线粒体解偶联蛋白UCP2与恶性肿瘤
线粒体融合-分裂与心力衰竭
线粒体融合-分裂与心力衰竭胡欢;李萍;程晓曙【摘要】线粒体融合、分裂及二者之间的动态转换,统称为线粒体动力学.线粒体融合-分裂参与线粒体的多种生物学功能,包括能量代谢、活性氧、Ca2+稳态和细胞死亡过程的调节等.心脏发育、心肌能量代谢及心肌细胞内离子稳态等与线粒体融合-分裂平衡密切相关,其失衡能引起心肌细胞功能紊乱,导致心肌细胞受损甚至死亡,最终发生心力衰竭.药物靶向重建线粒体融合-分裂平衡可能为慢性心力衰竭的治疗提供新的思路和策略.%Mitochondrial fusion,fission and dynamic transformation between the two are commonly known as mito-chondrial dynamics. Mitochondrial fusion-fission is related to a variety of biological functions of mitochondria inclu-ding regulation of energy metabolism, production of reactive oxygen species, maintenance of Ca2+homeostasis and influence of cellular death. Cardiac development,energy metabolism and ion homeostasis are closely related to the balance of mitochondrial fusion-fission.Mitochondrial fusion-fission disorders may cause myocardial cell dysfunction, damage and even the death of myocardial cells,which result in heart failure ultimately. Developing medicines tar-getting to reconstruct the balance of mitochondrial fusion-fission may provide new ideas and strategies for the treat-ment of chronic heart failure.【期刊名称】《基础医学与临床》【年(卷),期】2018(038)004【总页数】4页(P553-556)【关键词】线粒体;融合;分裂;心力衰竭【作者】胡欢;李萍;程晓曙【作者单位】南昌大学第二附属医院心血管内科,江西南昌330006;南昌大学第二附属医院心血管内科,江西南昌330006;南昌大学第二附属医院心血管内科,江西南昌330006【正文语种】中文【中图分类】R541.6心力衰竭(heart failure,HF)是一种复杂的临床综合征，是各种心脏疾病的终末严重阶段。
UCP2与细胞凋亡
１１ Ｕ Ｐ ． Ｃ １ 因定 位 与分 子 结 构 ２基
Ｕ Ｐ 的共 同特征是 每个单 体具 有 ６个跨 膜域 ， Ｃｓ 由二 聚 体发挥转运功能。Ｕ Ｐ 在氨基酸组成上 具有一定程 度的 同 Ｃｓ 源性。比如 ， Ｃ ２与 Ｕ Ｐ ＵＰ Ｃ １和 Ｕ Ｐ Ｃ ４分别 存在 ５ ％ 和 ３ ％ ５ ３
它的调 节能够从 多种途径减缓 ， 甚至抑制细胞 的凋亡 （ｐｐ ｓ ） ａｏｔ ｉ 和线粒体 的损 伤。其原 因是 Ｕ Ｐ 能够减 ｏｓ Ｃ２
少 △ （ 线粒体跨膜 电位 ） 的变化 ， 减少 了线粒体 Ｃ ２ ａ 的沉积和活性氧类 （ｅｃｖ ｘｇｎｓｅｉ ， Ｏ ） ｒａｔｅｏｙｅ ｐｃ ｓＲ Ｓ 的 ｉ ｅ 产生 ， 少线 粒体 通透 性转 换 孔 （ ｅｍ ａｉｔ ｔ ｎｉｏ ｏ ， ） 减 ｐｒ ｅｂｌｙ ｒ ｓｉ ｐｒ ｍ ｉ ａ ｔｎ ｅ 的开放 和 细胞 色素 Ｃ的释放 。此外 ， ＵＰ Ｃ ２还能抑制某些因素对 Ｎ Ｆ—Ｋ Ｂ通路系统 的激活 ， 而阻止细胞 的凋亡 。 从
（ｏ ） Ｃ Ｑ 等作 用或 质子 传递 作用将 超 氧 阴离子 清除 Ｊ 。在 此过程中线粒 体 呼吸产 生 的大量 活性氧 也可通 过 Ｕ Ｐ Ｃ ２转
运到膜外 ， 这可能是 由于活性 氧的过度 生成而导致 的反馈反
应。
Ｕ Ｐ 其本质是线粒体 内膜 上的 Ｈ 通道 ， Ｃｓ 能影 响线粒 体
ＵＰ Ｃ ２与细胞凋亡
施宏华， 孙雅文， 稻 李
【 指示性摘要】 解偶联蛋白２（ｎｏｐｎ ｒｅ ，Ｃ ２ 是线粒体内膜上的一种蛋白， ｕｃ ｌｇ ｏ ｉ ２Ｕ Ｐ ） ｕ ｉ ｐ ｔｎ 基因定位于 １ 号染 １
色体上 （ ｌ １ ） ， 因全长 ８４ｋ ， ８个外显子 。它对 线粒体 的质子泵 （ ｒｔ ｕ ｐ 有 调节 的作 用。 １ｑ ３ 上 基 ． ｂ 有 ｐｏ ｎｐ ｍ ） ｏ
htra2omi调控线粒体未折叠蛋白反应及在脑缺血再灌注损伤中的作用
中文摘要HtrA2/Omi调控线粒体未折叠蛋白反应及在脑缺血再灌注损伤中的作用研究背景：线粒体是真核细胞进行氧化还原反应的重要细胞器，是机体产生能量的源泉。
