头孢替坦二钠的试制的路线
抗菌药物最小抑菌浓度的测定
抗菌药物最小抑菌浓度的测定之相礼和热创作一、概念：最小抑菌浓度（minimum inhibitory concentration, MIC）：在特定环境下孵育24小时，可抑制某种微生物出现分明增长的最低药物浓度即最小抑菌浓度，用于定量测定体外抗菌活性.二、实验目的：经过采取常量浓缩法, 检测几种抗菌药物对----菌株的最小抑菌浓度( MIC) , 对临床诊断用药有引导作用.三、仪器和试剂：MH液体培育基无菌试管分光光度计MH琼脂微量加样器蒸馏水吸头0.1mol磷酸缓冲液接种环（PH6.0）无菌生理盐水无菌平板无菌针筒抗菌药物金黄色葡萄球菌、大肠埃希菌、铜绿假单胞菌四、检验方法：液体浓缩法、琼脂浓缩法、E实验（E test）液体浓缩法操纵步调：1..抗菌药物原液制备抗菌药物储存液浓度不该低于1000μg/ml(如1280μg/ml)或10倍于最高测定浓度.溶解度低的抗菌药物可稍低于上述浓度.所需抗菌药物溶液量或粉剂量可公式进行计算.例如：需配制100 ml 浓度为1280μg/ml 的抗生素储存液，所用抗生素为粉剂，其药物的无效能为750μg/mg.用分析天平精确称取抗生素粉剂的量为182.6 mg.根据公式计算所需浓缩剂用量为：（182.6 mg ×750μg/ml ）/1280μg/ml=107.0ml ，然后将182.6 mg 抗生素粉剂溶解于107.0ml 浓缩剂中.制备抗菌药物储存液所用的溶剂和浓缩剂见表 1.配制好的抗菌药物储存液应储存于-20℃环境，并留意抗菌药物的保管限期.表1 浓缩法中经常运用的抗菌药物容积浓缩法2.药敏实验用抗菌药物浓度范围根据NCCLS抗菌药物敏感性实验操纵尺度，药物浓度范围应包含耐药、中介和敏感分界点值，特殊状况例外.3.培育基NCCLS引荐运用Mueller-Hinton（MH）肉汤，pH7.2~7.4.需氧菌及兼性厌氧菌在此培育基中生长良好.在测试葡萄球菌对苯唑西林的敏感性时，应在肉汤中加入2%（W/V）氯化钠，按制造厂家的要求配制必要量的MH肉汤.嗜血杆菌属菌运用HTM肉汤，肺炎链球菌和别的链球菌运用含2%~5%溶解马血的MH肉汤.4.接种物的制备有2种方法配制接种物，一是细菌生长方法，用接种环挑取形状类似待检菌落3-5个，接种于4-5ml 的水解酪蛋白（MH）肉汤中，35℃孵育2-6h.增菌后的对数生长期菌液用生理盐水或MH肉汤校正浓度至0.5麦氏比浊尺度，约含1~2×108CFU/ml.二是直接菌落悬液配制法，对某些苛养菌，如流感嗜血杆菌、淋病奈瑟菌和链球菌及甲氧西林耐药的葡萄球菌等菌株，引荐直接取培育18~24h的菌落调配成0.5麦氏比浊尺度的菌悬液.用MH肉汤将上述菌悬液进行1∶100浓缩后备用.留意应在15分钟内接种完配制好的接种物，并取一份接种物在非选择性琼脂平板上传代培育，以检查接种物纯度.5.浓缩抗菌药物的制备及菌液接种取无菌试管（13×100mm）13支，排成一排，除第1管加入1.6mlMH肉汤外，别的每管加入MH肉汤1ml，在第1管加入抗菌药物原液（如1280μμg/ml.然后在每管内加入上述制备好的接种物各1ml，使每管最终菌液浓度约为5×μg/ml.另外设对照3支，别为肉汤对照、质控菌对照和待测菌生长对照.6.孵育将接种好的浓缩管塞好塞子，置35℃平凡空气孵箱中孵育16~20h；嗜血杆菌和链球菌在平凡空气孵箱中孵育20~24h；对可能的耐甲氧西林葡萄球菌和耐万古霉素肠球菌应持续孵育满24h.7.结果判别与解释在读取和陈述所测试菌株的MIC前，应检查生长对看管的细菌生长状况能否良好，同时还应检查接种物的传代培育状况以确定其能否净化，质控菌株的MIC值能否处于质控范围.以肉眼观察，药物最低浓度管无细菌生长者，即为受试菌的MIC.甲氧苄胺嘧啶或磺胺药物的肉汤浓缩法尽头判别，与阳性生长对看管比较抑制80%细菌生长管药物浓度为受试菌MIC.