乌司他丁在SIRS及MODS时的应用价值

乌司他丁在SIRS及MODS时的应用价值
摘要】乌司他丁是一种广谱蛋白酶抑制剂，具有抑制多种蛋白、糖和脂类水解酶的活性，抑制炎症介质的过度释放，改善微循环和组织灌注等重要的药理作用，符合SIRS及MODS的治疗原则，在急性胰腺炎、脓毒症、休克、手术创伤等严重刺激引起的SIRS及MODS时起到减轻组织器官损伤、阻断瀑布式炎症反应及保护重要脏器功能的作用。
3 UTI对SIRS的抑制作用及对MODS的防治作用
3.1急性胰腺炎
急性胰腺炎（ANP）在发病早期是一个多种炎症因子及炎症介质（如TNF-α、血小板、活化因子、氧自由基、磷脂酶A2、一氧化氮等）参与的SIRS反应，而中性粒细胞在肺内的聚集、活化、释放、延迟凋亡等是ANP引起肺损伤（ALI）的主要原因，重症者可导致MODS。在中性粒细胞进人肺组织的最初阶段，中性粒细胞与血管内皮细胞的粘附是其移入肺组织的基础，也是中性粒细胞引起肺组织损伤的前提。Okumura Y等[9]对小鼠急性胰腺炎诱导的肺损伤多型核白细胞积累的研究显示：UTI明显抑制了中性粒细胞在小鼠肺的积累。张全等[10]采用逆行性胰管注射5%牛磺胆酸钠建立大鼠重症急性胰腺炎模型，实验结果显示：UTI治疗组与模型组比较，黏附分子（ICAM）-1 mRNA表达量除6h外，其余各时间点差异均有统计学意义(P<0.01)，提示UTI能明显下调ICAM-1 mRNA在肺内的表达，减轻中性粒细胞在肺内的浸润、聚集，减轻ANP相关ALI。秦仁义等[11]的动物实验及临床病例观察显示UTI治疗组血清TNFα在0.5h开始上升,但其升高幅度明显低于对照组(P<0.05) ,且I可使实验性和临床ANP的TNF-α,NO,丙二醛（MDA）减少和有效地降低血、尿淀粉酶,并可降低实验ANP的死亡率。王春友等[12]观察到治疗组胰淀粉酶TNF-α及氧自由基（OFR）均较胰腺炎组明显降低( P<0.05),而与假手术组相比无明显差别；治疗组的NO含量虽较胰腺炎明显降低,但与假手术组相比却升高(P<0.05)。提示UTI在抑制胰酶及OFR产生的同时,抑制了NO的过量产生及释放,一方面去除了过量的NO对机体的有害影响；另一方面将NO控制在一定水平,与ANP时大量产生的PAF、TXA2、ET21等形成新的平衡,改善胰腺组织微循环。因此，UTI可通过抑制TNF-α,PLA2,OFR等炎症介质的释放,阻止细胞因子、炎性递质与白细胞的相互作用,防止白细胞“过度激活”,减轻白细胞对组织的损伤,从而阻止急性胰腺炎时SIRS的发生和发展,减轻脏器功能损害。
2 UTI的生化性质及药理学意义
UTI是一种由143个氨基酸组成的糖蛋白，在体内由肝脏合成，由肾脏代谢，可从健康成年男性新鲜尿液中分离纯化而来，相对分子质量约6700道尔顿，对热和酸比较稳定，是一种典型的Kuniz型的蛋白酶抑制剂，具有两个活性功能区。由于两个活性功能区均有很广的抑酶谱，且不完全重叠，故能够同时抑制胰蛋白酶、透明质酸酶、α-糜蛋白酶、弹性蛋白酶、组织蛋白酶G等多种水解酶的活性，且由于其N末端为丙氨酸,C末端为亮氨酸,第10位的丝氨酸和第45位的天冬酰胺上有糖链,使其表现出稳定细胞膜和溶酶体膜的生理功能，可减少溶酶体酶、粒细胞弹性蛋白酶的释放[3]。UTI对酶活性的抑制机理有：结合到酶底物结合部位的竞争性抑制（如透明质酸酶、纤溶酶），以及与底物的结合无关的非竞争性抑制（胰蛋白酶）等，对不同酶的抑制机制不同。