线粒体内稳态的平衡，是机体维持细胞正常运转，对应各种损伤刺激和缓解细胞死亡必不可少的。
当线粒体无法维持自身内稳态的平衡时，如线粒体质量控制蛋白的缺失、抗氧化防御系统受损、线粒体未折叠蛋白的大量堆积或线粒体生物合成的无法正常运转等，会造成严重的线粒体功能障碍，往往产生许多各种各样的疾病，像神经退行性病、癌症、老化、血管类疾病、糖尿病、心力衰竭等，严重威胁着人类的健康。
HtrA2/Omi（High temperature requirement factor A2，HtrA2）是一种进化保守的线粒体丝氨酸蛋白酶，由内质网合成，定位于线粒体膜间隙IMS（Mitochondrial intermembrane space，IMS）中。
HtrA2/Omi作为一种线粒体质量控制蛋白，能够识别错折叠蛋白暴露出来的疏水表面，发挥分子伴侣的功能，抵抗应激，具有细胞保护的作用。
但当线粒体受损，线粒体膜通透性增加时，HtrA2/Omi从线粒体释放并进入细胞质和（或）细胞核中，通过其AVPS结构域结合并抑制XIAP（X-linked inhibitor apoptosis protein，XIAP），引起下游Caspase9的活化，发挥促凋亡作用，最终使得细胞死亡。
此外，HtrA2/Omi还可通过其自身蛋白酶的作用直接介导Caspase-independent细胞凋亡，这也是其独特之处，可明显区别于其他线粒体促凋亡蛋白，如细胞色素C（Cytochrome C，CytC）、AIF（Apoptosis inducing factor，AIF）和Smac/DIABLO（Second mitochondria-derived activator of caspases，Smac/DIABLO）。
肿瘤脂代谢异常和脂代谢调节治疗
肿瘤脂代谢异常和脂代谢调节治疗脂类是三大营养素之一，除了与能量供应和储存密切相关外，还有两个方面作用：①是细胞的主要构件分子。
磷脂（甘油磷脂和鞘磷脂等）和胆固醇是细胞膜的主要成分，脂类代谢改变会直接影响细胞膜合成和细胞增殖；②是细胞生命活动中的重要活性分子。
多种脂类分子及其代谢中间物可参与细胞信号转导、炎症和血管调节等，并与细胞增殖、细胞黏附和运动等密切相关。
因此，脂类代谢异常不仅与心血管疾病发生密切相关，而且与肿瘤发生、发展、侵袭和转移等密切相关。
肿瘤脂类异常代谢是改变肿瘤代谢，也称肿瘤代谢重编程（metabolismreprogramming）的重要组成部分。
肿瘤细胞脂类代谢异常主要表现为不受控制的脂肪酸从头合成和脂类合成增强，为肿瘤细胞增殖持续提供所需的构件分子。
而肿瘤宿主的脂类代谢则与之相反，不断进行脂肪动员和分解，同时存在不同程度外源性脂类利用障碍。
这些改变与肿瘤癌基因信号通路增强、相关代谢酶改变和炎症等密切相关。
因此，肿瘤脂类异常代谢通路及相关酶是肿瘤潜在的抗癌药物治疗靶点，也是肿瘤营养支持治疗的重要参考依据。
1、肿瘤细胞脂类异常代谢肿瘤细胞脂类异常代谢主要表现为脂肪酸从头合成和脂类合成增强，脂肪酸分解降低[1]。
各种肿瘤均显示内源性脂肪酸生物合成增高，而大多数正常细胞，即便是有着相对较高的增殖速度细胞也是优先利用饮食中和（或）内源性脂类来合成新的结构脂类。
尽管一些正常组织，如脂肪细胞、肝细胞、激素敏感细胞和胎肺组织具有非常活跃的脂肪酸合成信号，但在大多数正常细胞中脂肪酸从头合成均受到抑制。
研究发现肿瘤细胞内脂肪酸从头合成增加与细胞脂类水平无关，其原因还不清楚，这可能与肿瘤细胞不断增殖需要合成大量膜脂有关，并且与肿瘤细胞恶性表型（侵袭和迁移等）密切相关。
肿瘤细胞快速增殖需要不断补充能量和合成构件大分子。
为了满足这些需求，肿瘤细胞的代谢信号明显发生了改变，其中最重要的代谢改变之一就是肿瘤细胞脂肪酸从头合成大大增强。
非对称二甲基精氨酸与线粒体功能的研究进展
称 二 甲 基 精 氨 酸 （ｓ ｙ ｍ ｍｅ ｔ ｉ ｒ ｃ ｄ ｉ ｍ ｅ ｔ ｈ ｙ ｌ ａ ｒ ｇ ｉ ｎ ｉ ｎ ｅ ． Ｓ Ｄ ＭＡ） 。它们 都 是 由细 胞 内一 些 含 精 氨 酸残 基 的
多的研究发现线粒体功能 障碍是促 进动脉粥样硬 化、 高血压 、 糖 尿病及 糖尿 病血 管病 变等 多种 心血 管 疾 病 发生 发展 的重要 因素 。多 种心血 管疾 病 的高危 因素（ 如高脂 、 高糖 、 低 氧） 通过影 响线粒体膜通透 性． 增加 活性 氧生成 。 导致 线 粒体膜 电位 下 降和线 粒
糖尿病 等心血管疾病 中线粒体 功能障碍 的重要 原 因。本文对 Ａ Ｄ ＭＡ与线粒体功 能障碍之 间的关 系及 可能的机制
进 行 简要 综 述
关键词 ： 非 对 称 二 甲基 精 氨 酸 ； 线粒 体 功 能 障 碍 ； 一 氧 化 氮 ； 氧化 应 激 中 图分 类 号 ： Ｒ ９ ６ 文献标识码 ： Ａ
中南 医学科 学杂志 ２ ０ １ ７年 ５月第 ４ ５卷 第 ３期
Ｄ Ｏ Ｉ ： １ ０ ． １ ５ ９ ７ ２ ／ ｊ ． ｃ ｎ ｋ ｉ ． ４ ３ — １ ５ ０ ９ ／ ｒ ． ２ ０ １ ７ ． ０ ３ ． ０ ０ １
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２１ ７
讲座 与 综述 ・
