胆碱酯酶抑制药
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2.2拟胆碱药
抗胆碱酯酶药
抑制AChE将导致乙酰胆碱的积聚
–延长并增强乙酰胆碱的作用
易逆性抗胆碱酯酶药—新斯的明
抗胆碱酯酶药
难逆性抗胆碱酯酶药—有机磷 酸酯类
一、易逆性胆碱酯酶抑制药
新斯的明
H3C CH3 N O O N+(CH3)3 Br -
特点：
1.属季铵化合物，口服吸收不易吸收，口服剂量 明显大于注射量(为注射量的10倍以上) 2.不易透过血脑屏障进入中枢。 3.滴眼时，不易透过角膜进入眼前房，故对眼作 用弱。
不良反应
恶心、呕吐、心动过速等，注射
速度过快可出现眩晕、视力模糊、 动作不协调等。
剂量过大，也可抑制胆碱酯酶，
引起神经肌肉接头阻滞，甚至导 致呼吸抑制。
1.剧毒：内吸磷，对硫磷
2.强毒：敌敌畏 3.低毒：敌百虫，乐果，马拉硫磷 4.战争毒气：沙林，梭曼，塔崩 5.缩瞳：乙硫磷、异氟磷
难逆性抗AChE药
中毒途径: 脂溶性高，易挥发。在气温高 时，挥发更快。可经呼吸道吸入中毒； 皮肤接触也可吸收中毒；经胃肠道中毒 多是自杀或由误食引起。
中毒机制
胆碱酯酶抑制药 乙酰胆碱
乙酰胆碱（ACh） 【药理作用】 1.M样作用 血管舒张
心脏：抑制，心率↓ 、传导↓ 血管：舒张
CH3 O O N+(CH3)3
平滑肌（胃、肠、 支气管及膀胱等）：收缩
瞳孔：缩小 睫状肌：收缩
腺体（汗腺、唾液腺、消化道腺体等）：分泌增加
乙酰胆碱（ACh）
【药理作用】 2.N样作用
胃肠、膀胱及腺体 ： 胆碱受体占优势 心肌、小血管： 去甲肾上腺素受体占优势 故大剂量乙酰胆碱激动N1受体时表现为： 胃肠和膀胱平滑肌收缩、腺床应用】
胆碱受体激动药和作用于胆碱酯酶药
扩张血管
Ach
血管内皮
NO
血管舒张
▪ N样作用（Ach大时可激动N受体）
- N1受体兴奋 神经节兴奋 - 肾上腺髓质 释放肾上腺素 - 双重支配脏器 优势支配神经的作用 - 心血管 血压↑、心率↑ - 消化道 兴奋
- N2受体 骨胳肌收缩
▪ 中枢作用 学习记忆，觉醒 氨甲酰胆碱
-毒性大，临床不常用，只是偶尔用于治疗青光眼
青光眼的诊断
首先应测量眼压。眼压大于3.20kPa（24mmHg），日眼压波动 大于1.07kPa（8mmHg），双眼压差大于0.67kPa（5mmHg）。
其次应检查眼底。 目前普遍采用陷凹与视盘直径的比值（C/D） 表示陷凹大小。C/D大于0.6或双眼C/D差大于0.2为异常；视盘沿 变薄，常伴有视盘沿的宽窄不均和切迹，表示视盘沿视神经纤维数 量减少；视盘血管改变，表现为视盘边缘出血，血管架空，视盘血 管鼻侧移位和视网膜中央动脉搏动。此外，眼底检查可观察视网膜 神经纤维层缺损。
问题：给犬注射M－受体 阻滞剂（阿托品）后， 再注射大剂量Ach， 犬的血压、心率将 有何改变？
ACh ACh
2μg 50μg
阿托品 ACh ACh
2mg
50μg 5mg
ACh对犬血压的影响
二、M胆碱受体激动药（人工合成，对眼的选择性） 毛果芸香碱(匹鲁卡品，pilocarpine)
毛果芸香碱 ［药理作用］
第六章
胆碱受体激动药和作用于 胆碱酯酶药
