外消旋体拆分方法
《有机化学(第二版)》第6章：立体化学基础
第六章
立体化学基础
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第一节 顺反异构 一、顺式和反式 二、Z—型和E—型 三、顺反异构的性质
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第一节 顺反异构
1、 顺反异构
重点介绍顺反异构体的Z/E标记法。 哪些化合物存在顺反异构体：
(1). 含有 C =C 、 C =N 、 N =N 双键的化合物。
(2). 环状化合物。
顺反异构现象。
顺反异构体的命名方法： 1. 顺/反标记法：
相同的原子或基团位于双键（或环平面）的同侧为“顺 式”； 否则为“反式”。
a C=C b b b a a C=C a b b b b a a a
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b a
_ 顺式 (cis )
_ 反式 (trans )
_ 顺式 (cis )
_ 反式 (trans )
2. Z / E标记法：
该法是1968年IUPAC规定的系统命名法。
规定按“次序规则”，若优先基团位于双键的同侧为 Z
式（德文Zusammen的缩写，中文意为‘在一起’）；否
a C=C b (Z)
c d
a c
b d
a C=C b (E)
d c
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应用举例: 含C=C双键的化合物：
H Cl _ C=C H Cl H Cl C=C Cl H
翻 转
CO O H HO H C H3
翻 转
(2) 可以旋转n180。(n>=1)，但不能旋转90。或270。。
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CO O H H OH C H3
旋 转180
C H3 。 HO H CO O H
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旋转180 。
CO O H H OH C H3
有机化学(李景宁)6.
CH3 Cl H H Br CH3
HO CH3
H
H
（3）锯架式
CH3 Cl H OH CH3 H
H H
Cl
CH3 H
竖立
CH3 OH CH3
Cl OH CH3
H
交叉式
重叠式
（4）纽曼式
CH3 H H CH3 Br OH
OH H
Br H
CH3 CH3
交叉式
CH3 H HO Br H CH3
重叠式
三、绝对构型与相对构型
手性和对映体 生活中的对映体 (1)-镜象
沙漠胡杨
生活中的 对映体(2) -镜象
左右手互为镜象
井冈山风景
桂林风情
1. 对称面——若一个平面能把一个分子分为互为镜
像的两部分，则这个平面即为这个分子的对称面（用 σ 表示）。如：
Br C H C
Br H
苯或环己烷分子有多少个对称面？
(提示：环烷烃分子骨架可以按照平面多边形来处理)
CH3
当一对对映体与手性试剂反应时，反应速度表现
出一定的差异，甚至一个反应，另一个不反应。
生物体中的酶即为一种手性催化剂，只对对映体
中的某一个起催化作用，正因为如此，对映体的
生理作用有很大差别，如：(+)-葡萄糖对人体具
有营养价值，而(-)-葡萄糖则不能被人体所代谢
。又如: (-)-氯霉素具有消炎抗菌作用，而其右 旋体则毫无疗效。
CH3 H Cl H CH3 Cl
H
CH3 H
Cl CH3
第三节 含一个手性碳原子 化合物的对映异构
一、对映体和外消旋体 只含一个手性碳的分子一定是手性分子而具有旋光性 如：在2-甲基-1-丁醇 一个手性碳，因此必然为手性分子，存在两个异构 体：
制药工艺学复习重点
名词解释：一．①半合成：由具有一定基本结构的天然产物经化学结构改造和物理处理过程制得复杂化合物的过程。
②全合成：以化学结构简单的化工产品为起始原料，经过一系列化学反应和物理处理过程制得复杂化合物的过程。
二．①基元反应：反应物分子在碰撞中一步直接转化为生物分子的反应。
②非基元反应：反应物分子经过若干步，即若干个基元反应才能转化为生成物的反应。