非对 称 二 甲基 精 氨 酸 与 线 粒 体 功 能 的 研 究 进 展
仅 是 细 胞 内 氧 化 磷 酸 化 和 合 成 三 磷 酸 腺 苷 （ ａ ｄ ｅ ｎ ｏ ｓ ｉ ｎ ｅ ｔ ｒ ｉ ｐ ｈ ｏ ｓ ｐ ｈ ａ ｔ ｅ ． Ａ Ｔ Ｐ ） 的主要 场所 ， 而且 还参
与细 胞 中许 多重 要 生命 活 动 （ 如 维 持 细胞 内离 子稳
温阳贴贴敷涌泉穴对慢性心力衰竭病人血清UCP2、外泌体及外泌体内miR-320水平的影响
温阳贴贴敷涌泉穴对慢性心力衰竭病人血清UCP2、外泌体及外泌体内miR-320水平的影响杨瑞霞,何亚州,郭雨西,唐孝,张安东摘要目的:探讨温阳贴贴敷涌泉穴对慢性心力衰竭(CHF)病人解偶联蛋白-2(UCP2)㊁血清外泌体及外泌体内miR-320水平的影响,挖掘其作用机制㊂方法:选取60例CHF病人,随机分为对照组㊁电针组㊁穴位贴敷组,每组20例㊂对照组以西药治疗,电针组㊁穴位贴敷组分别在西药治疗的基础上加用电针㊁温阳贴刺激涌泉穴㊂试剂盒法提取血清外泌体,免疫印迹(Western Blot)法检测CD63㊁CD81㊁TSG101㊁Alix蛋白表达,纳米颗粒跟踪分析(NTA)检测径粒大小㊂使用酶联免疫吸附法(ELISA)检测病人血清中UCP2㊁氨基末端脑钠肽前体(NT-proBNP)表达水平及外泌体分泌量,实时荧光定量聚合酶链式反应(RT-PCR)检测外泌体内miR-320水平㊂对NT-proBNP㊁UCP2㊁外泌体分泌量㊁miR-320进行相关性分析㊂结果:CD63㊁CD81㊁TSG101㊁Alix蛋白阳性表达,NTA径粒分析显示符合外泌体径粒大小㊂穴位贴敷组NT-proBNP㊁UCP2㊁miR-320表达水平高于电针组与对照组(P<0.05);穴位贴敷组外泌体分泌量高于电针组与对照组(P<0.05)㊂NT-proBNP与UCP2㊁miR-320呈正相关(P<0.01),与外泌体分泌量呈负相关(P<0.01); UCP2与miR-320呈正相关(P<0.01),与外泌体分泌量呈负相关(P<0.01);外泌体分泌量与miR-320呈负相关(P<0.01)㊂结论:温阳贴的治疗CHF的机制可能与外泌体㊁miR-320的调控以及UCP2介导的心肌能量代谢相关㊂关键词慢性心力衰竭;温阳贴;涌泉穴;解偶联蛋白-2;外泌体;miR-320d o i:10.12102/j.i s s n.1672-1349.2024.07.023慢性心力衰竭(chronic heart failure,CHF)是临床上多种心血管疾病的最终转归,随着时代的发展㊁科技的进步,临床中对CHF的治疗手段不断得到丰富,但其居高不下的发病率及再住院率给个人及社会带来了巨大的经济负担,也给病人及家属带来了极大的精神压力,为此迫切需要探寻一种新的治疗模式,以期降低CHF病人发病率,改善病人生活质量[1]㊂CHF在中医学中属 水肿 喘证 等范畴,病机多为机体阴阳失调,心阳不振致水饮凌心,痰结㊁血瘀㊁水饮为标,素体阳虚为根本,治疗上多予温补心阳㊁利水养心为法㊂在现有的治疗模式中,主要有西药结合中药汤剂㊁针灸㊁穴位贴敷等治疗方法,其中,穴位贴敷法以其良好的疗效及简便的操作在CHF的中西医结合临床诊疗中占据重要的位置㊂本课题组前期研究表明,CHF病人miR-320水平明显升高,且这些microRNA主要来源于外泌体中,miR-320水平的上调,加重了心肌纤维化,影响了CHF的发展过程[2]㊂同时,本课题组通过前期临床观察发现,使用温阳贴贴敷涌泉穴,能有效改善病人症状基金项目广西壮族自治区教育厅广西高校中青年教师科研基础能力提升项目(No.2020KY07018);广西中医药大学校级课题(No. 019MS038)作者单位广西国际壮医医院(南宁530201)通讯作者何亚州,E-mail:*************************引用信息杨瑞霞,何亚州,郭雨西,等.温阳贴贴敷涌泉穴对慢性心力衰竭病人血清UCP2㊁外泌体及外泌体内miR-320水平的影响[J].中西医结合心脑血管病杂志,2024,22(7):1287-1291.及心功能情况,但潜在机制尚不明确,故本研究以温阳贴贴敷CHF病人侧涌泉穴,探讨其对CHF病人解偶联蛋白-2(uncoupling protein2,UCP2)㊁血清外泌体及外泌体内含miR-320水平的影响,进一步分析温阳贴对CHF的作用及治疗机制㊂1资料与方法1.1临床资料参照‘中国心力衰竭诊断和治疗指南2018“[1]及‘慢性心力衰竭中西医结合诊疗专家共识“中的诊断标准,选取2020年6月 12月在我院住院治疗的CHF (阳虚型)病人60例,随机分为对照组㊁电针组与穴位贴敷组,各20例㊂本研究经广西国际壮医医院伦理委员会审核批准,同时已详细告知病人本研究的研究目的㊁方法及相关事项,病人表示同意,并签署临床科研项目受试者知情同意书㊂1.2治疗方法对照组:依照‘中国心力衰竭诊断和治疗指南2018“[1],在一般治疗基础上,给予CHF常规西药治疗,不使用任何中壮药㊁中成药㊁中药针剂等中壮医治疗措施㊂电针组:在对照组治疗的基础上加用电针刺激双侧涌泉穴㊂操作如下:病人取仰卧位,常规消毒双足底皮肤后将理疗电极片贴敷于涌泉穴,连接电针仪并调节刺激强度至病人能耐受为度,治疗时间为30 