主要内容 第一节 第二节 第三节
胆碱受体激动药 胆碱酯酶抑制剂 胆碱酯酶复活剂
拟胆碱药按作用原理可分为：
直接作用于受体：M受体激动药,如毛果云香 碱，N受体激动药。
抗胆碱酯酶药：易逆性如新斯的明、毒扁豆碱 等，难逆性如有机磷酸酯类。
Ach
血管内皮
NO
血管舒张
▪ N样作用（Ach大时可激动N受体）
- N1受体兴奋 神经节兴奋 - 肾上腺髓质 释放肾上腺素 - 双重支配脏器 优势支配神经的作用 - 心血管 血压↑、心率↑ - 消化道 兴奋
- N2受体 骨胳肌收缩
▪ 中枢作用 学习记忆，觉醒 氨甲酰胆碱
-毒性大，临床不常用，只是偶尔用于治疗青光眼
青光眼的诊断
首先应测量眼压。眼压大于3.20kPa（24mmHg），日眼压波动 大于1.07kPa（8mmHg），双眼压差大于0.67kPa（5mmHg）。
其次应检查眼底。 目前普遍采用陷凹与视盘直径的比值（C/D） 表示陷凹大小。C/D大于0.6或双眼C/D差大于0.2为异常；视盘沿 变薄，常伴有视盘沿的宽窄不均和切迹，表示视盘沿视神经纤维数 量减少；视盘血管改变，表现为视盘边缘出血，血管架空，视盘血 管鼻侧移位和视网膜中央动脉搏动。此外，眼底检查可观察视网膜 神经纤维层缺损。
问题：给犬注射M－受体 阻滞剂（阿托品）后， 再注射大剂量Ach， 犬的血压、心率将 有何改变？
ACh ACh
2μg 50μg
阿托品 ACh ACh
2mg
50μg 5mg
ACh对犬血压的影响
二、M胆碱受体激动药（人工合成，对眼的选择性） 毛果芸香碱(匹鲁卡品，pilocarpine)
毛果芸香碱 ［药理作用］
第六章
胆碱受体激动药和作用于 胆碱酯酶药
主要内容 第一节 第二节 第三节
胆碱受体激动药 胆碱酯酶抑制剂 胆碱酯酶复活剂
拟胆碱药按作用原理可分为：
直接作用于受体：M受体激动药,如毛果云香 碱，N受体激动药。
抗胆碱酯酶药：易逆性如新斯的明、毒扁豆碱 等，难逆性如有机磷酸酯类。
抗胆碱酯酶药
1.解毒机制
（1）PAM + 磷酰化AchE （2）PAM +有机磷酸酯类
AchE + 磷酰化PAM
磷酰化PAM
2.临床应用
PAM 对内吸磷、马拉硫磷等疗效较好 对敌百虫、敌敌畏疗效稍差 对乐果无效，且易引起苯中毒
PAM对N样作用的症状减轻明显，对中枢昏 迷也有一定疗效，但是，其对M样作用影响
较小，故应与Atropine类药物合用，以控
死亡的主要原因为呼吸衰竭及继发性 心血管功能障碍。
2、慢性中毒
多发生于长期接触农药的人员，主要表 现为血中AChE活性持续明显下降。临床 体征为神经衰弱综合征、视力模糊、多汗、 乏力、偶见肌束颤及瞳孔缩小。
4.急性中毒的解救
温水或肥皂水
（1）消除毒物
2％NaHCO3或 1％生理盐水
清洗皮肤、 洗胃、导泻
复习思考题：
1、新斯的明、毒扁豆碱、依酚氯 铵的药理作用与应用。
2、有机磷酸酯类农药中毒有何表 现？如何进行解救？
二、抗胆碱酯酶药
与AchE 结合牢固，抑制AchE ， 使Ach堆积，表现拟胆碱作用
根据对胆碱酯酶抑制的程度可分： 易逆性抗胆碱酯酶药：新斯的明、毒扁豆碱 难逆性抗胆碱酯酶药：有机磷酸酯类
易逆性抗AChE药一般特性
药理作用：骨骼肌、眼、胃肠道等 体内过程 临床应用 不良反应
