第六章 芳酸类药物的分析
药物分析第6章芳酸及其酯类药物
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药物分析第6章芳酸及其酯类药物
（二） 重氮化-偶合反应 对氨基水杨酸钠具芳伯氨基结构，在酸性溶液 中，与亚硝酸钠液进行重氮化反应，生成的重 氮盐与碱性β-萘酚偶合产生橙红色沉淀.
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药物分析第6章芳酸及其酯类药物
（三）水解反应：阿司匹林与碳酸钠试液反应
反应现象：水杨酸白色沉淀析出，并产生醋酸的臭气
（2）测定：第一步：中和 精密称取片粉 酚酞指示剂 迅速滴至粉红色 加中性乙醇溶解 NaOH滴定液 酒石酸等稳定剂、 SA、ASA均成为相应钠盐
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药物分析第6章芳酸及其酯类药物
第二步：水解
中和后供试品液
水浴加热
加定量过量NaOH(0.1mol/L)
第三步：测定
用H2SO4滴定液 (0.05mol/L)滴定剩余的碱。 滴定结果用空白试验校正
药物分析第6章芳酸及其 酯类药物
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2020/12/17
药物分析第6章芳酸及其酯类药物
• 常见的芳酸及其酯类药物 • 水杨酸类
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药物分析第6章芳酸及其酯类药物
• 苯甲酸类
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药物分析第6章芳酸及其酯类药物
•其他芳酸类： •氯贝丁酯
2、双相滴定法定义：在水和与水不相溶的 有机溶剂两相
中进行酸碱滴定的方法。
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药物分析第6章芳酸及其酯类药物
3、原理：
水层
有机层
4、测定方法：在分液漏斗中进行
有机相：乙醚 反应产物苯甲酸溶于此相
滴定剂为盐酸（0.1mol/l) ，指示液：甲基橙
06.第六章 芳酸及其酯类药物的分析
H N
CH3 CH3
+
Cu
三、特殊杂质检查 1. 铜
四）甲芬那酸
方法： 方法：原子吸收分光光度法 限度：0.001% 限度： 2. 有关物质 方法： 年版） 方法：TLC(Ch.P2000年版） 年版 HPLC(Ch.P2005年版 年版) 年版
三、特殊杂质检查 五)、氯贝丁酯 、 合成工艺
五）氯贝丁酯
三、特殊杂质检查 ）、二氟尼柳 三）、二氟尼柳 合成工艺
F
三）二氟尼柳
F
[偶合 偶合] 偶合
F NH2
+
[乙酰化 乙酰化] 乙酰化
F
F F COCH3
F
[氧化 氧化] 氧化
F
[水解 水解] 水解
OCOCH3
F
F
COOH OH
[羧化 羧化] 羧化
F OH F
三、特殊杂质检查 杂质：有关物质A、 杂质：有关物质 、B
三）二氟尼柳
来源： 来源：苯或联苯类合成中间体或副产物 方法： 有关物质A 方法：1. TLC——有关物质 有关物质 2. HPLC——有关物质 有关物质B 有关物质
三、特殊杂质检查 ）、甲芬那酸 四）、甲芬那酸 合成工艺
CH3 Cl H2N
四）甲芬那酸
COOH
COOH CH3 [缩合 缩合] 缩合
一）阿司匹林
原料, 原料 降解产物 副产物
原理：阿司匹林溶于碳酸钠试液 原理：阿司匹林溶于碳酸钠试液; 杂质不溶 方法： 方法：碳酸钠试液中不溶物