min,每日1次,每周5次㊂穴位贴敷组:在对照组治疗基础上加用温阳贴贴敷双侧涌泉穴,操作如下:以等量的黄芪㊁艾草㊁肉桂药粉以姜汁调和成糊状,取适量摊于无菌敷贴内侧面,常规消毒病人双足底皮肤后,贴敷于病人双侧涌泉穴,每晚睡前敷1次,每次8h㊂疗程均为4周㊂1.3实验室指标检测1)血清样本制备:待各组病人疗程结束后抽取病人静脉血5mL,4ħ条件下静置2h后,3500r/min低温离心15min分离血清,转移至储存管备用㊂2)试剂盒法提取血清外泌体:取血清3mL,经0.8μm针头过滤器过滤除去细胞碎片,转移至新储存管中㊂使用Qiagen外泌体提取试剂盒提取外泌体,相关操作按说明书进行㊂3)外泌体鉴定:使用免疫印迹(Western Blot)法检测外泌体特异性蛋白CD63㊁CD81㊁TSG101㊁Alix㊂提取总蛋白,电泳㊁转膜,脱脂牛奶封闭120min,一抗孵育(1ʒ1000),4ħ孵育过夜㊂二抗(1ʒ2000)孵育120min,TBST洗涤5次,显影㊁分析㊂外泌体样本经磷酸缓冲盐溶液(PBS)稀释后使用纳米颗粒追踪分析(NTA)进行径粒分析㊂4)酶联免疫吸附法(ELISA)检测血清氨基末端脑钠肽前体(NT-proBNP)㊁UCP2及外泌体分泌水平:按照试剂盒说明书的方法进行操作㊂5)实时荧光定量聚合酶链式反应(RT-PCR)检测外泌体内miR-320水平:提取总RNA,逆转录后扩增,miR-320引物序列为GCTGGGTTGAGAGGGCGA,以U6为外参,外参序列为CTCGCTTCGGCAGCACA,应用2-әCt法计算miR-320的相对表达量,әCt=Ct miR-320-Ct miR-U6㊂1.4主要仪器及试剂试剂:ExoEasy Maxi Kit(Qiagen,76064);miRNA 提取试剂盒(Qiagen,217004);Western Blot一抗: Anti-TSG101㊁Anti-CD63㊁Anti-CD81㊁Anti-Alix(Abcam, ab125011㊁ab134045㊁ab155760㊁ab76608);Anti-GAPDH (北京中杉金桥,TA-08);山羊抗兔的二抗(北京博奥森,ZB2301);UCP2ELISA试剂盒(北京方程生物科技有限公司);外泌体ELISA定量试剂盒(EXO-ELIS); miRcute miRNA isolation Kit(天根生物科技有限公司,DP501)㊂仪器:离心机(Centrifuge5415D,Eppendorf);生物分光光度计(BioPhotometer,Eppendorf);荧光定量PCR 仪(CFX Connect,TM BIO-RAD);电泳仪(DYCZ-24DN,北京六一公司生产);半干转膜仪(WSE-4040㊁AE6675L, ATTO);恒温水浴槽(HHS-8金坛医疗);酶标仪(Thermo,美国);纳米颗粒跟踪分析仪(ZetaView,德国Particle Metrix)㊂1.5统计学处理采用SPSS25.0软件进行统计分析㊂符合正态分布的定量资料采用均数ʃ标准差(xʃs)表示,两组间比较采用两独立样本t检验,相关性分析采用Pearson 分析法㊂以P<0.05为差异有统计学意义㊂2结果2.1外泌体鉴定本研究使用Western Blot分别鉴定了所获样本中外泌体表面的标志性蛋白CD63㊁CD81㊁TSG101㊁Alix,结果均呈阳性㊂使用NTA径粒分析样本颗粒径粒分布情况,结果显示所获样本颗粒大小在80~200nm 之间,符合外泌体径粒大小㊂详见图1㊁图2㊂图1外泌体特异性蛋白检测图2外泌体NTA径粒分析结果(A为对照组;B为电针组;C为穴位贴敷组)2.23组治疗后NT-proBNP㊁UCP2㊁外泌体定量㊁miR-320水平比较穴位贴敷组治疗后NT-proBNP表达水平低于电针组与对照组(P<0.05),电针组低于对照组(P< 0.05)㊂穴位贴敷组治疗后UCP2表达水平低于电针组与对照组(P<0.05),电针组低于对照组(P<0.05)㊂穴位贴敷组治疗后外泌体分泌量高于电针组与对照组(P<0.05),电针组与对照组差异无统计学意义(P>0.05)㊂穴位贴敷组治疗后miR-320表达水平低于电针组与对照组(P<0.05),电针组低于对照组(P<0.05)㊂详见表1㊂表13组治疗后NT-proBNP㊁UPC2㊁miR-320㊁外泌体分泌量水平比较(xʃs)组别例数NT-proBNP(ng/L)UPC2(ng/L)外泌体定量(粒子/μL)miR-320对照组201346.51ʃ335.39 1.94ʃ0.252560.30ʃ272.48 2.11ʃ0.18电针组201078.23ʃ298.86① 1.80ʃ0.14①2640.30ʃ235.47 1.97ʃ0.22①穴位贴敷组20892.14ʃ196.94①② 1.70ʃ0.14①②2837.40ʃ248.52①② 1.84ʃ0.13①②注:与对照组比较,①P<0.05;与电针组比较,②P<0.05㊂2.3NT-proBNP㊁UCP2㊁外泌体定量㊁miR-320水平的相关性NT-proBNP与UCP2㊁miR-320呈正相关(r=0.67, P<0.01;r=0.70,P<0.01),与外泌体分泌量呈负相关(r=-0.61,P<0.01);UCP2与miR-320呈正相关(r= 