【MIC参考范围】表2浓缩法质控尺度菌株MIC预期值范围（ug/ml）经常运用抗菌药物浓缩和配制方法药物溶媒配制方法青霉素一次氨苄西林一次氨苄西林氟氯西林一次氨苄西林舒巴坦一次阿莫西林氟氯西林一次阿莫西林舒巴坦一次阿莫西林克拉维酸一次奈夫西林一次阿洛西林二次，每g先用10ml注射用水溶解美洛西林一次美洛西林舒巴坦二次，先用过量注射用水或生理盐水溶解羧苄西林一次替卡西林克拉维酸二次，先用10ml注射用水溶解哌拉西林无一次哌拉西林他唑巴坦5%G.S，NS 一次哌拉西林舒巴坦5%G.S，NS 一次苯唑西林一次头孢唑啉二次，先用注射用水溶解五水头孢唑啉二次，先用注射用水溶解头孢硫脒一次头孢噻吩二次．先4g用20ml注射用水溶解头孢呋辛无一次头孢美唑一次头孢替安一次头孢替唑一次头孢尼西一次头孢西丁一次头孢孟多一次头孢他定一次头孢曲松头孢哌酮一次，终浓度为5-25mg/ml头孢哌酮舒巴坦二次，1g—水溶后总量4ml，再用同一溶媒溶解.头孢哌酮他唑巴坦二次．先用注射用水、N.S 5-10ml溶解拉氧头孢一次头孢米诺一次头孢唑肟一次头孢地嗪一次头孢甲肟一次头孢匹胺一次头孢吡肟一次头孢匹罗一次亚胺培南西司他汀一次美罗培南二次，可先用适宜液体配制氨曲南二次，1g先用至多3ml注射用水溶解，终浓度不超出2%阿奇霉素二次．先用注射用水浓缩成0.1mg/ml，再浓缩成终浓度为1-2mg/ml依替米星一次多西环素克林霉素无一次万古霉素二次．先用10ml注射用水溶解，再加入至多200ml溶液中.滴注>1小时.往甲万古霉素二次．先用注射用水溶解，再用至多200ml液体慢滴.替考拉宁二次．先用注射用水溶解，双手滚动小瓶至药粉全部溶解.假如出现泡沫，静置15分钟.培氟沙星一次氟罗沙星一次洛美沙星二次，先用5ml注射用水溶解左氧氟沙星一次加替沙星一次，终浓度为2mg/ml依诺沙星一次帕珠沙星一次利福霉素一次氟康唑无一次两性霉素B 5%G.S（用NS有沉淀）二次．5ml注射用水溶解25mg药物，终浓度<0.1mg/ml，避光慢滴6h以上阿昔洛韦二次．每0.1g用10ml注射用水溶解成50g/l.再用大瓶浓缩成至多100ml.终浓度不超出7g/l.慢滴.留意水化更昔洛韦先用N.S或注射用水溶解，再用大瓶浓缩成100ml.浓度不超出10mg/ml，一次最大量6mg/kg聚安洛韦一次膦甲酸钠无一次．留意水化（2.5L/d），可得当用利尿剂，慢滴阿糖腺苷无一次．日剂量<10mg/kg病毒唑一次．1mg/ml，慢滴磷霉素先用注射用水溶解.慢滴1-2小时.总结：1. N.S溶解：青霉素、氨苄西林类、阿莫西林类、奈夫西林、头孢硫脒、帕珠沙星（阿青安怕牛来）2. G.S溶解：培氟沙星、氟罗沙星、曲伐沙星、依诺沙星、两性霉素B/利福霉素（两粒）3. 需二次配制的：青霉素类：阿洛西林、美洛西林舒巴坦、替卡西林克拉维酸（阿美卡拉）；头孢类：唑啉、噻吩、曲松、哌酮舒巴坦（他唑巴坦）；两粒霉素B、磷霉素、多西环素、阿奇霉素、洛美沙星（20多哈罗）、万古霉素、往甲万古霉素、替考拉宁；阿昔洛韦、更昔洛韦、氨曲南、美罗培南。
抗生素的分类
抗生素的分类抗生素一般是指由细菌、霉菌或其它微生物在繁殖过程中产生的，能够杀灭或抑制其它微生物的一类物质及其衍生物，用于治疗敏感微生物（常为细菌或真菌）所致的感染。
目前应用于临床的抗生素主要有以下几类：1、青霉素类：为最早用于临床的抗生素，疗效高，毒性低。
主要作用是使易感细菌的细胞壁发育失常，致其死亡。
人、哺乳动物的细胞无细胞壁，因此有效抗菌浓度的青霉素对人、哺乳动物机体细胞几呼无影响，因而对人体副作用较少。
临床常用的青霉素类药有：青霉素G、氨苄青霉素、羟氨苄青霉素（阿莫西林、阿莫仙）、苯唑青霉素等。
2、头孢菌素类：本类抗生素自60年代应用于临床以来，发展迅速，应用日益广泛。
习惯上依据时间及对细菌的作用，分为一、二、三代。
常用的有：头抱氨苄（先锋霉素IV）、头抱唑啉（先锋霉素V）、头抱拉定（先锋霉素皿）、头抱咲辛（西力欣）、头抱曲松（罗氏芬）、头抱噻肟（凯福隆）、头孢哌酮（先锋必）等。
3、氨基糖苷类：本类抗生素性质稳定，抗菌普广，在有氧情况下，对敏感细菌起杀灭作用。
其治疗指数（治疗剂量/中毒剂量）较其它抗生素为低，不良反应最常见的是耳毒性。
常用的有：链霉素、庆大霉素、霉卡那素、丁胺卡那霉素等。
4、大环内酯类：本类抗生素均含有一个12—16碳的大内酯环，为抑菌剂，仅适用于轻中度感染，但是为目前最安全的抗生素之一。