三、特殊杂质检查 2. 水杨酸
一）阿司匹林
来源：乙酰化不完全(生产工艺 生产工艺) 来源：乙酰化不完全 生产工艺 水解产物(贮存期间 贮存期间) 水解产物 贮存期间 原理：水杨酸＋ 原理：水杨酸＋Fe3+→紫堇色 紫堇色 阿司匹林＋ 阿司匹林＋Fe3+→不反应 不反应 方法： 方法： 三氯化铁比色法 限度： 原料); 肠溶片) 限度： 0.3%(原料 1.5%(肠溶片 原料 肠溶片 3.0%(肠溶胶、泡腾片、栓剂 肠溶胶、泡腾片、栓剂) 肠溶胶
芳酸类非甾体抗炎药物的分析
本类药物多数具有芳酸基本结构，即芳基取代羧 酸结构。根据芳基和羧酸的取代位置及芳基上的 取代基的不同，可分为水杨酸类、邻氨基苯甲酸、 邻氨基苯乙酸、芳基丙酸、吲哚乙酸及苯并噻嗪 甲酸等六类。
结构特点：游离羧基和苯环、酯基等。
第一节、典型芳酸类非甾体抗炎药物结构与性质
ChP2015收载的典型芳酸类非甾体抗炎药物制 剂大多采用离子抑制-反相HPLC法测定，外标法计 算含量。
一、典型药物与结构特点
COOH OH
COOH OCOCH3
Cl H N
O ONa
水杨酸
布洛芬
阿司匹林
M eO
Cl
Cl
双氯芬酸钠
OH
O CH 3 N O
NHCOCH3
吲哚美辛
OH
对乙酰氨基酚
二、主要性质 1、酸性：游离羧基pka=3～6，芳酸酸性强；脂
肪酸较弱 2、水解性：酯基、酰胺基 3、吸收光谱特性：含共轭体系 4、基团或元素特性
（二）、紫外-可见紫外分光光度法 1.直接紫外-可见紫外分光光度法 部分本类药物制剂采用此法。溶解过滤后对照法测
定。 2.柱分配－紫外分光光度法
适用：片剂、胶囊、栓剂 特点：能分离杂质，同时测定ASA、SA 固定相：碳酸氢钠；洗脱液：氯仿
λmax=280nm测定吸收度，计算含量
3、高效液相色谱法
NH-NH2
NO2
+
NO2
三、重氮化-偶合反应 对氨基水杨酸钠具芳伯氨基结构，在酸性溶液中，与亚 硝酸钠液进行重氮化反应，生成的重氮盐与碱性β-萘酚 偶合产生橙红色沉淀。
OH
Ar-NH2 NaNO2+HCl Ar-N2+Cl-
药物分析06芳酸类非甾体抗炎药物的分析
OH
红色偶氮化合物 Company Logo
第二节 鉴 别
重氮化-偶合反应
OCOCH3 COO
贝诺酯
NHCOCH3
HO
+3H2O HCl
+
NH2 HCl
OH COOH
HO
NaNO2,2HCl
OH
N2+Cl-
NaOH
OH
NN
OH
橙红色
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第二节 鉴 别
(三)氧化反应
甲芬那酸＋H2SO4
OCOCH3
乙醇作用：溶解ASA；防止ASA在水溶
液中滴定过程易水解
中性乙醇：对指示剂(酚酞)而言为中性，
可消除滴定误差
➢ pKa 3~6 的药物溶于中性醇,可直接用NaOH滴定 ➢ pKa 6~9 的药物要用非水溶液滴定法 ➢若SA不合格，不宜采用本法
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烯醇式结 构:酸性
第四节 含量测定
水解
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第二节: 鉴别试验
❖ 依据药物理化性质，可展开一系列鉴别方
一、法与三氯化铁反应显色
水杨醛反 应
阿司匹林：紫堇色 双水杨酯：紫色
二氟尼柳：深紫色 均通过产生水杨酸与三氯化铁反应显色
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❖ 对乙酰胺基酚与三氯化铁 显蓝紫色