0.40,P<0.01),与外泌体分泌量呈负相关(r=-0.37, P<0.01);外泌体分泌量与miR-320呈负相关(r=-0.69, P<0.01)㊂详见图3㊂图3NT-proBNP㊁UCP2㊁外泌体定量㊁miR-320水平的相关性3讨论解偶联蛋白(uncoupling protein,UCP)是线粒体内膜上的内膜蛋白,其可以在生物学过程中将氧化及磷酸化进程脱偶联,减少三磷酸腺苷(ATP)的正常生成[3]㊂研究显示,在哺乳动物中,UCP具有6种亚型(UCP1-6),而UCP2在心脏㊁肾脏㊁肝脏及骨骼肌等器官组织中广泛表达[4]㊂UCP2基因位于人类第11号染色体上,基因长度为8.4kb,有8个外显子编码309个氨基酸和6个跨膜蛋白,目前已发现其参与机体多种生理及病理过程,UCP2影响心肌细胞中的能量代谢过程可能是调控CHF的潜在作用机制[5]㊂心肌细胞中含有大量的线粒体,正常情况下线粒体为心肌细胞提供必须的能量,而当心肌细胞处在病理状态时,大量的线粒体随之发生功能障碍[6],最终导致心肌能量代谢紊乱㊂研究证实,当心力衰竭发生时,心肌细胞中ATP含量会明显下降,而UCP2及脂肪酸浓度明显上升[7],心肌细胞的ATP需求得不到满足成为心力衰竭时心肌细胞能量代谢障碍的中心矛盾㊂然而,UCP2水平上升使氧化及磷酸化过程脱偶联,降低线粒体膜电位,同时促进无氧糖酵解,继续增加脂肪酸含量,形成恶性循环,进一步使ATP合成减少,甚至发生酸中毒,加重心力衰竭程度[8],UCP2参与了CHF的发生㊁发展过程㊂miRNAs及外泌体目前已被发现在多种生物学过程中起关键作用,如氧化应激㊁细胞生成㊁凋亡㊁自噬㊁免疫调控等[9-12],而其对CHF的调控作用也正逐步被挖掘㊂研究表明,发生心力衰竭时,机体分泌的外泌体中的miRNAs将会出现差异性表达,而这些差异性表达的miRNA或许会参与疾病的发生及发展过程,如促进心肌纤维化㊁心脏结构重塑㊁增强或抑制心肌细胞的凋亡等[13-16]㊂其中,心肌纤维化是贯穿于CHF发病过程的重要因素,是CHF防治的重要靶点之一㊂在前期研究中,发现来源于外泌体的miR-320可通过磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)/蛋白激酶B(AKT)/哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)信号通路调控心肌纤维化,且miR-320水平与心肌纤维化严重程度呈正相关,因此,推测miR-320可以通过调控心肌纤维化影响CHF的发生㊁发展㊂本研究在西药治疗的基础上加用温阳贴贴敷涌泉穴,观察其对CHF病人NT-proBNP㊁UPC2㊁miR-320表达水平及外泌体定量的影响,并分析了各指标之间的相关性,结果表明外泌体分泌量可能与CHF的严重程度呈负相关,结合前期研究,推测在病理状态下,血清中外泌体大量进入细胞内,使心肌细胞中miR-320上调,同时影响UPC2介导的心肌能量代谢过程,从而引起心肌纤维化的发生,进而导致CHF㊂心力衰竭归属于中医学 水肿 喘证 等范畴,属本虚标实之证,病因以 水 虚 瘀 为主,病机多以心阳㊁心气虚衰,至水饮内停㊁凌心,治则多以温阳利水㊁益气活血为法[17]㊂心阳不足为心衰的主要因素,故温阳法成为心衰病的重要治则之一㊂心为君主之官,主血脉,属火,为阳中之阳,而肾脏主水及纳气,属水,为人体阴阳之根本,与心衰病的关系尤为密切㊂心为君火,肾为相火,君火在上,如明照当空,相火在下,系阳气之根㊂心在上,肾在下,上位者降为和,下位者,升为顺,心之阴阳须降于肾,充养肾阴㊁肾阳;肾之阴阳需上升至心,以温养心之阴阳㊂两脏阴阳之间上下交通,相互依存,才能维持阴阳动态平衡,即水火既济,心肾相交,如‘慎斋遗书“有云: 心肾相交,全凭升降 升降者水火㊂ 发生心衰时,则为心肾阳气互资障碍,阴阳紊乱[18],因此,心衰病虽病位在心,但治疗中对肾阳的温补不可忽视㊂穴位贴敷治疗是中医外治法中的重要组成部分,其通过药物贴敷特定穴位,让药性缓缓释放,通过经络疏通气血㊁调理阴阳从而达到治疗疾病的作用[19]㊂研究表明,穴位贴敷疗法在多种心血管疾病的治疗中有着较好的疗效[20-22]㊂温阳贴由肉桂㊁黄芪㊁艾草组成,肉桂其性大热,味辛㊁甘,归肾㊁脾㊁心㊁肝经,具有活血通经㊁补火助阳㊁引火归元㊁散寒止痛㊁温通经脉的功效㊂黄芪味甘,性微温,归肺㊁脾㊁肝㊁肾经,具有益气固表㊁升阳举陷之功,是补气佳品㊂艾草味苦㊁辛,性温,归肝㊁脾㊁肾经,具有温经驱寒之功效,佐以姜汁调和意在增强温通之效㊂涌泉穴归属足少阴肾经,是本经脉气所出之井穴, 井 者视为万物始生也,故以温阳贴贴敷双侧涌泉穴,旨在徐徐资肾阳,使肾经之气如涌泉涛涛,上达脏腑,温通散寒㊂本课题组在前期临床观察中发现温阳贴贴敷涌泉穴可有效改善CHF病人的心功能,但相关机制并不明确,本研究结果表明,或许与外泌体㊁miR-320的调控机制以及UCP2介导的心肌能量代谢机制相关,有望进一步的深入研究以挖掘CHF防治的新靶点㊂参考文献:[1]中华医学会心血管病学分会心力衰竭学组,中国医师协会心力衰竭专业委员会,中华心血管病杂志编辑委员会.中国心力衰竭诊断和治疗指南2018[J].中华心血管病杂志,2018,46(10):760-789.