药理作用
严重中毒时，常可表现为口吐白沫、 呼吸困难、大汗淋漓、大小便失禁、 心率减慢和血压下降。
（2）神经肌肉接头：
肌无力、不自主肌束抽搐、震颤，并可导 致肌肉麻痹，严重时可引起呼吸肌麻痹。
（3）中枢神经系统 先兴奋，不安，继而出现惊厥，后可转为抑 制，出现意识模糊，共济失调、谵妄、反射 消失、昏迷、中枢性呼吸麻痹及血管运动中 枢抑制造成血压下降。
药理学第八章 抗胆碱酯酶药
药理学第八章 抗胆碱酯酶药
第一节 胆碱酯酶
真性胆碱酯酶(乙酰胆碱酯酶)： 迅速水解ACh的专一性酶，存在于 胆碱能神经末梢突触后膜。
假性胆碱酯酶(丁酰胆碱酯酶)： 水解其它胆碱酯类(琥珀胆碱、普鲁 卡因等)，存在于血浆、肝、皮肤、 脑及胃肠平滑肌。
ACh
AChE
结合
ACh-AChE复合物
酯解
乙酰化胆碱酯酶+胆碱
心血管系统：负性频率、负性传导、负性肌力 • 腺体：分泌增加
眼：缩瞳、降低眼内压、调节痉挛
临床应用
• 重症肌无力 • 腹涨气和尿潴留 • 青光眼 • 阵发性室上性心动过速 • 肌松药中毒解救(非去极化型肌松药) • 阿托品中毒解救 • 阿尔茨海默病
常用易逆性抗AChE药
新斯的明（neostigmine）
易逆性抗AChE药的一般特性
药理作用
平滑肌：
(1)胃、肠：促进胃肠平滑肌收缩，增加胃酸分泌,增 加小肠、大肠的活动，促进肠内容物排出。 (2)支气管:收缩 (3)输尿管和逼尿肌收缩，膀胱括约肌松弛, 排尿。
• 骨骼肌：收缩 抑制神经-肌肉接头处AChE，ACh↑ 直接兴奋骨骼肌 新斯的明 促进ACh的释放
水解
乙酸、AChE
乙酰胆碱
阴丝 组 离氨 氨 子酸 酸 部 位 酯解部位
胆碱酯酶
乙酰胆碱-酶复合物
⑴结合
胆碱 ⑵裂解 乙酰化胆碱酯酶 ⑶水解
胆碱
复活的胆碱酯酶
乙酸
第二节 抗胆碱酯酶药
• 能与AchE牢固结合，使AchE活性受到 抑制，从而使胆碱能神经末梢释放的 Ach 堆积或增多，产生拟胆碱作用。
碘解磷定
肟基
碘解磷定的化学结构
胆碱酯酶
第一节 胆碱酯酶
真性胆碱酯酶(乙酰胆碱酯酶)： 迅速水解ACh的专一性酶，存在于 胆碱能神经末梢突触后膜。
假性胆碱酯酶(丁酰胆碱酯酶)： 水解其它胆碱酯类(琥珀胆碱、普鲁 卡因等)，存在于血浆、肝、皮肤、 脑及胃肠平滑肌。
ACh
AChE
结合
ACh-AChE复合物
酯解
乙酰化胆碱酯酶+胆碱
心血管系统：负性频率、负性传导、负性肌力 • 腺体：分泌增加
眼：缩瞳、降低眼内压、调节痉挛
临床应用
• 重症肌无力 • 腹涨气和尿潴留 • 青光眼 • 阵发性室上性心动过速 • 肌松药中毒解救(非去极化型肌松药) • 阿托品中毒解救 • 阿尔茨海默病
常用易逆性抗AChE药
新斯的明（neostigmine）
易逆性抗AChE药的一般特性
药理作用
平滑肌：
(1)胃、肠：促进胃肠平滑肌收缩，增加胃酸分泌,增 加小肠、大肠的活动，促进肠内容物排出。 (2)支气管:收缩 (3)输尿管和逼尿肌收缩，膀胱括约肌松弛, 排尿。
• 骨骼肌：收缩 抑制神经-肌肉接头处AChE，ACh↑ 直接兴奋骨骼肌 新斯的明 促进ACh的释放
水解
乙酸、AChE
乙酰胆碱
阴丝 组 离氨 氨 子酸 酸 部 位 酯解部位