红霉素为本类的代表，临床应用广泛，对青霉素过敏者常以本品治疗。
近年来研制开发了许多新品种，临床效果显著，如阿奇霉素（泰力特、希舒美）、克拉霉素、罗它霉素、地红霉素等。
常用的还有麦迪霉素、螺旋霉素、交沙霉素等。
5、四环素类：包括四环素、土霉素、强力霉素等。
本类抗生素可沉积于发育中的骨骼和牙齿中，反复使用可导致骨发育不良，牙齿黄染，牙釉质发育不良，自妊娠中期至3岁，危险性最大，并可持续至7岁甚至更久，故孕妇、哺乳期妇女及8岁以下小儿禁用。
6、氯霉素类：本类抗生素特点是脂溶性高，易进入脑脊液和脑组织，并对很多病原体有效，但可诱发再生障碍性贫血，应用受到一定限制。
抗生素药敏纸片通用代号、商品名对照
抗生素药敏纸片的通用名、英文代码及相应的商品名纸片名称代码英文名称商品名青霉素类青霉素（G+及淋菌）P、PEN Penicillin 青霉素G钠，青霉素G钾甲氧西林MET Methicillin 氧青霉素苯唑西林（耐青霉素酶）OX Oxacillin 苯唑青霉素，新青霉素Ⅱ氯唑西林OB Cloxacillin 邻氯青霉素，氯唑青霉素氨苄西林（G++G-杆↑）AMP Ampicillin 氨苄青霉素，安比先，安必林氨苄西林/舒巴坦1:1 SAM Ampicillin/sulbactam 优立新阿莫西林AML 羟氨苄青霉素，阿莫灵，阿莫仙益萨林，再林，再灵。
阿莫西林/棒酸2：1 AMC 奥格门汀羧苄西林CAR 羧苄青霉素，卡比西林哌拉西林PRL 氧哌嗪青霉素哌拉西林/他唑巴坦TZP 特治星替卡西林TIC 羧噻吩青霉素替卡西林/棒酸7.5：1 TIM 特美汀，泰门汀美洛西林（抗假单孢菌的青霉素G++G-↑↑）MEZ 咪唑西林，磺苯咪唑青霉素，磺唑氨苄青霉素，拜朋，天林。
美西林MEL头孢菌素类一代头孢头孢噻吩（G+）KF 先锋霉素Ⅰ头孢力新CL 头孢氨苄，先锋霉素Ⅳ头孢唑林（G+）KZ 先锋霉素Ⅴ，西华乐林，赛福宁，头孢菌素Ⅴ头孢拉定CE 头孢环已烯，先锋霉素Ⅵ，菌必清，泛捷复，赛福定，克必力。
头孢羟氨苄CFR 安泰，康迪力达，欧意，赛锋，仙逢久。
二代头孢头孢孟多MA 头孢羟唑，头孢孟多酯，头孢羟苄唑。
头孢呋辛钠（G+↓+G-↑）CXM 头孢呋肟，赐福乐信，安可欣西力欣，优乐新，特力新。
头孢克罗CEC 希克劳，头孢氯氨苄，喜福来，新达罗，再克。
头孢磺啶CFS 达克舒林头孢替坦CEF 头孢替安，泛可博林三代头孢头孢噻肟CTX 凯福隆，头孢氨噻肟，菌必灭头孢他啶CAZ 复达欣，头孢噻甲羧肟，凯复定，使特灵，泰得欣头孢哌酮CFR 先锋必素，头孢氧哌唑头孢哌酮/舒巴坦SCF 舒普深头孢克肟CFM 世福素头孢曲松（G+↓+G-↑↑）CRO 头孢三嗪，菌必治，罗氏芬四代头孢头孢吡肟FEP 马斯平纸片名称代码商品名头霉素类头孢西丁（G-+厌氧）FOX 美福仙，噻吩甲氧头孢菌素头孢替坦CTT碳青酶烯类亚胺配能（G++G-+厌氧）IPM 泰能，亚胺配南美罗配能MEM 美平比阿培南BIPM单环β内酰胺类安曲南（G-）ATM其他拉氧头孢MOX 羟羧氧酰胺菌素，噻马灵氨基糖甙类链霉素S庆大霉素（G-杆+G+C）CN 瑞贝克，小儿利宝，威得壮观霉素SH 大观霉素，淋必治卡那霉素K 康纳，康丝菌素妥布霉素（G-杆）TOB 去氧卡那霉素阿米卡星（G-杆）AK 丁胺卡那霉素奈替米星NET 安特新，力确兴，奈特，尼泰欣新霉素N 硫酸新霉素多肽类多粘菌素B PB硫酸盐多粘菌素CT 多粘菌素E杆菌肽 B万古霉素（G+才用）V A 稳可信，凡可霉素替考拉宁TEC 壁霉素喹诺酮类一代（G-杆）奈啶酸NA奥索利酸OA 恶喹酸二代（G-杆）吡哌酸PIP三代诺氟沙星NOR 氟哌酸环丙沙星CIP 悉复欢氧氟沙星（G++G-）OFX 氟嗪酸，泰利必妥左旋氧氟沙星LEV 可乐必妥加替沙星GTX莫西沙星MXF大环内酯类红霉素（G+C +G-C +厌氧） E 福爱力，新红康克拉霉素CLR 克拉仙，甲力，甲红霉素，莱欣，利迈先阿齐霉素AZM磺胺类磺胺异恶唑SF 菌得清复方新诺明SXT纸片名称代码商品名四环素类米诺环素（G+↑+G-）MH 二甲胺四环素，美满霉素，美力舒，美诺星。
抗生素药敏纸片通用代号、商品名对照