通过化学处理失去胰蛋白酶结合性质的UTI，尽管不抑制胰蛋白酶和α-糜蛋白酶的活性，但能抑制透明质酸酶和弹性蛋白酶的活性；UTI同胰蛋白酶形成复合物不影响对透明质酸酶的抑制活性，这表明，UTI分子中存在多种酶的结合位点，能同时独立抑制多种酶的活性（多重性），胰腺炎和休克等疾病中，多种酶的活性亢进，因此，能同时抑制多种酶活性的UTI在生理上和药理上都有重要意义。UTI还可抑制心肌抑制因子（MDF）、肿瘤坏死因子（TNF-α）等炎症介质的产生，清除氧自由基[4,5]、抑制凝血系统活化[6]；此外，UTI分解形成的低分子量成分也具有很强的抑制水解酶的作用。大量研究显示：当人体受到感染、发热、肿瘤、妊娠、休克、手术、给予糖皮质激素等刺激时，人体尿液中UTI（尿胰蛋白酶抑制剂）活性升高，其后又发现在人血浆内也存在较高浓度的蛋白酶抑制剂。在机体受到严重损伤时，UTI被消耗，浓度明显下降，但随机体的恢复，其浓度又回升，这表明UTI具有抵抗外来刺激，减少外界损伤因子对机体的损伤，维持人体内环境平衡的作用，因而可抑制机体全身炎症反应综合征（SIRS）的发展、保护全身重要脏器功能[7，8]。
【关键词】乌司他丁全身炎症反应综合征多器官功能障碍综合征
乌司他丁（ulinastatin，UTI）是一种广谱蛋白酶抑制剂，由Beuer和Reich于1909年在人尿液中首先发现。由于其药理作用符合机体全身炎症反应综合征（SIRS）及多器官功能障碍综合征( MODS)的一些主要治疗原则，在国内、外临床上特别是危重患者救治中得到了广泛应用。现就乌司他丁在SIRS及MODS时的应用价值综述如下。
1 SIRS及MODS的概念及意义
1992年美国危重病医学及胸科协会联席会议上首次提出SIRS的概念,即当机体受到各种严重感染、创伤（包括手术）、烧伤、休克、胰腺炎及再灌注损伤等感染与非感染等因素刺激产生时，机体的炎症反应容易失控，从而形成全身性炎症反应综合征。判断指标为①体温>38℃或<36℃，②心率>90次/min，③呼吸>20次/min或PaCO2<4.3kPa，④白细胞>12×109/L或<4.0×109/L ,或幼稚细胞>10%；满足上述两项,并排除其他已知原因的急性改变，可诊断为SIRS[1]。虽然SISR的诊断标准过于敏感,也缺乏特异性，难以应用于临床，但SIRS的概念突出了非感染性因素在全身炎症反应中的作用，仍具有明确的指导意义[2]。近年来，人们对SIRS的发生机制的研究认为,单核巨噬细胞系统、内皮细胞、中性粒细胞激活,促使炎性细胞因子过度释放造成广泛自身组织破坏是引起SIRS的根本原因，这种连锁性的反应一旦触发，即使原发因素消除或减弱，反应仍可继续。最终可发展为MODS。MODS是严重创伤(包括休克、重型胰腺炎等)、感染和病理产科等原发病发生24h后,同时或序惯发生两个或两个以上脏器功能不全以至衰竭的临床综合征。1977年Eiseman等提出多器官功能衰竭(MSOF)的命名和诊断标准；1991年美国胸科医师协会和危重病急救医学会共同倡议将MSOF更名为MODS,其目的就是为了强调应着眼于疾病发展的全过程、更加重视器官衰竭的早期发现和治疗。虽然对MODS采用了诸如积极控制感染、器官支持、营养支持、抗炎及免疫治疗、早期抗凝治疗等多种治疗手段，取得了一些进展，但MODS仍是目前导致危重患者死亡的最主要原因之一。