胆碱酯酶
乙酰胆碱-酶复合物
⑴结合
胆碱 ⑵裂解 乙酰化胆碱酯酶 ⑶水解
胆碱
复活的胆碱酯酶
乙酸
第二节 抗胆碱酯酶药
• 能与AchE牢固结合，使AchE活性受到 抑制，从而使胆碱能神经末梢释放的 Ach 堆积或增多，产生拟胆碱作用。
碘解磷定
肟基
碘解磷定的化学结构
胆碱酯酶
抗胆碱酯酶药
17
[治疗原则] 1.离开现场 2.清除毒物： 清洗；反复洗胃：2%NaHCO3溶液或1％NaCl溶液 导泻：MgSO4 注意：敌百虫不用碱性溶液；对硫磷不用高锰酸 钾溶液 3.解毒药：①阿托品（及早、足量、反复使用直 至轻度阿托品化） ②胆碱酯酶复活药
18
[慢性中毒] • 多发生于长期接触农药的人员，表现血 中 AchE活性持续明显下降，表现不强烈，出现头 痛、乏力、失眠等神经衰弱症状及腹涨、多汗、 偶见肌颤及瞳孔缩小。
酯酶活性↓→Ach↑↑→ M、N 样作用
分类: ①易逆性抗胆碱酯酶药:新斯的明,毒扁豆碱
②难逆性抗胆碱酯酶药:有机磷酸酯类
5
一、易逆性胆碱酯酶抑制药
新斯的明 (neostigmine)
【药理作用】 眼:缩瞳、调节痉挛、降低眼内压，作用较弱。 胃肠:促进胃肠收缩和胃酸分泌，作用较强。 膀胱平滑肌兴奋，作用较强。 原因：1.抑制胆碱酯酶； 骨骼肌兴奋，作用最强。 2.直接激动N2受体；3.促进 运动神经末梢释放Ach 其他： 增加腺体分泌，收缩细支气管，心率↓、输 出量↓，血压↓ ，作用较弱。 对中枢一般为先兴奋后抑制，大量出现麻痹
10
毒扁豆碱(physostigmine,依色林，eserine)
叔胺化合物，易透过角膜及脑屏障，吸收后选择 性低，毒性大，易出现CNS中毒症状。与毛果芸 香碱比较： 1. 刺激性强 2. 起效快，作用强而持久 3. pilocarpin有直接作用，eserine间接作用 4. 用于青光眼 注意：滴眼时需压迫内眦以免药物顺鼻泪管吸收
11
二、难逆性抗胆碱酯酶药 ——有机磷酸酯类 分类
1.杀虫剂类：剧毒类:如内吸磷和对硫磷；强毒类: 如敌敌畏；低毒类:如敌百虫、马拉硫磷和乐果等。 2.战争毒剂类：沙林(sarin)、塔崩(tabun)和梭曼 (soman)毒性大，是神经毒气，用作化学武器。 3.医疗用药类：乙硫磷、异氟磷
[治疗原则] 1.离开现场 2.清除毒物： 清洗；反复洗胃：2%NaHCO3溶液或1％NaCl溶液 导泻：MgSO4 注意：敌百虫不用碱性溶液；对硫磷不用高锰酸 钾溶液 3.解毒药：①阿托品（及早、足量、反复使用直 至轻度阿托品化） ②胆碱酯酶复活药
18
[慢性中毒] • 多发生于长期接触农药的人员，表现血 中 AchE活性持续明显下降，表现不强烈，出现头 痛、乏力、失眠等神经衰弱症状及腹涨、多汗、 偶见肌颤及瞳孔缩小。
酯酶活性↓→Ach↑↑→ M、N 样作用
分类: ①易逆性抗胆碱酯酶药:新斯的明,毒扁豆碱
②难逆性抗胆碱酯酶药:有机磷酸酯类
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一、易逆性胆碱酯酶抑制药
新斯的明 (neostigmine)
