2_氯_5_氨甲基吡啶合成研究2_

1 前言
1 前言
我国是一个农业大国，农药产量仅次于美国，居世界第二位。但是，在我国杀虫剂总产量中， 有机磷杀虫剂占 70％，而高毒品种又占其中 70％。目前国家经贸委和农业部正在制定高毒农药削减 方案，并且确定我国农药中间体的发展方向是：发展国内不能生产的农药中间体；发展高毒农药替 代产品的中间体：发展含杂环的农药中间体；发展含氟的农药中间体；开发手性农药的中间体。以 吡啶及其衍生物为中间体的新一代农药具有高效、低毒、环境相容性好的特点，正在成为开发热点。
溶剂中和乙醛进行加成反应，生成中间产物烯胺， 其在甲苯溶液中与硼氢化钠于 24℃反应 3h，得 中间产物两步收率 84%。该中间产物在甲腈溶剂中，以K2CO3做HCl吸收剂，加入 1.1.1-三氯-2-硝基 乙烷和甲胺，18℃-20℃反应 1h，TI-304 收率 62.7 %。
Cl N
CH2NH2 CH3CHO phMe Cl N
3-甲基吡啶在农药行业中可以合成数十种重要的新型农药，如全球除草剂主导品种吡氟禾草 灵、全球高效新型杀虫剂吡虫啉等，目前三甲基吡啶下游农药产品已形成系列，如系列含吡啶拟除 虫菊酯、含吡啶二芳醚类除草剂、含吡啶磺酰脲类除草剂、含吡啶苯甲酰脲类杀虫剂、含吡啶的烟 碱硝基烯类杀虫剂等新型农药。在医药行业中， 3-甲基吡啶用于合成烟酸、烟酰胺、维生素 B、尼 可拉明和强心药等。饲料行业，其中烟酸和烟酰胺除用于医药方面外，还大量用于饲料工业，据有 关资料介绍 2000 年中国仅饲料一项就需要烟酸 2000 吨以上，而且国内烟酸出口前景较好。3-甲基 吡啶还可以合成多种系列化的衍生产品，这些产品多为高附加值、专用型的精细化工中间体。 （1） 生产烟酸和烟酰胺
Cl N
CH2NH2
+
(CH3S)2C=CHNO2
C2H5OH
H
CH2 N SCH3
Cl N
CH-NO2
（2）吡啶甲基氰基乙脒杀虫剂 吡虫清（Acetaniprid）是日本曹达公司 1996 年投放市场的一种新型氯代烟碱类杀虫剂，合成方
法：2-氯-5-氨甲基吡啶和 N-氰基乙酰亚胺酸甲酯在水溶液中，室温下反应 45min，得 N-氰基-N`-（2氯-5-吡啶甲基）乙脒，收率 94.1%。该物在氯仿和苄基三乙基氯化铵催化剂组成混合液中，加入硫 酸二甲酯和 50%NaOH 水溶液，在 15℃下反应 3h 得产物。Acetaniprid 收率 88.4%。
1.1.2 原料 3-甲基吡啶的用途及市场状况
烷基吡啶是重要的有机中间体，主要有吡啶、2-甲基吡啶、3-甲基吡啶、4-甲基吡啶及其它们的 衍生物，是生产高附加值精细化工产品的重要有机原料，广泛应用于医药、农药、染料、香料、饲 料添加剂、食品添加剂、橡胶助剂及合成材料等领域，用途广泛，深加工前景广阔。作为基础原料 的吡啶，2000 年以前中国没有合成法吡啶生产，吡啶生产仍采用传统分离煤焦油法，生产能力小， 仅 200 吨/年，杂质多，严重制约了下游产品的开发与生产。2000 年比利时 Reilly 公司与南通醋酸化 工厂合作建立了 1.1 万吨/年的吡啶系列产品生产装置，填补了国内合成法吡啶生产空白，改变了中 国吡啶系列产品一直依赖进口的局面，为中国大力开发烷基吡啶提供了可靠的原料保证，因此近年
CH2NH2 Cl N
CH3COCF3
CS2 , CH3I
H
CH2 N SCH3
Cl N
