医学免疫学第六版15免疫耐受
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第15章 免疫耐受.ppt
特异性
高
持续性 长期的，一时性的或终生
免疫抑制
免疫活性细胞发育 缺陷或增殖分化障碍 先天缺陷或人为产生， 如射线、免疫抑制药 物、抗淋巴细胞血清
无 一时性
第一节 免疫耐受的形成及表现
一、胚胎期及新生期接触抗原导致的免疫耐受
1.天然免疫耐受的发现 Owen于1945年首先报道 了在胚胎期接触同种异型 Ag所致的免疫耐受现象
免疫隔离部位 脑、眼的前房、胎盘等
生理屏障
抑制性细胞因子
第三节 免疫耐受与医学
建立免疫耐受
口服免疫原，建立全身耐受 静脉注射抗原，建立全身耐受性 移植骨髓及胸腺，建立或恢复免疫耐受 脱敏治疗，防止IgE抗体产生 防止感染 诱导产生特异拮抗性免疫细胞，抑制效应免
疫细胞对靶细胞的攻击 自身抗原肽拮抗剂的使用
较短（～50天） TD-Ag和TI-Ag
TD-Ag高剂量 低剂量
可耐受 可耐受
可耐受 不耐受
TI -Ag高剂量
不耐受
可耐受
低剂量
不耐受
不耐受
2.抗原类型 蛋白单体 不能被APC提呈
T细胞不被活化
B细胞不产生抗体
蛋白聚体，情况正好相反
B细胞产生抗体
小分子、可溶性、非聚合单体物质——耐受原
大分子、颗粒性、蛋白质的复合物——免疫原
1.抗原剂量 抗原剂量过低，不足以
低带耐受
激活T及B细胞 抗原剂量过高
诱导应答细胞凋亡,或诱
导调节性T细胞活化
抑制免疫应答
高带耐受
T细胞耐受与B细胞耐受的差异
耐受形成
T细胞耐受 极易
B细胞耐受 极难
耐受诱导期
较短（1～2天） 较长（～70天）
第十五章 免疫耐受.ppt
Induction of tolerance
an experiment of nature
Dizygotic twins in cows
Owen,1945
牛异卵双胎，构成血型嵌合体
Experimental induction of tolerance
Medawar 等的实验,证实了Owen 的观察，且揭示当体内的免疫细胞处于早期发育阶 段，人工可诱导其对“非己”抗原产生耐受。证实了Burnet 的推测，即在胚胎发育期， 不成熟的自身免疫应答细胞接触自身抗原后，会被克隆清除，形成对自身抗原的耐受。
表位不同：
天然鸡卵溶菌酶(HEL ）： N端氨基酸构成的表位(N端表位)能诱导Treg 细胞活化致免疫耐受； C 端氨基酸构成的表位，则诱导Th 细胞活化。
用天然HEL 免疫，因Treg 细胞活化，抑制Th 细胞功能，致免疫耐受，不能产生Ab； 如去除HEL 的N 端的3 个氨基酸，则去除其活化Treg 细胞的表位，而使Th 细胞活化， Th-B 细胞协同，B 细胞应答产生 Ab。
异种个体组织抗原等)
免疫原 特异性免疫应答 耐受原 无特异性免疫应答
第一节 免疫耐受的形成
胚胎发育期，不成熟的T 及B 淋巴细胞接触抗原 (自身/外来抗原)，形成对所接触抗原的免疫耐受， 出生后再遇相同抗原，不予/不易应答。这种免疫 耐受长期持续，不会轻易被打破。
在后天过程中，原本对抗原应答的T 及B 细胞克 隆，受多种因素影响，发生耐受，这类耐受能持 续一段时间，部分耐受可能随诱导因素的消失， 耐受亦逐渐解除，重新恢复对相应抗原的免疫应 答能力。
诱导耐受： 经鼻内、口服、静脉注射 > 腹腔注射 > 皮下及肌肉注射。
4、抗原持续存在，在无活化APC细胞提供共 刺激信号时，单纯被自身抗原反复刺激的 特异T细胞，易发生活化后凋亡，对自身抗 原的特异性耐受。
第15章 免疫耐受
第十五章
名解
1.外周免疫耐受（Peripheral tolerance)：指成熟的外周T或B细胞，遇内源性或外源性抗
原，不产生有效的免疫应答。
填空
1.抗原剂量、抗原类型及剂型、抗原免疫途径、抗原持续存在、抗原表位特点、抗原变异
等抗原因素是后天接触抗原导致的免疫耐受。
问答
建立免疫耐受的方式哪些？
①口服免疫原，建立全身耐受
②静脉注射抗原，建立全身耐受性
③移植骨髓及胸腺，建立或恢复免疫耐受
④脱敏治疗，防止IgE抗体产生
⑤防止感染
⑥诱导产生特异拮抗性免疫细胞，抑制效应免疫细胞对靶细胞的攻击
⑦自身抗原肽拮抗剂的使用
如何打破免疫耐受？
①免疫原及免疫应答分子用于肿瘤免疫治疗
②抗免疫抑制分子及调节性T细胞用于肿瘤免疫治疗
③CK及其抗体的合理应用
④多重抗感染措施，防止病原体产生抗原拮抗分子
外周免疫耐受机制
①克隆清除及免疫忽视
②克隆无能及不活化
③Tr的作用
④细胞因子作用
⑤信号转导障碍
克隆无能的原因？
①不能形成MHC-抗原肽复合物：某些组织细胞不表达MHC-Ⅱ分子
