作业学习记忆与突触可塑性关系

突触可塑性与学习记忆的关系 （焦文丽 41008197 陕西师范大学生命科学学院生物科学专业生科四班） 摘要：本文通过对突触可塑性的概念、突触可塑性的机制、突触可塑性的心理应激性及突触研究的最新进展，讨论了突触可塑性与学习记忆的关系。从而得出突触可塑性与学习和记忆有密切关系。 关键词： 突触 突触可塑性 学习 记忆 导言 突触是神经元与神经元之间结构和功能的接触点，是神经信息传递的关键部位，突触结构和功能的完整对于保证神经元获得信息并顺利进行信息传递、加工、存储是非常重要的[1].在神经系统中，大量神经元通过突触相互联系，形成神经回路。中枢神经系统的兴奋性突触主要以谷氨酸为神经递质，突触前神经元释放谷氨酸，通过突触后的谷氨酸受体（AMPA和 NMDA两种亚型），将突触前神经元的信号传递到突触后神经元。谷氨酸与AMPA受体结合，使突触后神经元去极化，从而产生脉冲发放。NMDA受体与谷氨酸结合，将突触前电信号转变为突触后神经元内Ca2+信号，启动一系列生化级联反应，导致突触可塑性的变化。在神经元树突棘上，谷氨酸受体及其偶联的信号转导通路，通过各种支架蛋白形成突触后致密区，它含有几百种蛋白质。这种复杂而精巧的刺突结构，是接受突触前信号并进行生化加工的独立单元。树突棘能对接受的大量计算进行神经计算和整合，并根据刺激的方式作出反应，使突触的结构和功能发生相应的变化，即形成突触的可塑性。根据突触可塑性的功能变化性质的不同，它可分为长时程增强（LTP）和长时程（LTD）抑制，它们均能选择性的修饰行驶功能的突触，使突触连接增强或减弱，因而能储存大量信息，被认为是学习和记忆的基础[2]。 1突触可塑性与学习记忆 突触可塑性反应了行为的可塑性，与学习记忆密切相关。一氧化氮（NO）、神经生长相关蛋白、神经细胞粘附因子和生长抑素对突触可塑性具有重要意义。NO介导了兴奋性神经传导，对海马、小脑等神经元上突触可塑性和神经网络的构建产生重要影响，因而与学习记忆关系密切。GAP-43在神经发育和再生过程中呈现高表达，被作为突触生长的标志物。能促进轴突生长，对长时记忆的保持具有重要影响，同时，GAP-43对其具有调节作用。SOM在神经中枢中具有神经递质或神经调质的作用，与学习记忆有关[3]。 1.1长时程增强(LTP)和长时程抑制(LTD) 突触是神经细胞间信息传递的关键结构，神经细胞借助突触彼此相互联系，构成机体复杂的神经网络,实现神经系统的各种功能.突触在形态和传递效能上的改变称为突触的可塑性.突触可塑性即突触改变的能力,也就是突触数量可增加或减少和突触生理功能的改变.其主要表现形式——长时程增强(LTP)和长时程抑制(LTD)现象已被公认为是学习记忆活 动的细胞水平的生物学基础[4]。突触的修饰在很大程度上反映了整个神经系统回路的可塑性，因此也反映了行为的可塑性。 2突触可塑性的发生机制 有关突触可塑性形成机制的学说较多，迄今仍是争论激烈、进展迅速的研究领域。下 面以海马 CAI 区 NMDA 一依赖性 L 作为例,介绍得到多数学者认可的经典理论。该理论认为，当突触前纤维接受某种高频条件阈上刺激时,大量神经递质同时释放，作用于突触后 AMPA 受体，产生较大的 EPSPs，致使突触后膜去极化， NMDA 受体中的 Mg2+ 阻隔被去除,NMDA 受体激动，Ca2+ 内流，进而引发胞内 Ca2+ 库释放，进一步增加胞内游离 Ca2+，从而 激活一系列细胞内 Ca2+ 依赖的级联反应，最终使突触后膜受体等重要蛋白质磷酸化、基因 表达改变、蛋白质合成增加，最终产生突触传递效率长时程增强的现象。其中心环节是 NMDA 受体的激活。NMDA 受体是一种配体、电压双重门控的特殊通道，其激活需要谷氨 酸等配体和膜电位去极化双重条件， 而一定频率的条件刺激刚好能满足这一双重条件， 故能 启动可塑性变化程序。在胞内 Ca2+ 激活的级联反应中，蛋白激酶扮演了重要角色，颇受重视的有 Ca2+ -依赖 、蛋白激酶 C(PKC)、CAMP-依赖性蛋白激 性 Ca2+ /钙调蛋白-依赖性蛋白激酶 11（CaMKll）酶(PKA)、丝氨酸苏氨酸激酶，此外还有一种非第二信使依赖性的酪氨酸蛋白激酶。这些蛋 白激酶一方面可以直接被 Ca2+ 激活， LTP 的诱导中起作用;另一方面具有自身磷酸化的功 在 能，对 LTP 的维持起作用。其中 CaMKll、PKC 与 LTP，的诱导和早期维持有关，PKA 与 LTP 的维持有关。此外,有关 LTP / LTD 发生机制的“受体循环”假说近年受到重视。该假说认为，AMPA 受体实际上是处于一种不停的循环流动过程中，它们可以被以“胞吐”形式插人到突触后致 密区（PSD,也可被以“胞吞”形式从 PSD 区移除，进人胞内储存于内涵体，进人循环通 路。LTP的形成与 AMPA 受体的插人有关，而 LTD 则与 AMpA 受体的内陷/移除有关。