CHCOCF3
(CH3)2NH
H
CH2 N N(CH3)2
Cl N
CHCOCF3
（4）吡啶甲胺基噻唑基乙脒类杀虫剂 日本曹达公司在氯化烟碱分子中引入噻唑基团，使其杀虫谱扩大，杀虫活性提高。合成方法：
2-氯-5-氨甲基吡啶和噻二唑衍生物在乙醇中回流 2h 得产物。
20 世纪 90 年代中期以前，全国每年烟酸和烟酰胺的产量仅为 200～300 吨，不能满足国内市场 的需求，每年都要从国外进口。造成这一状况的主要原因是生产烟酸的重要原料 3-甲基吡啶在国内 的产量一直很小，需从国外进口，使生产成本偏高，限制了我国烟酸和烟酰胺的生产。
近几年，我国一些企业开始大量生产吡啶类产品。如江苏南通醋酸总厂 1998 年和美国一公司合 资兴建年产 1 万吨各类吡啶的生产线。当我国自行生产的 3-甲基吡啶大量投放市场后，我国烟酸和 烟酰胺的生产形势也开始发生根本的变化。据统计，自 1998 年以来，全国有近 10 家企业投资上马 烟酸和烟酰胺生产线。
1990 年以来世界各国以 2-氯-5-氨甲基吡啶为原料合成杂环杀虫剂的研究十分活跃，发表专利文 献很多，其主要特点是研究在氯代吡啶分子中引入其它活性基团所构成的各种新的烟碱类杀虫剂。 对氯代烟碱类杀虫剂研究中发现，在３-吡啶环上的６位引入吸电子的氯原子时，有很高的亲和作用 和明显的杀虫活性，即６-氯-３-吡啶甲胺基是烟碱类杀虫剂杀虫活性所必须具有的基本结构，因此 2-氯-5-氨甲基吡啶合成研究的重要性显得尤为突出。
Cl N
(2)
N CF3
H
NC
Br
Br
NaAc , AcOH
Cl N
N CF3
H
烟叶含有烟碱、降烟碱、毒藜碱等生物碱，因其具有很高的杀虫活性而引起人们注意。烟碱对 乙酰胆碱受体的亲和力和杀虫活性间有很大的相关作用。对于广泛存在于昆虫中枢神经系统的烟碱 性乙酰胆碱受体的亲和力作为活性指标，而对乙酰胆碱酯酶的抑制作为杀虫活性指标。研究表明， 杀虫活性高的烟碱分子内部必须具有 3-吡啶甲胺基，也就是这个化合物的分子组成及电子性能与乙 酰胆碱十分相似。烟碱类杀虫剂以游离碱的形式到达作用点，且离子化十分有利于乙酰胆碱受体作 用，即通过与昆虫神经肽后膜的乙酰胆碱作用而使害虫致死。此类化合物有内吸作用，对黑尾叶蝉， 稻褐飞虱类、蚜虫类、粉虱类半翅目害虫、稻根象等甲虫目害虫均具卓效。可广泛应用于植物上刺 吸式及咀嚼式口器害虫的防治。除具有直接杀虫效果外，还发现可影响害虫摄食、交尾、产卵、飞 翔、行动等及引起发育不良和产卵减少等生理作用。它克服了传统杀虫剂通过对神经系统作为靶标 对大多数动物和人类有毒害作用的严重不足。因此对有益的肉食昆虫、哺乳动物的受体作用较强， 毒性较低，对环境和作物十分安全，且能被微生物分解，这为开发高效杀虫剂农药开创了新途径。
2
Cl N
CH2NH2
+
1 前言
S
OMe
N
N
CH3
EtOH
H
CH2 N CH3
Cl N
N N
S
（5）吡啶杂环基吡咯类杀虫剂 1995 年汽巴-嘉基公司在吡咯环 2 位用氯代吡啶环取代，使其明显增加杀虫效果。合成方法： 2-氯-5-氨甲基吡啶和三氟醋酐在三乙胺和四氢呋喃混合液中反应得中间产物（1），该物再与 2-
1.1 选题背景
1.1.1 2-氯-5-氨甲基吡啶的用途