抗生素药敏纸片的通用名、英文代码及相应的商品名纸片名称代码英文名称商品名青霉素类青霉素（G+及淋菌）P、PEN Penicillin 青霉素G钠，青霉素G钾甲氧西林MET Methicillin 氧青霉素苯唑西林（耐青霉素酶）OX Oxacillin 苯唑青霉素，新青霉素Ⅱ氯唑西林OB Cloxacillin 邻氯青霉素，氯唑青霉素氨苄西林（G++G-杆↑）AMP Ampicillin 氨苄青霉素，安比先，安必林氨苄西林/舒巴坦1:1 SAM Ampicillin/sulbactam 优立新阿莫西林AML 羟氨苄青霉素，阿莫灵，阿莫仙益萨林，再林，再灵。
阿莫西林/棒酸2：1 AMC 奥格门汀羧苄西林CAR 羧苄青霉素，卡比西林哌拉西林PRL 氧哌嗪青霉素哌拉西林/他唑巴坦TZP 特治星替卡西林TIC 羧噻吩青霉素替卡西林/棒酸7.5：1 TIM 特美汀，泰门汀美洛西林（抗假单孢菌的青霉素G++G-↑↑）MEZ 咪唑西林，磺苯咪唑青霉素，磺唑氨苄青霉素，拜朋，天林。
美西林MEL头孢菌素类一代头孢头孢噻吩（G+）KF 先锋霉素Ⅰ头孢力新CL 头孢氨苄，先锋霉素Ⅳ头孢唑林（G+）KZ 先锋霉素Ⅴ，西华乐林，赛福宁，头孢菌素Ⅴ头孢拉定CE 头孢环已烯，先锋霉素Ⅵ，菌必清，泛捷复，赛福定，克必力。
头孢羟氨苄CFR 安泰，康迪力达，欧意，赛锋，仙逢久。
二代头孢头孢孟多MA 头孢羟唑，头孢孟多酯，头孢羟苄唑。
头孢呋辛钠（G+↓+G-↑）CXM 头孢呋肟，赐福乐信，安可欣西力欣，优乐新，特力新。
头孢克罗CEC 希克劳，头孢氯氨苄，喜福来，新达罗，再克。
头孢磺啶CFS 达克舒林头孢替坦CEF 头孢替安，泛可博林三代头孢头孢噻肟CTX 凯福隆，头孢氨噻肟，菌必灭头孢他啶CAZ 复达欣，头孢噻甲羧肟，凯复定，使特灵，泰得欣头孢哌酮CFR 先锋必素，头孢氧哌唑头孢哌酮/舒巴坦SCF 舒普深头孢克肟CFM 世福素头孢曲松（G+↓+G-↑↑）CRO 头孢三嗪，菌必治，罗氏芬四代头孢头孢吡肟FEP 马斯平纸片名称代码商品名头霉素类头孢西丁（G-+厌氧）FOX 美福仙，噻吩甲氧头孢菌素头孢替坦CTT碳青酶烯类亚胺配能（G++G-+厌氧）IPM 泰能，亚胺配南美罗配能MEM 美平比阿培南BIPM单环β内酰胺类安曲南（G-）ATM其他拉氧头孢MOX 羟羧氧酰胺菌素，噻马灵氨基糖甙类链霉素S庆大霉素（G-杆+G+C）CN 瑞贝克，小儿利宝，威得壮观霉素SH 大观霉素，淋必治卡那霉素K 康纳，康丝菌素妥布霉素（G-杆）TOB 去氧卡那霉素阿米卡星（G-杆）AK 丁胺卡那霉素奈替米星NET 安特新，力确兴，奈特，尼泰欣新霉素N 硫酸新霉素多肽类多粘菌素B PB硫酸盐多粘菌素CT 多粘菌素E杆菌肽 B万古霉素（G+才用）V A 稳可信，凡可霉素替考拉宁TEC 壁霉素喹诺酮类一代（G-杆）奈啶酸NA奥索利酸OA 恶喹酸二代（G-杆）吡哌酸PIP三代诺氟沙星NOR 氟哌酸环丙沙星CIP 悉复欢氧氟沙星（G++G-）OFX 氟嗪酸，泰利必妥左旋氧氟沙星LEV 可乐必妥加替沙星GTX莫西沙星MXF大环内酯类红霉素（G+C +G-C +厌氧） E 福爱力，新红康克拉霉素CLR 克拉仙，甲力，甲红霉素，莱欣，利迈先阿齐霉素AZM磺胺类磺胺异恶唑SF 菌得清复方新诺明SXT纸片名称代码商品名四环素类米诺环素（G+↑+G-）MH 二甲胺四环素，美满霉素，美力舒，美诺星。
注射用头孢哌酮钠舒巴坦钠工艺规程
注射用头孢哌酮钠舒巴坦钠工艺规程（K）MF-10011211B起草人：职务：日期：年月日审核人：职务：日期：年月日审核人：职务：日期：年月日批准人：职务：日期：年月日执行日期：年月日目录一、产品概述二、生产工艺简介三、处方和原辅料质量标准四、工艺条件及操作过程五、生产场所和设备一览表六、技术安全、工艺卫生及劳动保护七、技术经济指标的计算八、包装要求、说明书及贮藏方法九、劳动组织及岗位定员十、成品、半成品质量标准十一、半成品的检查方法及质量控制要点十二、工艺规程历次修订一览表十三、工艺规程修订登记表1.概述：1. 产品名称及结构1.1通用名：注射用头孢哌酮钠舒巴坦钠1.2商品名：安士杰1.3英文名：Cefoperazone Sodium and Sulbactam Sodium for Injection1.4化学名及结构式：化学名称及结构式为：本品主要成份为头孢哌酮钠与舒巴坦钠（1：1）均匀混合的无菌粉末。