[2]WANG Q G,CHENG B C Y,HE Y Z,et al.MiR-320a in serumexosomes promotes myocardial fibroblast proliferation viaregulating the PIK3CA/Akt/mTOR signaling pathway in HEH2cells[J].Experimental and Therapeutic Medicine,2021,22(2):873.[3]DEMINE S,RENARD P,ARNOULD T.Mitochondrial uncoupling:akey controller of biological processes in physiology and diseases[J].Cells,2019,8(8):795.[4]FLEURY C,NEVEROV A M,COLLINS S,et al.Uncoupling protein-2:anovel gene linked to obesity and hyperinsulinemia[J].NatureGenetics,1997,15:269-272.[5]KUTSCHE H S,SCHRECKENBERG R,WEBER M,et al.Alterations in glucose metabolism during the transition to heartfailure:the contribution of UCP-2[J].Cells,2020,9(3):552. 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地特胰岛素甘精胰岛素为基础的短期强化治疗对2型糖尿病患者血糖控制的比较
1. Rickie B，Nancy B，James P． Obesity and cancer． Prim Care Clin Office Pract 2009 ； 36 （ 3 ） ： 509 － 531． 2. Thomas N Seyfried， Laura M Shelton． Cancer as a metabolic disease． Nutrition ＆ Metabolism 2010 ； 7 ： 7． 3. Karen Basen － Engquist， Maria Chang． Obesity and Cancer Risk： Recent Review and Evidence． Curr Oncol Rep 2010． 4. Polednak AP： Estimating the number of U． S． incident cancers attributable to obesity and the impact on temporal trends in incidence rates for obesity － related cancers． Cancer Detect Prev 2008 ； 32 ： 190 － 199． 5. Prospective Studies Collaboration： Body － mass index and causespecific mortality in 900 000 adults： collaborative analyses of 57 Prospective studies． Lancet 2009 ； 373 ： 1083 － 1096． 6 34 （ 略） （ 2010 —12 —21 收稿）
［27 ］
。（ 4 ） 脂肪细胞因子， 瘦素有着重要的代谢与增
Sirt1功能的研究进展
Sirt1功能的研究进展作者：苏娜陈日玲来源：《中国医学创新》2021年第25期【摘要】在Sirtuin家族中Sirt1是沉默信息调节因子2（Sir2）同源性最高的同系物，是一种依赖于烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD+）的Ⅲ类组蛋白去乙酰化酶。
它参与糖脂代谢、胰岛素分泌，也在神经退行性疾病、心血管疾病、肿瘤疾病等方面发挥重要的作用。
随着对其深入的研究，Sirt1有望成为治疗不同疾病新药物作用的靶点发挥作用。
【关键词】 Sirt1 糖脂代谢胰岛β细胞[Abstract] Sirt1 is the homologue with the highest homology of silent information regulator 2 （Sir2） in the Sirtuin family and is a nicotinamide adenine dinucleotide （NAD+）-dependent Ⅲclass histone deacetylase. It is involved in glucolipid metabolism， insulin secretion， and also plays an important role in neurodegenerative diseases， cardiovascular diseases， tumors and so on. With further research， Sirt1 is expected to become the target of new drugs for treating different diseases.