自从 1978 年 soloway 等发现杂环硝基亚甲基化合物的杀虫活性以来，以氯代吡啶甲胺及其衍生 物为原料，合成高效杂环化合物杀虫剂引起了人们的重视，并进行了大量的研究和开发。此类化合 物在控制各种害虫方面显示出优良的性能。1991 年拜尔（Bayer）日本农药公司推出了第一个商品化 的含吡啶杂环杀虫剂吡虫啉（Imideloprid），从而开辟了杀虫剂的一个新领域，使现代农药达到了超 高效、低公害的发展新阶段。2-氯-5-氨甲基吡啶正是具有开发前途的中间体。
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东南大学硕士学位论文
来中国烷基吡啶生产与开发方兴未艾。 3-甲基吡啶主要应用于农药、医药、饲料添加剂、香料等领域。近年来，国内吡啶类农药发展
迅速，对 3-甲基吡啶需求前景十分看好。目前，国内 3-甲基吡啶主要生产装置有两套：一套是 2000 年由美国瑞利公司与南通醋酸化工厂合作建设的 1.1 万吨/年吡啶系列产品生产装置，其中 3-甲基吡 啶产能 3000 吨/年；另一套是南京红太阳集团的 8000 吨/年吡啶及下游系列产品生产装置，其中 3甲基吡啶产能为 1000~2000 吨/年。此外，国内也有一些小规模装置，产量很低，产品质量也不佳。 目前，南京红太阳集团正在准备建设 3 万吨/年吡啶及下游农药项目，产品生要包括吡啶、 3-甲基吡 啶等 5 个品种。南通瑞利公司的 3-甲基吡啶主要用于出口，很少在国内销售；而南京红太阳集团的 3-甲基吡啶装置主要为下游农药及中间体装置配套，商品量较少。目前，国内 3-甲基吡啶年消费量 为 4000~4500 吨，其中烟酸/烟酰胺领域年消费 2000~2500 吨，农药领域年消费 1500 吨。
CH2NHC2H5
, Cl3CCH2NO2 CH3NH2
, K2CO3
CH3CN
C2H5 CH3
CH2 N NH
Cl N
CH-NO2
日本武田公司还推出（氯代吡啶甲胺基）二甲胺基硝基乙烯化合物，合成方法：2-氯-5-氨甲 基吡啶和 N，N –二甲基-1-甲硫基-2-硝基乙烯胺在乙醇溶液中加热回流，可得产物。
Cl N
CH2NH2
+
O
CH3CH2CCH2NO2
CH3
SO3H
phMe
H
CH2 N C2H5
Cl N
CH-NO2
壳牌公司在专利中发表了（氯代吡啶甲胺基）甲硫基硝基乙烯化合物，具有较好的杀虫效果。 合成方法：2-氯-5-氨甲基吡啶和 1，1-双（甲硫基）-2-硝基乙烯在乙醇溶液中回流反应 3h，可得产 物。
自 20 世纪末以来，我国烟酸和烟酰胺新建生产线陆续开工，使产量有了较大增长。由于市场需 求等原因，烟酸的产量增幅不大，基本保持平稳，而烟酰胺的产量则增长强劲，呈跳跃式发展。1998 年，我国烟酸和烟酰胺总产量为 548 吨，其中烟酸产量为 139.2 吨，占 25.4%，烟酰胺产量为 408.9 吨，占 74.6%；1999 年总产量猛增至 2275 吨，比上年增长了 4 倍多，其中烟酰胺产量为 1987.3 吨， 占总量的 98%；2000 年总产量达 4055 吨，烟酰胺产量为 3852 吨，占总量的 95%；2001 年总产量为 4719 吨，烟酰胺产量为 4624 吨，占总量的 98%；2002 年总产量为 4919 吨，烟酰胺产量 4870 吨， 占总量的 99%；2003 年总产量达 5200 吨，烟酰胺产量 5150 吨，占总量的 99%。现在我国烟酸和烟 酰胺产量在维生素产品中已排在前 4 位。