头孢哌酮钠化学名为(6R,7R)～3～[[(1～甲基～1H～四唑～5基)硫]甲基]～7～[(R)～2～（4～乙基～2,3～二氧代～1～哌嗪碳酰氨基）～2～对羟基苯基～乙酰氨基]～8～氧代～5～硫杂～1～氮杂双环[4.2.0]辛～2～烯～2～甲酸钠盐。
头孢哌酮钠化学结构式为：舒巴坦钠化学名为 (2S,5R)～3,3～二甲基～7氧代～4 ～硫杂～1～氮杂双环[3.2.0]庚烷～2～羧酸钠～4，4～二氧化物。
舒巴坦钠化学结构式为：☟☟1.5分子式与分子量：头孢哌酮钠分子式与分子量：C25H26N9NaO8S2=667.66舒巴坦钠分子式与分子量：C8H10NNaO5S=255.232.产品代码：规格1.0g：（1支装）10011111；（10支装）10011112 规格2.0g ：（1支装）10011121；（10支装）100111223.剂型、规格3.1.产品剂型：粉针剂3.2产品规格：1.0g (头孢哌酮0.5g舒巴坦0.5g)2.0g(头孢哌酮1.0g舒巴坦1.0g)3.3包装规格：1支/盒，10支/盒。
托法替尼合成路线
托法替尼合成路线
托法替尼（Tofacitinib）是一种针对风湿性关节炎、类似风湿
关节炎的疾病和乾燥症合并类风湿性关节炎的治疗药物。
下面是一种常见的托法替尼合成路线：
1. 从4-甲氧基对苯胺出发，通过取代反应引入两个氯原子，
得到4-二氯亚苄胺。
2. 将4-二氯亚苄胺与顺丁烯酸化合物反应，通过酰化反应得
到托法替尼的酰胺中间体。
3. 将托法替尼的酰胺中间体与异丙醇钠反应，去除酰胺基团，得到托法替尼的酮中间体。
4. 通过还原反应将托法替尼的酮中间体还原为相应的醇中间体。
5. 将醇中间体与一溴异丙基丙酮和碘化钠反应，进行取代反应，得到托法替尼的取代酮中间体。
6. 最后，对取代酮中间体进行脱保护反应，得到托法替尼。
总结起来，托法替尼的合成路线主要经历了取代反应、酰化反应、还原反应和脱保护反应等多个步骤。
具体的操作细节和条件可能因不同厂家或实验室而略有差异，以上是一个常见的合成路线示意。
头孢孟多的新工艺
7-TMCA 为起始中间体的头孢类抗生素头孢孟多合成新工艺开发
7-TMCA ，又称TET-ACA ，国内有称7-ACA-3-MMT ，化学名为
7-Amino-3-((1-methyl-tetrazole-5-yl)-thiomethyl)-ceph-3-em-4- carboxylic acid ，结构式如下：
它是一个新兴的关键医药中间体，可用来合成头孢孟多、头孢哌酮、头孢匹胺等，如下图所示：
我们选择合成头孢孟多作为开始，技术路线如下
头孢孟多：
+N S
S CH O
OH NH 2
O
OH OH
O
2、使用7-TMCA 合成头孢哌酮试验
NH OH
O N S
S CH 3
O
OH O
2.1 试验材料
1、HOEPCP，又称羟基EPCP，英文名：
D(-)-α-(4-ethyl-2,3-dioxo-1-piperazinecarboxamido)-α-(4-hydroxyphenyl)acetic
acid 。
分子结构如下：
纯度：99%，山东大学试验化工厂生产。
2、7-TMCA盐酸盐，天大天久公司生产，纯度98%，英文名：7-amino-3-[5-(1-methyl-1,2,3,4-tetrazolyl)thiomethyl]-∆3-cephem-4-carboxylic acid hydrochloride。
分子式如下：
3、其他试剂。
(医疗药品管理)药物化学实验
（医疗药品管理）药物化学实验药物化学实验王瑞孙铁民沈阳药科大学药物化学教研室2004年9月前言药物化学实验是依据药物化学教学大纲的要求编定，目的是通过实验加深理解药物化学的基本理论和基本知识，掌握合成药物的基本方法；掌握对药物进行结构修饰的基本方法，了解拼合原理在药物化学中的应用；进一步巩固有机化学实验的操作技术及有关理论知识，培养学生理论联系实际的作风，实事求是，严格认真的科学态度与良好的工作习惯。