三．①简单反应：由一个基元反应组成的化学反应。
②复杂反应：由两个以上基元反应组成的化学反应，又可分为可逆反应、平行反应和连续反应。
四．①生化需氧量（BOD）：是指在一定条件下微生物分解水中有机物时所需的氧量。
②化学需氧量（COD）：是指在一定条件下用强氧化剂使污染物氧化所消耗的氧量，单位mg/L. 五．①临界菌体浓度：是氧传递速率随菌体浓度变化曲线和摄氧速率随菌体浓度变化曲线的交叉点处的菌体浓度。
②临界氧浓度：是不影响呼吸或产物合成的最低溶解氧浓度。
一般在0.02到0.005m mol/L之间，发酵液的溶解氧浓度大于比浓度。
可能的简答题：一．反应浓度与配料比的确定：①可逆反应可采取增加反应物之一的浓度，或从反应系统中不断除去生成物之一的办法，以提高反应速度和增加产物的收率；②当反应生成物的生成量取决于反应液中某一反应物的浓度时，则增加其配料比。
最适合的配料比应是收率较高，同时又是单耗较低的某一范围内；③若反应中，有一反应不稳定，则可增加其用量，以保证有足够的量参与主反应；④当参与主、副反应的反应物不尽相同时，应利用这一差异，增加某一反应的用量，以增加主反应的竞争力。
二．温度对速率的影响：①反应速度随温度的升高而逐渐加快，他们之间是指数关系，这类反应最常见；②有爆炸极限的化学反应，反应开始时温度影响小，当达到一定温度极限时，反应即以爆炸速度进行；③温度不高时k随T的增高而加速，但达到某一高温以后，再生高温度，反应速度反而下降。
④温度升高，反应速度反而下降。
三．影响催化剂活性的因素:①温度：温度对催化剂活性影响较大，温度太低，催化剂的活性很小，反应速度很慢；②助催化剂：是一类能改善活性组分的催化性能的物质；③载体：在多数情况下，常常把催化剂负载于某种惰性物质上，这种惰性物质称为载体；④催化剂中毒：催化剂在使用过程中，因某些物理和化学作用破坏了催化剂原有的组织和构造，催化剂会降低或丧失活性，这种现象称为催化剂衰退或催化剂失活。
【有机化学】第三章立体结构化学【课件PPT】
D
(2) 构型的确定 一对对映体的两个结构互为镜象，确定哪个 为右旋、哪个为左旋，不能由分子的结构式确 定，只能由旋光仪来确定
(3) 构型的标记 标记——根据分子中各基团的空间排列 按一定原则进行标记
D/ L法：
将手性分子与一对对映体甘油醛进行比较，与D-甘油 醛构型相似称为D-型，L-甘油醛构型相似则称为L-型。
例
手性碳
C
【练习】
请指出下列分子中的手性碳原子
CH3CH2-OH
3 2＊ 1 CHC3HC3H-C(OHH-C)COOOOHH
OH
判断下列化合物是否有手性碳？ 是否是手性分子?
有两个手性碳却不是手性分子！
含一个手性碳原子的分子一定是个手性分子。 含多个手性碳原子的分子不一定是个手性分子． 不能仅从分子中有无手性原子来判断其是否为手性分子
存在一对对映异构体
例如：乳酸 CH3C*H( OH )COOH
右旋
[α
15
]D =
2.6。
m.p 53
左旋
[α
15
]D =
2.6。
m.p 53
外消旋体 [ α
15
]D =
0
m.p 18
反应停(thalidomide)事件
O
O
O
N
N H OO
(S)-thalidomide
N
O
N OO H
(R)-thalidomide
GC用手性柱
HPLC用手性柱
9、环状化合物的立体异构
环烷烃在结构上与烯烃双键相似，成环σ键不能 自由绕键轴旋转，当环上有两个或更多的取代基时， 就会有顺反异构产生；若环上有手性碳原子时，还会 产生对映异构体。
非对映异构体的拆分
非对映异构体的形成和拆分原理利用外消旋体(式6-1中dlA)的化学性质仗其与某一光学活性试剂(拆分剂)(式6—1中dB)作用以生成两种非对映异构体的盐，然后利用两种非对映异构体盐的溶解度差异，将它们分离，最后再脱去拆分剂，便可以分别得到一对对映异构体。
这是一种经典的应用最广的方法迄今为止，大多数光学活性药物的生产均用此方法。
适用十这种光学拆分方法的外消旋体有酸、碱、醇、酚、醛、酮、酰胺及氨基酸。
按式6—1，当A和B形成非对映异构体盐(式6-1中，dA·dB和lA·dB)时，若两者的旋光方向一致，则此种类型的盐称为p盐：旋光方向相反的A和B所形成的非对映异构体盐称为n盐。
在通过形成非对映异构体的拆分方法中，拆分剂的选择是一个重要的影响因素。