有证据表明,突触前条件刺激可以改变 AMPA受体在突触后膜上的分布密度,胞吐和胞吞抑制剂可分别阻断 LTP 和 LTD 的产生。 3突触可塑性与学习记忆 突触传递的长时程增强(LTP)一直被认为是学习记忆的神经基础之一，是突触可塑性的功能指标，也是研究学习记忆的理想模型。一般来说,突触结构的可塑性应是其功能可塑性的物质基础，结构和功能两者辩证统一于突触信息传递过程中。大量的研究资料表明，在 LTP 产生的同时,相应部位的突触在 形态上或数量上均发生了较长时程的改变.胡学军[5]等对习得性 LTP 得研究发现，实验组凹型突触明显增加，而凸型突触明显减 少，且实验组出现穿孔型突触。1995 年，韩太真[6]等在大鼠视皮层脑片标本上发现 LTP 形 成后的脑片局部出现界面率大于 2 的 U 型突触，这种突触一般体积较大,且又多个活性区.U 型突触由于前后膜界面扩大，活性区增多，导致更多递质释放，从而突触传递效能大大增 强，这可能是 LTP 形成和维持的形态学基础。1996 年，WeekS 等于强直刺激后 24h 观察， 发现凹型和不规则型突触数目增加，他们认为凹型突触可能与 LTP 的维持有关。1977 年，Fifkova[7]等首次用电镜观察了强直刺激小鼠海马结构引起的传人终末部位树突棘的形态和 数量变化，当给穿通纤维施加一次条件刺激后，齿状回分子层外 1/3 部位树突棘明显增大。1981 年，他们观察到 LTP 伴有棘头和棘径宽度的增加和棘径长度的减少。Applegatele[8]发 现 LTP 伴随棘头面积的增加。Perkel提出树突棘在 LTP 的行程中起重要的作用。他们发现树突棘棘径长度缩短，从而异化了 LTP 的产生。Aderson 等利用连续切片方法辅以三维重建技术，发现 LTP 形成后，总的树突棘的数目增加.突触可塑性是学习记忆的神经学基础，而学习和记忆又可以反过来增强突触的可塑性.可以形成新的神经回路.神经元通过突触相互连接形成局部回路，局部回路既是信息传递的基本结构,也是信息整合的基本单位，同时又是信息储存、信息转化的部位。现代神经科学对学习记忆的研究， 提出信息在脑内贮存的神经生物学机制表现在神经回路中信号振荡、 神经信号物质的产生、编码、调控与维持、神经网络形成新的连接。神经网络中结构和功能模式建立后，某一环节的激活可激发大脑的联想、思维与信息再现.因此，真正的记忆在于思考的方法：头脑使用越多,所发生的脑脉冲越多,即脉冲在脑内某神经元回路受到强化，经过这里传递信息就可以畅通无阻.经常使用大脑,神经细胞活跃,脉冲畅通，铭记印象清楚、 深刻，保持持久，回忆、再认信息的速度也相对加快。 4突触可塑性与心理应激 近年来关于心理应激与学习记忆以及 LTP 关系的研究越来越多，研究发现 LTP 的高低 直接反映了学习记忆功能的好坏[9]。而各种各样的心理应激，如：限制应激、暴露于新的 环境、暴露于食肉动物等都可以引起 LTP 的抑制[10]。心理应激不仅仅可以阻断 LTP，而且 还可以易化 LTD[11]。 现有的研究表明心理应激过程中，肾上腺激素水平(如糖皮质激素)将升高，而心理应激 对 LTP 的抑制作用与肾上腺激素的升高有关。Diamond 等人采用给予实验动物外源性糖皮 质激素(GC)的方法[12]，Coussens 等采用给予实验动物 GC 增效剂的方法，研究了肾上腺 激素对突触可塑性的影响，结果一致表明肾上腺素可以引起 LTP 抑制，LTD 增强。Bruce S.McEwen 等人对肾上腺完整的小鼠和肾上腺被切除的小鼠给予心理应激，结果发现肾上腺 完整的小鼠应激1 小时后齿状回(DG,dentategyrus)区的 LTP 诱导没有受影响，但是应激 4 小 时后对 DG 区 LTP 的诱导产生了明显的抑制作用。肾上腺切除鼠没有表现出应激对 LTP 的 抑制效应,有应激和没有应激组都表现出一个较低水平的 LTP， 这些研究结果提示肾上腺 激素水平的增高在 LTP 的抑制中起着重要的作用，但有关肾上腺激素在心理应激中对 LTP 抑制过程中具体的作用机制尚不清楚，有待进一步研究。 有关心理应激对突触可塑性的影响机制十分复杂，除了与肾上腺激素和 AMPA 受体的 移动有关外，还涉及到 NMDA 受体、钙离子、以及谷氨酸的释放。更详尽的机制还有待进 一步研究。 5突触可塑性的最新研究发现 2008年10月26日《自然—神经学》（Nature Neuroscience）在线提前发表了中科院神经所博士研究生徐春和赵漫夏完成的关于GABA能突触可塑性的发生模式和机理的重要研究工作。该项工作是在蒲慕明研究员和章晓辉研究员指导下完成。在本项工作当中，作者在急性分离的大鼠海马脑片中进行了系统的电生理研究，发现发育早期GABA能突触的可塑性表现出神经元活动频率依赖的特性