外活性较小 或无活性，在体内经酶或非酶作用， 释放出活性物质而发挥药理作用的 化合物
前药分类
载体前药 (Carrier-linked prodrugs)
前药
生物前体药物 (Bioprecursors prodrugs)
1、载体前药
将具有生物活性的药物经化学修饰 转变为体外无活性的化合物，后者 在体内经酶或非酶作用释放出原药 而发挥药效
在发挥其效能后，迅速代谢失活
但是作为外源性药物使用时，会由 于体内局部浓度过高而产生副作用
氢化可的松前体软药设计
氢化可的松的∆4-3-酮是皮质激素的重要 药效团，将其暂时封闭而失活
在3位形成螺噻唑烷环化合物
化学控释过程
毒性降低
第三节
挛药
基本概念
挛药：Twin drug
两个相同的或不同的先导物或药物 经共价键连接，缀合成新的分子
第六章
经典的药物设计原理
药物设计学
伍小云 药学院药学教学中心