使用非对映异构体熬进行的拆分是以所生成盐溶解度之间的不同为基础的，在拆分过程中当A和B混合在一起进行成盐时，由于使用的溶剂不同，有时是n盐的结晶先形成，有时则是p盐的结晶先形成。
在对扁桃酸和α—苯乙胺形成非对映异构体盐的拆分研究中，人们认为这种差别的形成是由于其中一种化合物的分子穿过了另一种化合物的晶格所致。
晶体X射线结晶学的研究揭示在不同盐的晶体中存在着氢键的网络系统，这种氢键网络不仅存在在每个晶胞之间，而且也存在在许多的离子柱状物中。
氢键加上阳离子和阴离子的苯环之间的范德华力构成了非对映异构体盐固体之间的溶解度差异。
根据非对映异构体之间溶解度差异进行的拆分方法，必须有两个必备的条件：①所形成的非对映异构体盐中至少有一个能够结晶：②两个非对映异构体盐的溶解度差别必须显著。
而对这两个条件影响最大的还是结晶所使用的溶剂。
文献报道，当用二甲氧基士的宁作拆分剂拆分2，2’—二甲基—6,6'—二羧酸基联苯时，在非特异性的溶剂中未能成功；当改用甲醇—丙酮(7：3)作溶剂拆分时得到约100％e．e.．值的(S)—（+）—异构体。
将从母液中回收的盐用丙酮结晶可得到约99％e．e．值的(R)—（—）—异构体。
超分子化学及分子识别和分子自组装
而要发生手性识别，按照Dalgleish的理论，手性拆分剂 与消旋体混合物中的一个对映体最少同时有三个相互作 用，这些作用中至少一个是由立体化学决定的。这种手 性识别机理认为，消旋体混合物中只有一个对映体与手 性拆分剂具有合适的手征性，能与拆分剂同时具有三个 相互作用点。同时，另一个对映异构体则和拆分剂只发 生二点作用，前者所形成的复合物较后者稳定，在许多 物理性质上（如溶解性，熔点等）存在差异，因而，利 用这些差别可将两复合物分开，从而，达到拆分的目的。 分子间的三点作用类型包括氢键，偶极相互作用，位阻 排斥，疏水吸引等作用，这些作用都可以成为手性识别 的重要因素。在这个理论的指导下，已成功地合成了许 多拆分剂用于消旋体的手性拆分。
2．超分子体系中的分子识别
形成超分子时，要求分子间达到能量和空间结构的匹配， 称之为识别。分子识别可定义为这样的一个过程，对于 一个给定的受体，底物选择性的与之键合。因而，选择 和键合是识别的两个方面。具体的说，分子识别过程需 遵循两个原则，即互补性和预组织原则。 互补性是指识别分子间的空间结构和空间电学特性的互 补性。空间结构的互补即“锁与钥匙”的相配，这种相 配需要识别分子间达到一种刚性和柔性的统一。如图1所 示，Pedersen的冠醚-6在对K+的识别过程中，构象发生 了变化，形成了和K+相配的空腔及键合位置。而电学特 性互补要求键合点和电荷分布满足非共价键的形成，包 括氢键的形成，静电相互作用，π 堆积相互作用，疏水 相互作用等。
3．生物活性与手性识别
手性或不对称性物质是含有不对称碳原于的化合物，这类 化合物在化学及生命科学中普遍存在。自然界中，绝大多 数分子(如糖，氨基酸)和由它们组成的生物大分子(如蛋白 质、DNA等)在空间结构上都具有不对称性，使得生物体 能够高度地选择识别某一特定的手性分子，从而产生生物 作用。随着人们对手性物质的深入研究，发现有些物质的 D-异构体和L-异构体在生物体中的活性差异很大，而有的 所起的作用完全不同，甚至截然相反。 20世纪60年代， 欧洲和日本的孕妇因服用外消旋的镇静药“反应停” 而 引起千万个婴儿畸形，制造这一悲剧的正是“反应停”中 的L-型旋光体。这一悲剧提醒人们，对一种新药投入市场 之前，必须对其不同的旋光异构体进行药理试验。
第三章立体化学基础
2、D/L命名法 这是与（+）—甘油醛比较得出的，故用 这种方法标记的构型叫相对构型。 当一个光活性化合物在发生反应时，只 要不对称中心的键不发生断裂，分子的空 间构型就保持不变。例如：
CHO H OH CH 2OH D-(+)-甘油醛 [O] H COOH [H] OH CH 2OH D-(-)-甘油酸 H CH 3 D-(-)-乳酸 OH COOH
COOH
OH
H
OH
CH3
CH3
例如：(+)- 酒石酸
COOH H HO C C OH H
H HO COOH OH H COOH
透视式
COOH
Fischer投影式
例如： COOH
H C OH Fischer 投影式 HO
CH3
COOH H CH3