在教学过程中，根据不同题目，对学生有不同的要求。
基本要求是课前作好预习，查阅有关文献和数据，了解实验的基本原理和方法，课后认真书写实验报告。
本实验教材是药化教研室教学经验的集体总结，限于水平，难免有误，我们要在使用过程中不断总结经验，收集反映，以便进一步修正提高。
2004年9月目录实验一阿司匹林的合成 (1)实验二扑炎痛的合成 (3)实验三水杨酰苯胺的合成 (6)实验四阿司匹林铝的合成 (9)实验五苯妥英锌的合成 (12)实验六苯妥英钠的合成 (15)实验七苯佐卡因的合成 (18)实验八磺胺嘧啶锌和磺胺嘧啶银的合成 (22)实验九琥珀酸喘通的合成 (24)实验十磺胺醋酰钠的合成 (26)实验十一巴比妥的合成 (30)实验十二盐酸普鲁卡因的合成 (34)实验十三盐酸普鲁卡因稳定性实验 (38)实验十四对氨基水杨酸钠稳定性实验 (41)实验十五二氢吡啶钙离子拮抗剂的合成 (43)实验十六氯霉素的合成 (45)实验十七氟哌酸的合成 (55)实验十八地巴唑的合成 (65)实验十九亚胺-154的合成的合成 (68)附录重要的实验方法 (70)实验一阿司匹林（Aspirin）的合成一、目的要求1.掌握酯化反应和重结晶的原理及基本操作。
2.熟悉搅拌机的安装及使用方法。
二、实验原理阿司匹林为解镇痛药，用于治疗伤风、感冒、头痛、发烧、神经痛、关节痛及风湿病等。
近年来，又证明它具有抑制血小板凝聚的作用，其治疗范围又进一步扩大到预防血栓形成，治疗心血管疾患。
拉氧头孢合成工艺
拉氧头孢合成工艺拉氧头孢是一种第三代青霉素类抗生素，广泛用于治疗细菌感染。
其化学结构包含一个噻唑环和一个氨基甲酸酯侧链。
下面将介绍拉氧头孢的合成工艺及其优化方案。
拉氧头孢的合成通常分为四步：1. 合成7-羟基-2H-1，4-苯并噻唑-3-酮该步骤中会利用钯催化环合反应合成7-羟基-2H-1，4-苯并噻唑-3-酮。
反应条件需要控制好温度和气氛，同时加入过量的乙腈是有益的。
目标产物的收率通常可达70%以上。
2. 氢氧化反应在该步骤中，将7-羟基-2H-1，4-苯并噻唑-3-酮和碘乙酸钠一同反应，制备出氧化的产物。
该步骤中需要考虑原位水解的影响，因此需要调整反应的酸碱度。
3. 合成头孢克洛酸将头孢克洛酸和N-甲基吗啡溶解在乙酸中，然后加入氧化的产物和磺酸催化剂，在加热的条件下反应。
该步骤的难点在于如何控制反应的温度和催化剂用量。
4. 合成拉氧头孢该步骤是通过酰化反应，将头孢克洛酸与β-苄氨基甲酸酯连接起来，并制备出最终的目标产物拉氧头孢。
为了优化拉氧头孢的合成工艺，可以探索如下方案：1. 优化催化剂的使用量催化剂通常是拉氧头孢合成工艺中的昂贵成本之一。
通过优化催化剂的使用量，可以降低生产成本。
同时，由于催化剂的使用量对反应速率和选择性有很大的影响，因此需要详细调研与实验。
2. 探索新的合成路线拉氧头孢的合成通常需要多步反应，每一步反应都涉及变量的控制。
探索新的合成路线，可以简化反应步骤，提高合成效率，降低生产成本。
3. 优化反应条件反应条件对产率和选择性有很大的影响。
例如，在氢氧化反应中，可以调整反应的酸碱度，以防止产生原位水解。
在合成头孢克洛酸和拉氧头孢的步骤中，需要考虑反应温度和催化剂用量。
总之，拉氧头孢是一种重要的第三代青霉素类抗生素，其合成工艺需要考虑多种因素。
通过优化工艺，可以提高生产效率和产品质量，同时降低生产成本，为社会、人类健康事业做出积极贡献。
(整理)药物化学实验
药物化学实验药物化学实验目的是通过实验加深理解药物化学的基本理论和基本知识，掌握合成药物的基本方法；掌握对药物进行结构修饰的基本方法，了解拼合原理在药物化学中的应用；进一步巩固有机化学实验的操作技术及有关理论知识，培养学生理论联系实际的作风，实事求是，严格认真的科学态度与良好的工作习惯。
在教学过程中，根据不同题目，对学生有不同的要求。
根据第一次课的实际情况尽量多的开展试验，力求选择性地完成1/3的实验科目内容。
基本要求是课前作好预习，查阅有关文献和数据，了解实验的基本原理和方法，课后认真书写实验报告。
本实验教材要在使用过程中不断总结经验，收集反映，以便进一步修正提高。