【药理作用】 眼:缩瞳、调节痉挛、降低眼内压，作用较弱。 胃肠:促进胃肠收缩和胃酸分泌，作用较强。 膀胱平滑肌兴奋，作用较强。 原因：1.抑制胆碱酯酶； 骨骼肌兴奋，作用最强。 2.直接激动N2受体；3.促进 运动神经末梢释放Ach 其他： 增加腺体分泌，收缩细支气管，心率↓、输 出量↓，血压↓ ，作用较弱。 对中枢一般为先兴奋后抑制，大量出现麻痹
10
毒扁豆碱(physostigmine,依色林，eserine)
叔胺化合物，易透过角膜及脑屏障，吸收后选择 性低，毒性大，易出现CNS中毒症状。与毛果芸 香碱比较： 1. 刺激性强 2. 起效快，作用强而持久 3. pilocarpin有直接作用，eserine间接作用 4. 用于青光眼 注意：滴眼时需压迫内眦以免药物顺鼻泪管吸收
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二、难逆性抗胆碱酯酶药 ——有机磷酸酯类 分类
1.杀虫剂类：剧毒类:如内吸磷和对硫磷；强毒类: 如敌敌畏；低毒类:如敌百虫、马拉硫磷和乐果等。 2.战争毒剂类：沙林(sarin)、塔崩(tabun)和梭曼 (soman)毒性大，是神经毒气，用作化学武器。 3.医疗用药类：乙硫磷、异氟磷
乙酰胆碱抑制剂
O
N+(CH3)3 Br -
溴新斯的明 Neostigmine Bromide
溴吡斯的明 Pyridostigmine Bromide
N(CH3)2
苄吡溴铵 Benzpyrinium Bromide
Br -
CH3 (CH3)3N+ O O N (CH2)10
CH3 N O O N+(CH3)3
. 2Br-
二甲氨基甲 酸酯更稳定 H N O
用芳香胺代 替三环结构
引入季铵离子， 增强与酶的结合， 降低中枢作用
H3C
O
CH3
N N CH3 CH3
毒扁豆碱 Physostigmine
Neostigmine Bromide同型药物
CH3 H3C N O N(CH3)2 O O N Br CH3 O O N
+ +
HO
COOH
NH2
HO
Acetylcholine
乙酰胆碱酯酶的结构
蛇毒素 Fasciculin与鼠 乙酰胆碱酯酶复 合物二聚体的条 带结构
乙酰胆碱酯酶的结构
乙酰胆碱酯酶单体为椭球型分子，其分子结构 最显著的特点是在表面有一向内凹陷的深而窄 的峡谷。 其催化三联体的构成（Ser-His-Glu）与通常 丝氨酸蛋白酶（Ser-His-Asp）有所不同。 AChE活性中心位于谷底，由三个主要区域组 成：
传出神经系 统药物的作 用环节
去甲肾上腺素 肾上腺素能受体
乙酰胆碱 M胆碱受体
乙酰胆碱 N胆碱受体 骨骼肌
交感
效应器
本章内容
乙酰胆碱酯酶的结构及其水解乙酰胆 碱的机理 可逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂
乙酰胆碱结构
抗胆碱酯酶药物分类及简介
难逆性抗AChE药：与AChE以共价键结合，使酶 难恢复活性，故作用强而持久，产生毒性作用。 如：有机磷酸酯类
抗胆碱酯酶药
非共价结合的抑制药
➢ 依酚氯铵（edrophonium）
➢ 他克林（tacrine）
➢ 多奈哌齐（donepezil）
氨甲酰类抑制药
➢ 新斯的明（neostigmine ）
谢谢观看