CHO H C CH3 Fischer 投影式 H CHO NH2 CH3
H3 C C2 H5 H OH
-OH >-CH2CH3 >-CH3 > H
R-2-丁醇
（3）若手性碳连有含重键的基团时，则可 看作多次与同一原子相连。例如：
-CHO < H,O,O
H3C CHO H CH2OH
-COOH O,O,O
< -CH2SH H,H,S (S>O)
-CHO>-CH2OH>-CH3>H
Fischer规定D-(+)甘油醛的Fischer投影式如下：
CHO H OH CH2OH HO CHO H CH2OH
D-(+)甘油醛
L-(-)甘油醛
羟基在右边即为D-型，在左边为L-型。 将其他手性化合物的Fischer投影式与甘油醛的 比较，若手性碳上的取代基写在碳的右边， 就称该化合物为D-型；反之，为L-型。
有机化学第05章旋光异构
甲烷、乙烯、乙炔它们分子的二维图象和三维图象可以看出这些分子是对称的。 如果把分子中的氢互换位置，分子没有变化 生活中有许多对称的现象，也有不对称的现象。 2、 手性碳原子 与四个不同原子或基团相连的碳原子称为手性碳原子，并用“*”标出。
3. 手性分子：若分子与其镜像不能重叠，则此分子为手性分子。 判断一个分子是否为手性分子，主要看它是否具有对称因素，即对称面、 对称面 对称面 对称轴和对称中心。
二、分子的对称性，手性（chirality)及旋光活性
1、分子的立体形象 分子的形象是分子结构体现的一种表现现象。少数简单的分子具有二维形象， 大多数有机分子都具有三维形象，也就是呈现立体的形象。碳原子是一个三维的 正四面体结构，当它和四个相同的原子结合时，四个键的键长以及它们之间的夹 角都是均等的，为109.5°单当它结合的原子不同时，键角就偏离了这一正常角 度。键长、键角的变化可以影响分子的其他性质。
S
反时针
（R）-乳酸
（S）-乳酸
特点：R、S构型法，能表示分子的绝对的空间关系，即：看见一个光活异构体 的名字，就可写出它的空间构型表达式。
COOH
HOOC
HOOC C H
HCOOH
H
C
OH
HO
C
H
H
HO
CH3
C CH3 H
HO H H H
H R S R R 注意：R、S构型与旋光性无内在联系，即R不代表旋光性中的右旋，S构型不代 表旋光性中的左旋。
[O ] CH3 CH CH C H 3 + K M nO 4 + H 2O CH3 CH OH CH OH CH3
两个邻二醇都是无旋光的。将熔点为19 0C的进行拆分,可以达到两个旋光度绝
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H2SO4 / 加热 (外消旋化) L-PG
H
水解 / H+ D-乙酰PG D-PG
NH2
生物拆分特点：立体专一性强、拆分效率高和生产条件温 和。目前，酶法拆分已从水溶液向有机介质发展。
3.化学拆分法
化学分离的原理：利用合适的分离性质差异来进
行分离。
常见的化学分离方法：
● 沉淀与结晶：溶解度
● 蒸馏：蒸气压 ● 萃取：分配系数
● 色谱：分配系数
.
化学拆分法原理
如果外消旋体的分子含有某些活性基团，如羧基、氨基、
羟基和双键等，可让其与某种旋光活性的化合物（称为拆分 剂）进行反应，生成两种非对映体。利用非对映体在分离性 质上的差别可将其分开。换句话说，化学拆分的原理是将具 有相同性质的对映体转变为具有不同性质的非对映体来进行 分离。拆分过程一般包括如下三个步骤：
显的优越性，可以满足各种条件下对映体分离和测定 的要求。能够进行简便快速的定性定量分析，也能进 行制备规模的分离和微量测定。目前，色谱法已成为 光学拆分最有用的方法。
历史上，曾采用一些天然手性吸附剂，如淀粉、
蔗糖、羊毛等成功拆分一些外消旋体。现代制备色谱 在拆分外消旋体方面更是发挥更大的作用。如选用拆 分能力很强的手性固定相填充剂，用大柱子，一次性 能拆分几十克量的外消旋体，并达到99%的旋光纯度。
容易结晶。 （3）拆分剂应达到旋光纯。从原理上，拆分后对映体纯度不
会超过拆分剂纯度。假定拆分剂 (-)-B碱的旋光纯度为90%（即
含有 10% 的 (+)-B ），被用来拆分 (±)-A 酸，那么所形成的盐中 将有10%的含量。 （4）拆分剂应廉价易得，或可方便回收
.