目录实验一阿司匹林的合成 (1)实验二扑炎痛的合成 (3)实验三水杨酰苯胺的合成 (6)实验四阿司匹林铝的合成 (9)实验五苯妥英锌的合成 (12)实验六苯妥英钠的合成 (15)实验七苯佐卡因的合成 (18)实验八磺胺嘧啶锌和磺胺嘧啶银的合成 (22)实验九琥珀酸喘通的合成 (24)实验十磺胺醋酰钠的合成 (26)实验十一巴比妥的合成 (30)实验十二盐酸普鲁卡因的合成 (34)实验十三盐酸普鲁卡因稳定性实验 (38)实验十四对氨基水杨酸钠稳定性实验 (41)实验十五二氢吡啶钙离子拮抗剂的合成 (43)实验十六氯霉素的合成 (45)实验十七氟哌酸的合成 (55)实验十八地巴唑的合成 (65)实验十九亚胺-154的合成的合成 (68)附录重要的实验方法 (70)重要实验方法的预实验一、液体化合物的分离与提纯方法有机合成产生的液体化合物其分离纯化一般采用蒸馏的方法。
根据待分离组分和理化性性质的不同，蒸馏可以分为简单蒸馏和精馏（分馏）；根据装置系统内的压力不同又可分为常压和减压蒸馏。
对于沸点差极小的组分分离或对产物纯度要求极高的分离，则可应用高真空技术。
参见《有机化学实验》。
二、固体化合物的提纯方法化学合成药物的纯度和质量是关系到人身安危的重大问题。
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头孢替坦二钠的试制的路线、反应条件、精致方法、
化学原料的规格标准及有关文献资料
一、头孢替坦二钠的制备路线选择及依据
1. 路线选择
我们选择7？-氨基-7？-甲氧基-3-（1-甲基-1H-5-四唑基）硫甲
基-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲酯（7-MAC）为起始原料，与溴乙酰溴在
低温条件下进行酰胺化反应得到7?-溴乙酰胺-7？-甲氧基-3-（1-甲基
-1H-5-四唑基）硫甲基-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲酯（中间体3），该步
产物不经分离直接进行下步反应得到产物7?-溴乙酰胺-7？-甲氧基
-3-（1-甲基-1H-5-四唑基）硫甲基-3-头孢烯-4-羧酸（中间体4），最
后与4-羧基-3-羟基-5-巯基异噻唑三钠（CHMT）反应得到头孢替坦
酸（中间体），酸转钠盐后经无菌过滤、冷冻干燥、粉碎处理得头孢
替坦二钠无菌粉。
2. 路线选择依据
通过系统的文献检索【1~3】 ，有关头孢替坦二钠的合成路线较多，
其中主要的合成路线有如下五条：
第一、二、三、四条合成路线起始原料可能是7-ACA，目前国
际上生产头霉素类抗生素的起始原料一般采用稳定性较好的GCLE进
行7-？位的改造，韩国和日本利用GCLE生产系列头霉素类抗生素的
起始原料。其中第二条合成路线与我公司采用的方法比较类似，只是
7位侧链我公司采用溴乙酰溴，后几步完全相同。第四条路线以7-MAC
为起始原料，首先与溴乙酰溴发生酰胺化反应，产物再与4-羧基-3-
羟基-5-巯基异噻唑三钠（CHMT），反应生成物经异构化、水解、成盐
反应最后形成目标化合物。该方法路线较长，生产成本较高，不利于
大规模工业化生产。第五条路线：是报道【2】所刊登的方法，该方法
以光学活性物质7？-氨基-7？-甲氧基-3-（1-甲基-1H-5-四唑基）
硫甲基-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲酯（7-MAC）为起始原料，与溴乙酰
溴在低温条件下进行酰胺化反应得到7?-溴乙酰胺-7？-甲氧基-3-
（1-甲基-1H-5-四唑基）硫甲基-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲酯，该步产
物不经分离直接进行下步反应得到产物7?-溴乙酰胺-7？-甲氧基
-3-（1-甲基-1H-5-四唑基）硫甲基-3-头孢烯-4-羧酸，最后与4-羧
基-3-羟基-5-巯基异噻唑三钠（CHMT）反应得到头孢替坦二钠。
该法反应路线较短，起始原料7-MAC国际市场上有大量出售，此
合成线路反应条件温和，中间产物无需分离纯化即可直接用于下步反