一、常用易逆性抗 AChE 药-新斯的明
药理作用
➢ 兴奋骨骼肌作用最强 • 兴奋NM受体 • 运动神经末梢释放ACh
临床应用
➢ 重症肌无力。 ➢ 竞争性神经肌肉阻滞药中毒。
一、常用易逆性抗 AChE 药-新斯的明
药理作用
➢ 兴奋胃肠、膀胱平滑肌作用 较强。
➢ 对心血管、腺体、眼、支气 管平滑肌作用较弱。
一、易逆性抗胆碱酯酶药临床应用
➢阿尔茨海默病 • 他克林： 肝毒性（已撤市） • 多奈哌齐 • 加兰他敏
一、常用易逆性抗 AChE 药
• 新斯的明 • 吡斯的明 • 加兰他敏 • 毒扁豆碱 • 依酚氯铵 • 安贝氯铵 • 地美溴铵
neostigmine pyridostigmine galantamine
ACh
易逆性抗AChE药
➢ 毒扁豆碱 （physostigmine）
➢ 吡斯的明（pyridostigmine）
➢ 地美溴铵（demecarium） ➢ 利凡斯的明（rivastigmine）
有机磷酸酯类
新斯的明
难逆性抗AChE药
一、易逆性抗胆碱酯酶药
（一）作用机制
多数易逆性抗胆碱酯酶药分子结构中带有正电荷的季铵基团和酯结构。
老化：中毒后未经及时抢救，磷酰 化胆碱酯酶的磷酰化基团一个烷基或 烷氧基断裂，生成更加稳定的单烷基 或单烷氧基磷酰化AChE
抗胆碱酯酶药
非共价结合的抑制药
➢ 依酚氯铵（edrophonium）
➢ 他克林（tacrine）
➢ 多奈哌齐（donepezil）
氨甲酰类抑制药
➢ 新斯的明（neostigmine ）
谢谢观看
一、常用易逆性抗 AChE 药-新斯的明
药理作用
➢ 兴奋骨骼肌作用最强 • 兴奋NM受体 • 运动神经末梢释放ACh
临床应用
➢ 重症肌无力。 ➢ 竞争性神经肌肉阻滞药中毒。
一、常用易逆性抗 AChE 药-新斯的明
药理作用
➢ 兴奋胃肠、膀胱平滑肌作用 较强。
➢ 对心血管、腺体、眼、支气 管平滑肌作用较弱。
一、易逆性抗胆碱酯酶药临床应用
➢阿尔茨海默病 • 他克林： 肝毒性（已撤市） • 多奈哌齐 • 加兰他敏
一、常用易逆性抗 AChE 药
• 新斯的明 • 吡斯的明 • 加兰他敏 • 毒扁豆碱 • 依酚氯铵 • 安贝氯铵 • 地美溴铵
neostigmine pyridostigmine galantamine
ACh
易逆性抗AChE药
➢ 毒扁豆碱 （physostigmine）
➢ 吡斯的明（pyridostigmine）
➢ 地美溴铵（demecarium） ➢ 利凡斯的明（rivastigmine）
有机磷酸酯类
新斯的明
难逆性抗AChE药
一、易逆性抗胆碱酯酶药
（一）作用机制
多数易逆性抗胆碱酯酶药分子结构中带有正电荷的季铵基团和酯结构。
老化：中毒后未经及时抢救，磷酰 化胆碱酯酶的磷酰化基团一个烷基或 烷氧基断裂，生成更加稳定的单烷基 或单烷氧基磷酰化AChE
抗胆碱酯酶药物
缩，可诊断；应准
备阿托品防中毒
安贝氯铵 － ＋＋
不能耐受新斯的明 和吡斯的明患者
加兰他敏 － ＋＋
脊髓灰质炎后遗症， 或非除极化型肌松 药中毒
他克林
－－
中枢浓度高，阿尔
－
－ 茨海默病
难逆性抗胆碱酯酶药—有机磷酸酯类
可与AchE 牢固结合而产生毒性作用。 主要为农业或环境杀虫剂：