第二节: 鉴别试验
酚羟基反 应
HPLC
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第六章 芳酸类非甾体抗炎药物的分析 萘普生的有关物质检查 色谱条件
杂质限量
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第三节: 特殊杂质及其检查法 二、对乙酰氨基酚中氨基酚和对氯苯乙酰胺
HPLC
《药物分析学》第六章芳酸及其酯类药物的分析复习检测题及答案
《药物分析学》第六章芳酸及其酯类药物的分析复习检测题一、选择题1．亚硝酸钠滴定法中，加入KBr的作用是：（）A、添加Br－B、生成NO＋·Br—C 生成HBr D、生产Br2 E、抑制反应进行2．双相滴定法可适用的药物为：（）A、阿司匹林B、对乙酰氨基酚C、水杨酸D、苯甲酸E、苯甲酸钠3．两步滴定法测定阿司匹林片的含量时，每1ml氢氧化钠溶液（0.1mol/L）相当于阿司匹林（分子量＝180.16）的量是：（）A、18.02mgB、180.2mgC、90.08mgD、45.04mgE、450.0mg4．下列那种芳酸或芳胺类药物，不能用三氯化铁反应鉴别（）A、水杨酸B、苯甲酸钠C、对氨基水杨酸钠D、丙磺舒E、贝诺酯5．乙酰水杨酸用中和法测定时，用中性醇溶解供试品的目的是为了：（）A、防止供试品在水溶液中滴定时水解B、防腐消毒C、使供试品易于溶解D、控制pH值E、减小溶解度6．用柱分配色谱—紫外分光光度法测定阿斯匹林胶囊的含量是（）A、中国药典采用的方法B、USP（23）采用的方法C、BP采用的方法D、JP（13）采用的方法E、以上都不对7．对氨基水杨酸钠中的特殊杂质间氨基酚的检查是采用（）A、紫外分光光度法B、TLC法C、GC法D、双相滴定法E、非水滴定法8．阿斯匹林制剂的含量测定方法除了两步滴定法和HPLC法之外，USP（23）测定阿斯匹林胶囊的含量是采用（）A、柱分配色谱—紫外分光光度法B、GC法C、IR法D、TLC法E、以上均不对9．阿斯匹林中特殊杂质检查包括溶液的澄清度和水杨酸的检查。
其中溶液的澄清度检查是利用（）A、药物与杂质溶解行为的差异B、药物与杂质旋光性的差异C、药物与杂质颜色的差异D、药物与杂质嗅味及挥发性的差异E、药物与杂质对光吸收性质的差异10．药物结构中与FeCl3发生反应的活性基团是（）A、甲酮基B、酚羟基C、芳伯氨基D、乙酰基E、稀醇基11．在碱性条件下与AgNO3反应生成不溶性二银盐的药物是（）A、尼可刹米B、安定C、利眠宁D、乙酰水杨酸E、以上都不对12．阿司匹林用中性醇溶解后用NaOH滴定，用中性醇的目的是在于（）A、防止滴定时阿司匹林水解B、使溶液的PH值等于7C、使反应速度加快D、防止在滴定时吸收CO2E、防止被氧化13．药物结构中与FeCl3发生显色反应的活性基团是（）A、甲酮基B、芳伯氨基C、乙酰基D、稀醇基E、以上都不对14．检查阿司匹林中的水杨酸杂质可用（）A、与变色酸共热呈色B、与HNO3显色C、与硅钨酸形成白色↓D、重氮化偶合反应E、以上都不对15．苯甲酸与三氯化铁反应生成的产物是（）A、紫堇色配位化合物B、赭色沉淀C、红色配位化合物D、白色沉淀E、红色沉淀16．下列那种反应用于检查阿司匹林中的水杨酸杂质（）A、重氮化偶合反应B、与变色酸共热呈色C、与三价铁显色D、与HNO3显色E、与硅钨酸形成白色↓17．经HPLC法考察酚磺乙胺纯度，其特殊杂质为（）A、氢醌B、苯醌C、二乙胺D、硫酸根离子E、二氧化碳18．经HPLC法考察酚磺乙胺纯度，其特殊杂质为（）A、苯醌B、二乙胺C、二氧化碳D、硫酸根离子E、以上都不对19．