应，操作简便，因此我们选择该路线为制备头孢替坦二钠的最终路线。
二、 详细的化学反应式：
三、 工艺流程图
1、0°C
1、萃取 3、干燥
2、洗涤 4、浓缩
0°C
1、 析晶 3、干燥
2、 过滤
回收
1、纯化 2、干燥
3、重结晶
1、粗虑
2、0.22微米滤膜精滤
1、冷冻干燥
2、粉碎
7-MAC、乙酸乙酯、溴乙酰溴、
N,N-二甲基苯胺
反应液
中间体3、苯甲醚、三氟乙酸、
盐酸
二氯甲烷 反应液
异丙醚
异丙醚
滤饼4、(CHMT)、碳
酸氢钠、2-丁酮
中间体5、水、碳酸氢钠
滤液
头孢替坦二钠
四、详细反应步骤
1、7?-溴乙酰胺-7？-甲氧基-3-（1-甲基-1H-5-四唑基）硫甲基
-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲酯（3）的制备
乙酸乙酯 140L
7-MAC 3.36kg 7mol
N,N-二甲基苯胺 840g 7mol
溴乙酰溴 1.4kg 7mol
0.1N盐酸 35L
无水硫酸镁 适量
在反应釜中加入70L乙酸乙酯、7？-氨基-7？-甲氧基-3-（1-
甲基-1H-5-四唑基）硫甲基-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲酯（3.3 kg，
7mol），搅拌使溶解，冰水冷却至0°C，加入（840g，7mol）N,N-二
甲基苯胺，于冰浴冷却下滴加（1.4kg，7mol）溴乙酰溴，在此温度
下继续搅拌10min，反应液加入35L冰水和70L乙酸乙酯。有机层用
12 L0.1N盐酸溶液洗涤3次，无水硫酸镁干燥。过滤，滤液减压回
收溶剂，得油状物（3）3.93g（81.23%）直接用于下步反应。
2、7？-氨基-7？-甲氧基-3-（1-甲基-1H-5-四唑基）硫甲基-3-
头孢烯-4-羧酸（4）的制备
油状物（3） 3.86kg 6.4mol
二氯甲烷 30L
苯甲醚 6.95kg 64mol
三氟乙酸 3.67kg 32mol
异丙醚 32L
在反应釜中加入30L二氯甲烷、3（3.86kg，6.4mol），冰水冷却
至0°C，缓慢加入（6.95kg，64mol）苯甲醚和（3.67kg，32mol）
三氟乙酸，在此温度下继续搅拌15分钟，将反应液倒入32L异丙醚
中，有大量固体生成，过滤，滤饼用少量异丙醚洗涤，35°C减压干
燥，得类白色固体（4）2.35kg（y=84%）。
3、头孢替坦酸（5）的合成
化合物（5） 350g 0.81
水 4200ml
4-羧基-3-羟基-5-巯基异噻唑三钠（CHMT） 210g 0.86
碳酸氢钠 190g
8%盐酸溶液 2000ml
2-丁酮 2200ml
6mol/L盐酸溶液 适量
活性炭 10g
在反应釜中,加入水3200ml、2-丁酮600ml和4-羧基-3-羟基-5-
巯基异噻唑三钠（CHMT）210g，搅拌至溶解，冷却至5~10°C，小心
分批加入中间体5，控制內温不大于10°C。加毕，小心分批 加入碳
酸氢钠155g，使溶液PH为8。加毕，在室温下搅拌5小时，监测（HPLC
方法四）反应完毕。过滤，滤饼用少量冰水洗涤至PH6左右，减压干
燥，得头孢替坦酸粗品400g。
在反应釜中加入1000ml水、2-丁酮1600ml和头孢替坦酸粗品
400g，搅拌均匀，使之悬浮其中， 室温下分批加入碳酸氢钠135g，
加毕，继续搅拌2小时，固体全部溶解。加活性炭，继续搅拌0.5
小时。过滤，滤液于0~5°C搅拌下滴加6mol/L盐酸溶液调节PH值
至1.0，有白色固体析出，继续搅拌0.5小时。抽滤，滤饼用少量冰
水洗涤，P2O5真空干燥，得白色固体得精品（5）350g(y=75%)。
4、头孢替坦二钠的合成
纯水 5376ml
碳酸氢钠 612g 3.66mol
头孢替坦酸 2100g 1.83mol
活性炭 21g
在反应釜中加入5376ml纯水,冷却至10°C以下，小心加入2100g
头孢替坦酸，控制內温在10°C以下，小心分批加入612g碳酸氢钠，
控制PH不大于6.5.搅拌至溶解，加入活性炭搅拌30分钟，过滤，
滤液经0.22微米滤膜过滤至无菌室，冷冻干燥，粉碎后
得?1992g(y=88%)。