4.色谱拆分法
与经典的对映体拆分法相比，色谱法具有许多明
.
原理
手性色谱的原理是通过待拆分对映体与手性固定相 之间的可逆相互作用，根据形成缔合物的难易程度和
稳定程度，经过多次质量交换后，达到对映体间的分
离。 手性拆分原理包括主-客体作用、络合作用、配体交 换、相分离、离子交换等。核心是分子手性识别作用， 即对映体与固定相间的相互作用。
.
常用于手性分离的色谱技术
色谱拆分法
1.结晶拆分法
在一个外消旋混合物的热饱和溶液中加入其中的一个纯对映
体的晶种，然后冷却，则同种的对映体将附在晶体上析出（晶 种起晶法原理）； 滤去晶体后，母液重新加热，并补加外消旋体使之达到饱和， 冷却使另一对映体析出（重结晶原理）。
这样交替进行，可方便地获得大量纯对映体结晶。
.
D,L氯霉素的母体氨基醇的结晶拆分示意图
手性试剂衍生
分离非对体
分解或还原单个对映体
_ -扁桃酸的拆分 (+)
OH CH * 手性试剂衍生 (+) -扁桃酸 - (-)-麻黄碱 + COOH _ -扁桃酸 (+) OH -
(-)-麻黄碱 (-) -扁桃酸 乙醇结晶拆分
(-)-麻黄碱
盐酸盐
-(-)-麻黄碱 分离非对映体 -(-)-麻黄碱 H + COOH C OH
高效液相色谱法 气相色谱法 薄层色谱法 超临色谱法 毛细管电泳 逆流色谱—离心分配色谱法
在这些色谱方法中，高效液相色谱法不会因高 温而使溶质构型发生变化和失去生物活性，柱容 量高，具有发展成实验和工业规模对映体制备分 离的巨大潜力。
.
Thank you ！
.
我们毕业啦
其实是答辩的标题地方
外消旋体拆分方法
外消旋体拆分方法
等量对映体的混合物，其旋光性相互抵消，没有旋
光能力，称为外消旋体。将外消旋体分为对映体的过
程，叫做对映体拆分（resolution）。广义地讲，对不 等量的对映体混合物进行分离，也属于对映体拆分的
范畴。
.
结晶拆分法
生物拆分法
化学拆分法 目录
(+) -扁桃酸
- (-)-麻黄碱 H+ COOH
(-) -扁桃酸
HO
C
H
H
分解单个 对映体
L-(+)-扁桃酸
D-(-)-扁桃酸
化学拆分的关键是选择合适的拆分剂 ◆ 拆分剂
（1）容易与外消旋体中的两个对映体结合生成非对映异构体。 拆分后，又容易再生出原来的对映体。如酸碱反应。
（2）所形成的非对映异构体溶解度有较大的差别，其中之一
或青霉的存在下进行发酵，天然的（ +） -酒石酸铵
逐渐被消耗，而经过一段时间之后，从发酵液中分 离出纯的（ - ） - 酒石酸铵。这是微生物代谢了天然 的（+）-酒石酸，而留下了（-）-酒石酸。
.
D,L－苯基甘氨酸外消旋体的酶拆分
D, L-苯基甘氨酸 (PG) O
(CH3C 2 -O ) L-氨肽酶 D, L-乙酰PG D, L-PG
D,L-氨基醇水溶液
D-氨基醇80℃ 冷至20℃
D-氨基醇晶体
L-氨基醇晶体
母液
80℃浓缩 冷至20℃
母液
2 生物拆分法
生物酶、微生物、细菌等生物源具有非常专一的
反应特性。利用酶可以选择性地使外消旋体中的一
个对映体发生反应，如降解，从而达到拆分的目的。
因此，这一方法也称为“生物化学拆分法”。 1858年，Pasteur就观察到：外消旋酒石酸在酵母