酚磺乙胺放出二乙胺气的条件是（）A、在NaOH条件下加热B、只加入NaOH不加热C、加H2SO4试液D、加Na2CO3试液E、以上均不对20．下列哪个药物不能用重氮化反应（）A、盐酸普鲁卡因B、对乙酰氨基酚C、对氨基苯甲酸D、乙酰水杨酸E、对氨基水杨酸钠21．不能用非水滴定法测定的药物有（）A、硫酸奎宁B、盐酸氯丙嗪C、维生素B1D、利眠宁E、乙酰水杨酸22．下列哪些药物具有重氮化反应（）A、乙酰水杨酸B、对氨基水杨酸钠C、苯甲酸D、利尿酸23．下列方法不能于与测定乙酰水杨酸法的是（）A、双相滴定法B、碱水解后剩余滴定法C 两步滴定法 D、标准碱液直接滴定法二、填空题1．芳酸类药物的酸性强度与有关。
Chap6芳酸类药物分析
11.取某药物的水溶液加三氯化铁试液，即生成赭
色沉淀，该药物是 D
A.阿司匹林
B.对氨基水杨酸钠
C.水杨酸
D.苯甲酸钠
12.双相滴定法测定苯甲酸钠含量，所用指示剂是 A.酚酞 B.甲基橙 C.石蕊 D.结晶紫 B
13.具芳香第一胺鉴别反应的药物是 D A.阿司匹林 B.苯甲酸钠 C.水杨酸 D.贝诺酯
②具游离羧基，呈酸性；
③含酯键，易水解 ；
④水解后生成游离的酚羟基， 可与铁离子发生呈色
⑤苯环，在紫外光区有吸收
酸性：用于定性、定量反应
COOH OH
酚羟基：FeCl3呈色 反应
水杨酸
苯环：紫外吸收
强酸弱碱盐：水溶性大，显弱碱性
苯环有何性质? COONa OH
酚羟基，有何性质？
NH 2 对氨基水杨酸钠
【实例分析】苯甲酸钠的双相滴定法 取苯甲酸钠约1.5g，精密称定得1.574g，置分液
漏斗中，加水25ml，振摇使溶解。加乙醚50ml，甲 基橙2滴，用盐酸滴定液(0.5012mol/L)滴定，边滴边 振摇，至水层显橙红色；分取水层，置具塞锥形瓶中， 乙醚层用水5ml 洗涤，洗液并入锥形瓶中，加乙醚 20ml，继续用盐酸滴定液(0.5012mol/L)滴定，边滴 边振摇，至水层显持续的橙红色，消耗盐酸滴定液 21.52ml。已知每1ml盐酸滴定液(0.5mol/L)相当于 72.06mg的C7H5NaO2。
【实例分析】阿司匹林中游离水杨酸检查 取本品0.10g ，加乙醇1ml溶解后，加冷水
适量使成50ml，立即加新制的稀硫酸铁铵溶液 1ml ，摇匀；30秒钟内如显色，与水杨酸对照液
比较，不得更深(0.1％)。
注意点：①立即加新制的稀硫酸铁铵：防止阿 司匹林水解；
第六章芳酸类非甾体抗炎药物的分析
布
•
洛芬等由于羧基并未与苯环相连，结构上属于芳环取代
•
的脂肪酸，酸性较弱。多数有游离的羧基 ，可用NaOH
•
直接滴定测定其含量。
• 2ห้องสมุดไป่ตู้ 溶解性: 均为白色结晶粉末。除钠盐略溶于水，其余几乎不
•
溶或微溶。
• 3. UV和IR光谱特性：分子结构中具有苯环,有UV和IR特征吸收。
• 4. 邻羟基苯甲酸特性：与FeCl3生成紫色配合物。 • 5. 水解特性：酯键易水解。ASA、双水杨酯及其制剂应检查游
n 分离对象范围不同
ISC适用有机弱酸、弱碱、两性化合物； PIC适用更广泛些。
n ISC简便，比PIC经济，但重复性较差。
第六章芳酸类非甾体抗炎药物的分析
第三节 特殊杂质检查
•阿司匹林及水杨酯合成路线
第六章芳酸类非甾体抗炎药物的分析
一、ASA中特殊杂质的检查
1. 游离水杨酸检查 利用SA可与FeCl3呈色，用比色法检查。
1
•1610,1570 •1480,1440
•C=C
•水杨酸的红外吸收图谱
•775cm-
1
•Ar-
H
第六章芳酸类非甾体抗炎药物的分析
•阿司匹林的红外吸收图谱
•C=C
•1610,1570,1 480,1460cm-1
•3300~2300cm-1