[Key wo rds] Sirt1 Glucolipid metabolism Islet β cellFirst-author’s address： Guangdong Medical University， Zhanjiang 524000， Chinadoi：10.3969/j.issn.1674-4985.2021.25.043Sirt1是哺乳动物的酵母染色质沉默信息调节因子2（silent information regulator 2，Sir2）同源体，是一种依赖于烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（nicotinamide adenine dinucleotide， NAD+）的Ⅲ类组蛋白脱乙酰化酶，能够催化组蛋白和非组蛋白底物的乙酰赖氨酸进行去乙酰化反应，参与调节糖脂代谢、器官代谢、氧化应激及肿瘤等，在维持机体的健康状态发挥重要作用。
高中生物专题复习：细胞呼吸和光合作用中电子传递链
光合作用--电子传递链作用机制
叶绿体基质
电子传递链
光
光
类囊体 薄膜还原酶 细Fra bibliotek色素合成酶
（质体醌）
01.电子在类囊体薄膜上的产生和传递；
02.类囊体膜两侧质子梯度的建立；
01. 电子在类囊体薄膜上的产生和传递 ；
光合作用的电子传递经由光系统 Ⅱ、质体醌和光系统Ⅰ完成： 光系统Ⅱ中心复合蛋白吸收光能 驱动水的光解产生游离的H+并释 放出电子，电子经由质体醌传递 给光系统Ⅰ，光系统Ⅰ吸收光能 将接受的电子释放传递给类囊体 膜外侧的相关蛋白，并最终传递 给NADP+，使之还原生成 NADPH。
有些植物开花生热时，UCP表达量 显著上升，表明UCP蛋白也会参与 调控植物的开花生热。
动物脂肪细胞中比较多
环节三：变式训练
• （1）.线粒体内膜 H+跨膜运输的载体 • CoQ、Cytc O2 H+电化学势能（或“H+顺浓度跨膜运输释放
的能量或质子势差） • （2）热能 强 B、D • （3） 光合色素光能捕获效率 周围受到高光照射
线粒体基质
线粒体内膜 膜间腔
F0F1-ATP合成酶
子流通过嵌在线粒体内膜的F0F1-ATP合 酶返回基质，推动ATP合酶分子内空间 结构的变化，驱动ADP发生磷酸化生成 ATP，同时H+与接受了电子的O2结合 生成水。
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• 电子传递链的种类
• 一、细胞色素系统途径（电子传递主路）
• 二、交替途径
A．4℃时线粒体内膜上的电子传递受阻B．与25℃时相比，4℃时有 氧呼吸产热多C．与25℃时相比，4℃时有氧呼吸消耗葡萄糖的量多 D．DNP导致线粒体内外膜间隙中H+浓度降低，生成的ATP减少
【国家自然科学基金】_解偶联_基金支持热词逐年推荐_【万方软件创新助手】_20140803
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污水 植物线粒体解偶联蛋白(pump) 捕食 慢病毒表达载体 慢病毒 微囊藻毒素-lr 山楂叶总黄酮 实时荧光定量pcr 孕期膳食 大鼠 呼吸链 可溶性谷胱甘肽s-转移酶 原位剩余污泥减量 半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶9 功能分析 剩余污泥减量 凋亡 内皮祖细胞 内源过程 内源代谢 儿茶素 体质量 交替氧化酶(aox) 一氧化氮 δ 亚基 β 细胞 osa工艺 kir6.2 ghrelin f1f0-atp合酶 el-4细胞 5-氟尿嘧啶
推荐指数 5 3 3 2 2 2 2 2 2 2 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1
2010年 序号 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 34 35 36 37 38 39 40 41
科研热词 解偶联蛋白 线粒体 解偶联蛋白-2 活性氧 解偶联蛋白2 解偶联蛋白-1 脑缺血 再灌注损伤 鱼类 高脂食物 高海拔 酶联免疫 运动 质子驱动力新功能 解偶联蛋白质 解偶联 表达调控 脑 脂肪酸氧化 脂肪肝 能量平衡 胰岛β 细胞 肥胖 肠组织 肝细胞 肉毒碱棕榈酰基转移酶 缺血再灌注损伤 缺氧 细胞死亡 细胞周期 细胞凋亡 线粒体呼吸链 神经系统疾病 瘦素 电磁脉冲 海马 氯胺酮 氧化应激 杀虫活性 抗氧化酶 慢病毒 急性运动 布氏田鼠 小鼠 基因表达 基因芯片 含卤硝酚结构化合物 合成 冷暴露 光周期 体重 产热
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能通过 降低 Ｒ Ｏ Ｓ的水平 ， 从而保 护机体 的过氧化
损伤 。
（ 三） Ｕ Ｃ Ｐ ２降低 线 粒 体 Ａ Ｔ Ｐ的合 成