敌百虫、乐果、马拉硫磷、敌敌畏等
二 关于胆碱酯酶
• 胆碱酯酶(ChE)可分为真性胆碱酯酶和假性胆碱酯酶。
• 前者也称为乙酰胆碱酯酶(acetylcholinesterase,AchE)， 主要存在于胆碱能神经元、神经肌肉接头、红细胞和体 内其它组织内，是体内乙酰胆碱迅速水解所必需的酶。 活性高，1个酶分子 1分钟水解6×105 分子Ach。
• 假性胆碱酯酶对乙酰胆碱的作用较弱，可水解其它胆碱 酯类，如琥珀胆碱。主要存在于血浆、肝、肾、肠及神 经胶质细胞中。
AchE水解Ach的过程 AchE分子表面有两个能与Ach结合的活性部位
阴离子部位：（带负电）含谷氨酸残基 酯解部位：含丝氨酸羟基（构成酸性作用点）和组氨酸 咪唑环（构成碱性作用点），两者通过氢键结合，使丝 氨酸羟基亲核性增加。
中毒途径和体内过程
胃肠道：误食、自杀、毒杀 呼吸道、皮肤、粘膜、农眼药厂 吸收后分布全身，肝脏浓度较高，大部分经肾排泄。
【中毒机制】
与AchE 结合更牢固:
结果使AchE 失去水解Ach的能力，
导致Ach大量堆积，引起一系列中毒症状。
磷酰化AchE 随时间的推移
“老化”:
更稳定的单烷氧基磷酰化AchE
第二篇
CHAPTER 6 (2)
Lecture 2
备阿托品防中毒
安贝氯铵 － ＋＋
不能耐受新斯的明 和吡斯的明患者
加兰他敏 － ＋＋
脊髓灰质炎后遗症， 或非除极化型肌松 药中毒
他克林
－－
中枢浓度高，阿尔
－
－ 茨海默病
难逆性抗胆碱酯酶药—有机磷酸酯类
可与AchE 牢固结合而产生毒性作用。 主要为农业或环境杀虫剂：
敌百虫、乐果、马拉硫磷、敌敌畏等
二 关于胆碱酯酶
• 胆碱酯酶(ChE)可分为真性胆碱酯酶和假性胆碱酯酶。
• 前者也称为乙酰胆碱酯酶(acetylcholinesterase,AchE)， 主要存在于胆碱能神经元、神经肌肉接头、红细胞和体 内其它组织内，是体内乙酰胆碱迅速水解所必需的酶。 活性高，1个酶分子 1分钟水解6×105 分子Ach。
• 假性胆碱酯酶对乙酰胆碱的作用较弱，可水解其它胆碱 酯类，如琥珀胆碱。主要存在于血浆、肝、肾、肠及神 经胶质细胞中。
AchE水解Ach的过程 AchE分子表面有两个能与Ach结合的活性部位
阴离子部位：（带负电）含谷氨酸残基 酯解部位：含丝氨酸羟基（构成酸性作用点）和组氨酸 咪唑环（构成碱性作用点），两者通过氢键结合，使丝 氨酸羟基亲核性增加。
中毒途径和体内过程
胃肠道：误食、自杀、毒杀 呼吸道、皮肤、粘膜、农眼药厂 吸收后分布全身，肝脏浓度较高，大部分经肾排泄。
【中毒机制】
与AchE 结合更牢固:
结果使AchE 失去水解Ach的能力，
导致Ach大量堆积，引起一系列中毒症状。
磷酰化AchE 随时间的推移
“老化”:
更稳定的单烷氧基磷酰化AchE
第二篇
CHAPTER 6 (2)
Lecture 2
胆碱受体激动药和作用于胆碱酯酶药物
抑制胆碱酯酶的活性，减少乙酰胆碱 的水解，提高乙酰胆碱的浓度，从而 发挥治疗作用。
药物分类与作用特点
胆碱受体激动药 短效类：如乙酰胆碱，作用时间短，
主要用于重症肌无力的治疗。
长效类：如吡啶斯的明，作用时间长， 可用于治疗轻到中度肌无力症状。