•C=
O
•1760,169 0cm-1
•O-
H
•C-
•1310O,1230,
••11889997年年，，阿霍司夫匹曼林研（制a了sp高ir纯in度）乙问酰世水。杨此酸， 后并被为广自泛己用父于亲解治热好、了镇多痛年及的抗风风湿湿病治。疗(艾。兴格 林)
第六章芳酸类非甾体抗炎药物的分析wydps
第一节 结构与性质p199
一、典型药物与结构特点：
根据结构分类：
水杨酸类 邻氨基苯甲酸类 芳基烷酸类
苯并噻嗪类 其他非甾体抗炎药
（一）水杨酸类
水杨酸类 乙酰水杨酸(阿司匹林，Aspirin)，2-（乙酰氧基）
注意点： 溶剂、酸碱性、最大吸收波长、最小
吸收波长、肩峰、吸收系数、吸收 值、规定双波长吸收度比值
2、红外吸收光谱法（IR）
Ch.P对该类药物的大多数原料 药均采用了IR进行鉴别。
(七) IR：阿司匹林
-COOH -OH
-COOH Ph-C
邻位取代Ph
N-H
O-H
N-H Ph:C=C 芳胺 酚
COOH NH
CH3 CH3
△ 黄色并产生绿色荧光
五、水解反应
1.阿司匹林与碳酸钠加热水解，得水杨酸钠与醋酸 钠，加过量稀硫酸酸化，生成白色水杨酸沉淀，发 生醋酸臭气，沉淀物于105℃干燥后，熔点156-
161℃。
阿司匹林 Na 2CO3 水杨酸钠 醋酸钠 硫 酸 水杨酸（白色） 醋酸臭气
1.中国药典Ch.P 2.美国药典USP 3.英国药典BP 4.欧洲药典Ph.Eur 5.日本药局方JP
鉴别试验的项目
2.药物的鉴 别试验
鉴别方法
方法学验证
项目
方法
试剂
有机酸
水杨酸
Fecl3 稀盐酸
酒石酸—银镜反应 氨制硝酸银
现象
中性：红色；弱碱性： 蓝色 白色沉淀
银镜
有机氟化物 芳香第一胺 托烷生物碱
N O S O CH3
OH O S
NN H N O S O CH3
第六章 芳酸及其酯类药物分析-PPT精选文档
三、杂质检查
2、游离水杨酸----特殊杂质 （1）来源： ①生产过程乙酰化不完全 ②贮存不当水解而产生的水杨酸 （2）检查原理：阿司匹林+硫酸铁铵 水杨酸+硫酸铁铵 紫堇色 与一定量水杨酸对照液生成的色泽比较，不得 更深。
（二）对氨基水杨酸钠中特殊杂质-间氨基酚 • 利用药物与杂质在乙醚中的溶解性差异。 分离后，取杂质所在的乙醚层，加适量水， 进行双相酸碱滴定法检查。
C O O N a + H C l C O O H + N a C l
水层 有机层 4、测定方法：在分液漏斗中进行 • 有机相：乙醚 反应产物苯甲酸溶于此相 • 滴定剂为盐酸（0.1mol/l) 指示液：甲基橙 • 注意：边滴边振摇，使反应产物苯甲酸随时 溶于乙醚层，使反应进行到底。 • 终点判断：在水层第二次呈现持续的橙红色 即为终点。
2）方法： • 滴定液：NaOH(0.1mol/l) • 溶剂：中性乙醇 • 指示液：酚酞
2、二步酸碱滴定法 （1）适用范围：阿司匹林片剂 • 采用本法原因： ①消除片剂中稳定剂干扰（枸橼酸或酒石酸） ②消除水解产物干扰：阿司匹林片在贮存过程水 解产生水杨酸和醋酸 （2）测定：第一步：中和 精密称取片粉 酚酞指示剂 迅速滴至粉红色 加中性乙醇溶解 NaOH滴定液 • 酒石酸等稳定剂
• 反应式如下：
C O O N a O C O C H 2 N a O H 3 + （ 过 量 ）
C O O N a O H + C H C O O N a 3
每1ml NaOH(0.1mol/l)相当于18.02mg的 C9H8O4 （3）含量计算： • 标示量:表示制剂中各成分含量的理论值。 • 一般用标示量的百分值来控制制剂含量。 公式：标示量％＝实际测得含量 ×100％ 标示量