９ ５％ 同源序列 ， 哺乳 动 物 和 鱼 类 之 间 有 ８ ５％ 同源 序列 。Ｕ Ｃ Ｐ ２蛋 白大 约 由 ３ ０ ９个 氨基 酸组 成 ， 分子 量 约为 ３ ２ ｋ Ｄ 。Ｕ Ｃ Ｐ ２在体 内多 种器 官广 泛分 布 ， 如肺 、 胰、 小肠 、 肾、 心脏 、 白色 脂 肪 组织 、 脾 和 巨噬 细胞 等
低 。脂 肪变 性 的肝细 胞会 出现 Ｕ Ｃ Ｐ ２的表 达增 多 及
的呼 吸链 传递 时 ， 可将 质 子 从 线 粒 体 基 质侧 泵 至 膜 间隙 ， 形成跨 内膜 的质 子 电 化学 梯 度 。 当质 子 顺 浓 度 梯 度经 Ａ Ｔ Ｐ合 酶 的 Ｆ 质 子通 道 回流 到 线粒 体 基 质时 ， 则伴 随着 通 过 Ａ Ｔ Ｐ合 酶 的 Ｆ 亚 基 介 导 的
线粒体 中 Ａ Ｔ Ｐ含量 的下 降及对环境 的适应能力下
降 （ Ｓ ｅ ｒ ｖ ｉ ｄ ｄ ｉ ｏ等． ２ ０ ０ ８）； 转染 Ｕ Ｃ Ｐ ２基 因 的酵母 细 胞 内， 随着 Ｕ Ｃ Ｐ ２ ｍＲ Ｎ Ａ转 录 的增 多 ， 合成 Ａ Ｔ Ｐ的能
国家 自然 基 金 （ ８ １ ０ ７ ０ ３ １ ９ ） ， 北京市高校人 才强教项 目 （ Ｐ Ｈ Ｒ ２ ０ １ ０ ０ ０ ８ ３ ８ ３ ） 资助课题
抑制 Ｒ Ｏ Ｓ的产 生 。研 究 证 实 Ｕ Ｃ Ｐ ２基 因敲 除 的小 鼠胰 岛 细 胞 （ Ｌ ｉ ． ２ ０ ０ １ ） 和 巨噬细 胞 （ Ａ ｒ ｓ ｅ ｎ ｉ ｊ ｅ ｖ ｉ ｃ ． ２ ０ ０ ０ ）中 的 Ｒ Ｏ Ｓ水 平 明显 升 高 ， Ｕ Ｃ Ｐ ２基 因敲 除 的 小 鼠能 够 抵 抗 弓形 虫 的感 染 。 另 一 方 面 ， 细 胞 内
生理科学进展 ２ ０ １ ３年 第 ４ ４卷 第 ３期
线 粒 体 解 偶 联 蛋 白 ＵＣ Ｐ ２与 恶 性 肿 瘤 术
安建多 江 瑛
（ 首都 医科大学病理 生理教研室 ， 北京 １ ０ ０ ０ ６ ９ ）
摘 要 解偶 联 蛋 白 ２（ Ｕ Ｃ Ｐ ２ ）属 于线粒 体 内膜 阴离 子转 运 体 蛋 白超 家族 成 员。Ｕ Ｃ Ｐ ２作 为 线粒 体 内膜 上 的一种质 子 转运 蛋 白， 通过 影响 肿瘤 细胞 的 能量代 谢 、 活性 氧 的产 生、 细胞 凋亡 和 增殖 及 耐
Ｕ Ｃ Ｐ ２的
解 偶 联作用 减 弱 了氧 化 磷 酸化 。Ｕ Ｃ Ｐ ２通 过介 导 质 子渗 漏 ， 使 质子 电化 学梯 度降低 ， 使 呼吸链 的氧化 作 用与 Ａ Ｄ Ｐ的磷 酸化作 用脱偶 联 ， 从而 干扰 了 Ａ Ｔ Ｐ的 合成 。Ｋ ｒ ａ ｕ ｓ ｓ等 （ ２ ０ ０ ３）研 究 发 现 Ｂ胰 岛 细 胞 在 Ｕ Ｃ Ｐ ２表 达增 高 的同时会 伴 有细 胞 内 Ａ Ｔ Ｐ储 备 的降
（ 二） Ｕ Ｃ Ｐ ２减 少 线 粒体 Ｒ Ｏ Ｓ产生 ， 调控 细胞 内 Ｒ Ｏ Ｓ水 平 细胞 内 的 Ｒ Ｏ Ｓ大 部 分来 自于线 粒 体 电 子传 递过 程 ， 而Ｒ Ｏ Ｓ的生成 与质 子跨 膜 势 能呈 正相 关 。Ｕ Ｃ Ｐ ２在 介导 质子 渗 漏 的 同时会 通 过 降低 质 子 势能 来促 进氧 的消耗 ， 减 少 呼吸链 的 电子 传递 ， 从 而
药性等方面， 参与肿瘤的进程 ， 可能在肿瘤的发生和进展中发挥重要作用。对于 Ｕ Ｃ Ｐ ２与恶性肿瘤 的深入 研 究有 望为 恶性肿 瘤 的 防治提供 新 的治疗 靶 点。
关 键词 解 偶联 蛋 白２； 恶性肿瘤 ；糖酵 解 ；活 性氧 ；耐 药性
中图分 类号 Ｒ ７ ３ Ｏ 热量 散失 （ Ｋ ｒ ａ ｕ ｓ ｓ ． ２ ０ ０ ２ ）。
解偶 联蛋 白（ ｕ ｎ ｃ ｏ ｕ ｐ ｌ ｉ ｎ ｇ ｐ ｒ ｏ ｔ ｅ ｉ ｎ ， Ｕ Ｃ Ｐ ） 家 族作 为 线粒 体 内膜上 的转运 蛋 白 ， 具 有 介 导 质 子漏 （ ｐ ｒ ｏ ｔ ｏ ｎ
ｌ ｅ ａ ｋ ） 、 减少 Ａ Ｔ Ｐ和 活 性 氧 （ ｒ ｅ ａ ｃ ｔ ｉ ｖ ｅ ｏ ｘ ｙ ｇ ｅ ｎ ｓ ｐ ｅ ｃ ｉ ｅ ｓ ，
就近 年来 Ｕ Ｃ Ｐ ２与恶性 肿瘤 的相 关研 究做 一综述 。
一、ຫໍສະໝຸດ ＵＣ Ｐ ２的 生理 学作用
Ｕ Ｃ Ｐ ２是 １ ９ ９ ７年 发现 的一种 线 粒体 内膜 阴离 子
转运 体蛋 白。Ｕ Ｃ Ｐ ２基 因 由 ８个 外 显 子 和 ７个 内含 子组 成 。Ｕ Ｃ Ｐ ２基 因有 高 度 的保 守 性 ， 人 和 鼠类 有
Ｒ Ｏ Ｓ增 多 时 ， 也可促使 Ｕ Ｃ Ｐ ２的表 达 上 调 。在 氧 化
应激 时 ， 胰 岛 Ｂ细 胞 和 肝 细胞 的 Ｕ Ｃ Ｐ ２ ｍＲ Ｎ Ａ 以及 蛋 白表达 均增 加 ， 外 源性 的过 氧化 物能够 激活 Ｕ Ｃ Ｐ ２ 依赖 的质 子漏 。表 明在 氧化应 激 反应 中 Ｕ Ｃ Ｐ ２可
Ｒ Ｏ Ｓ ） 的产生 等 功 能 。迄 今 为 止在 哺乳 动 物 中发 现 Ｕ Ｃ Ｐ家 族 有 ５个 同 系 物 ： 分别 是 Ｕ Ｃ Ｐ １ 、 Ｕ Ｃ Ｐ ２ 、
Ｕ Ｃ Ｐ ３ 、 Ｕ Ｃ Ｐ ４ 、 Ｕ Ｃ Ｐ ５ 。其 中 Ｕ Ｃ Ｐ ２因 其 分 布广 泛 ， 功
能 多样 ， 与非酒 精性 脂 肪性 肝病 、 糖 尿病 和结肠 癌等 疾病 密 切 相关 ， 引 起 了人 们 的 广 泛 关 注 ¨ Ｊ 。本 文