作用于胆碱酯酶药物
不可逆性抑制药：如有机磷酸酯类， 能够持久地抑制胆碱酯酶，但副作用 较多。
创新药物设计
针对胆碱受体和胆碱酯酶的结构 特点，利用计算机辅助药物设计 技术，研发出具有高选择性、低
副作用的新型药物。
靶点验证
通过基因敲除、基因突变等技术手 段，进一步验证胆碱受体和胆碱酯 酶在药物作用中的关键作用，为新 药研发提供理论支持。
临床试验
新药在进入市场前需经过严格的临 床试验，包括Ⅰ期、Ⅱ期和Ⅲ期临 床试验，以评估药物的安全性、有 效性及剂量范围。
N胆碱受体激动药
烟碱
烟碱是一种天然存在的N胆碱受体激动剂，可作用于神经节细胞膜上的N型胆碱 受体，引起神经兴奋，临床上主要用于治疗神经衰弱、神经痛等疾病。
尼古丁
尼古丁是一种合成N胆碱受体激动剂，可作用于中枢神经系统和外周神经系统的 N型胆碱受体，引起神经兴奋，临床上主要用于治疗抑郁症、焦虑症等疾病。
毒蕈碱型胆碱酯酶抑制剂可以抑制毒蕈碱型胆碱酯酶的活性，减少乙酰胆碱的水解， 提高乙酰胆碱的浓度，从而发挥治疗作用。
毒蕈碱型胆碱酯酶抑制剂主要用于治疗有机磷中毒等疾病，也可用于治疗中枢神经 系统疾病和自主神经功能障碍。
毒蕈碱型胆碱酯酶抑制剂的代表药物有碘解磷定、氯解磷定等。
04
药物应用与临床效果
胆碱受体激动药的应用与效果
药物作用机制的深入研究
药效学研究
深入研究药物与靶点的相互作用 机制，了解药物如何发挥作用， 以及在不同生理状态下的药效变
药物分类与作用特点
胆碱受体激动药 短效类：如乙酰胆碱，作用时间短，
主要用于重症肌无力的治疗。
长效类：如吡啶斯的明，作用时间长， 可用于治疗轻到中度肌无力症状。
作用于胆碱酯酶药物
不可逆性抑制药：如有机磷酸酯类， 能够持久地抑制胆碱酯酶，但副作用 较多。
创新药物设计
针对胆碱受体和胆碱酯酶的结构 特点，利用计算机辅助药物设计 技术，研发出具有高选择性、低
副作用的新型药物。
靶点验证
通过基因敲除、基因突变等技术手 段，进一步验证胆碱受体和胆碱酯 酶在药物作用中的关键作用，为新 药研发提供理论支持。
临床试验
新药在进入市场前需经过严格的临 床试验，包括Ⅰ期、Ⅱ期和Ⅲ期临 床试验，以评估药物的安全性、有 效性及剂量范围。
N胆碱受体激动药
烟碱
烟碱是一种天然存在的N胆碱受体激动剂，可作用于神经节细胞膜上的N型胆碱 受体，引起神经兴奋，临床上主要用于治疗神经衰弱、神经痛等疾病。
尼古丁
尼古丁是一种合成N胆碱受体激动剂，可作用于中枢神经系统和外周神经系统的 N型胆碱受体，引起神经兴奋，临床上主要用于治疗抑郁症、焦虑症等疾病。
毒蕈碱型胆碱酯酶抑制剂可以抑制毒蕈碱型胆碱酯酶的活性，减少乙酰胆碱的水解， 提高乙酰胆碱的浓度，从而发挥治疗作用。
毒蕈碱型胆碱酯酶抑制剂主要用于治疗有机磷中毒等疾病，也可用于治疗中枢神经 系统疾病和自主神经功能障碍。
毒蕈碱型胆碱酯酶抑制剂的代表药物有碘解磷定、氯解磷定等。
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药物应用与临床效果
胆碱受体激动药的应用与效果
药物作用机制的深入研究
药效学研究
深入研究药物与靶点的相互作用 机制，了解药物如何发挥作用， 以及在不同生理状态下的药效变