②缺乏第二活化信号：不成熟DC( iDC )不充分表达B7和MHC -Ⅱ分子，不产生IL-12正常组织细胞不表达B7、CD40等(炎症时可表达，感染可诱发自身免疫病)。
第15章 免疫耐受
第二节 免疫耐受的机制
一、中枢耐受
1.T细胞免疫耐受机制
经过阳性选择的T细胞，移行至胸腺皮髓交界处，与基 质的巨噬细胞、DC细胞接触，凡能识别APC携带自身抗原 的T细胞，则发生凋亡（programmed cell death，PCD）， 此即阴性选择（negtive selection ）。由此，成熟T细胞形成 自身耐受。 如胸腺和骨髓微环境基质细胞缺陷，阴性选择下降或障 碍，生后易发生自身免疫病。
（二）打破免疫耐受 免疫耐受可导致慢性感染和肿瘤的发生， 打破免疫耐受，激发免疫应答，达到防治疾 病的目的。
1.免疫原及免疫应答分子使用 终止患者对肿瘤的免疫耐受,以肿瘤疫苗诱导 患者T细胞的特异性免疫应答,发挥抗肿瘤作用. 基因克隆TSA/TAA产生足量重组蛋白制作肿瘤疫苗。 对瘤细胞转染以MHC基因及B7、CD40 基 因，提高MHC、B7的表达，激发免疫应答。
胚胎期接触同种异型抗原导致的免疫耐受
（二）胚胎期人工诱导的免疫耐受
① 在新生期，A系小鼠移植CBA小鼠骨髓，
成年期移植CBA小鼠皮肤，不发生排斥；
② 在新生期，A系小鼠移植CBA小鼠骨髓，
成年期移植Balb/c小鼠皮肤，发生排斥；
③ 在新生期， A系小鼠未移植CBA小鼠骨髓， 成年期移植CBA小鼠皮肤，发生排斥；
2.细胞因子及Ab的合理使用： IFN-γ诱导APC上调MHCII分子表达、诱导 Mф产生IL-12增强迟发超敏反应及CTL效应。 肿瘤细胞常产生TGF-β，抑制免疫应答，用抗 TGF-βAb用于治疗。
3. 多重抗感染，防止病原体产生抗原拮抗分子
小结 1.免疫耐受是T及B淋巴细胞对抗原的特异性不应答现 象，对自身抗原的免疫耐受是免疫系统的正常功能。 2.T细胞耐受是在胸腺中阴性选择的结果；B细胞耐受 是在骨髓内阴性选择的结果。 3.在外周，T、B细胞对自身抗原的耐受是克隆无能、 克隆不活化、免疫忽视及免疫调节作用； 4.感染的分子模拟作用或DC及Th旁路活化，对自身 抗原产生应答，引发自身免疫病。
医学免疫学课件免疫耐受
受状态。
调整抗原剂量
在免疫耐受形成初期，给予大剂量 抗原刺激，可以打破免疫耐受状态 。
使用免疫调节剂
使用免疫调节剂，如抗CD25单克隆 抗体、IL-2、IFN-γ等，可以调节 Treg细胞的功能，打破免疫耐受状 态。
针对免疫耐受的治疗策略
抑制Treg细胞功能
通过抑制Treg细胞的功能，可以增强免疫应答，打破免疫耐受状 态。
VS
转录因子与免疫耐受
转录因子是调节基因表达的蛋白质，可影 响免疫细胞的分化、增殖和功能。例如， Foxp3是一种表达于调节性T细胞的转录 因子，对维持免疫稳态具有重要作用。
CHAPTER 03
免疫耐受与疾病
自身免疫性疾病
自身免疫性疾病是指机体对自身抗原发生免 疫反应而导致自身组织损害所引起的疾病。 这类疾病可能由多种因素引发，包括遗传、 环境、内分泌失调等。免疫耐受的打破可能 导致自身免疫性疾病的发生。
激活抗原提呈细胞
通过激活抗原提呈细胞，如树突状细胞和巨噬细胞，可以增强免疫 应答，打破免疫耐受状态。
调整B细胞功能
通过调整B细胞的功能，如抑制B细胞表面的PD-L1表达，可以增强 免疫应答，打破免疫耐受状态。
免疫耐受在疫苗设计中的应用
疫苗设计需要考虑免疫耐受的因 素，避免诱导机体产生免疫耐受
。
Байду номын сангаас
在疫苗设计中，需要选择合适的 抗原和剂量，以诱导产生有效的
当前免疫耐受研究主要面临以下挑战：1）免疫耐受 形成机制尚不完全清楚；2）如何打破免疫耐受，提 高机体免疫力；3）免疫耐受与自身免疫性疾病、肿 瘤等疾病的关系仍需深入探讨。
免疫耐受研究的未来方向
• 随着免疫学研究的深入，未来免疫耐受研究将朝着以下方向发 展：1）深入研究免疫耐受形成的分子机制，为开发新的治疗策 略提供理论依据；2）探索新的免疫调节手段，打破免疫耐受， 提高机体免疫力；3）研究免疫耐受与疾病发生发展的关系，为 疾病治疗提供新的思路。
调整抗原剂量
在免疫耐受形成初期，给予大剂量 抗原刺激，可以打破免疫耐受状态 。
使用免疫调节剂
使用免疫调节剂，如抗CD25单克隆 抗体、IL-2、IFN-γ等，可以调节 Treg细胞的功能，打破免疫耐受状 态。
针对免疫耐受的治疗策略
抑制Treg细胞功能
通过抑制Treg细胞的功能，可以增强免疫应答，打破免疫耐受状 态。
VS
转录因子与免疫耐受
转录因子是调节基因表达的蛋白质，可影 响免疫细胞的分化、增殖和功能。例如， Foxp3是一种表达于调节性T细胞的转录 因子，对维持免疫稳态具有重要作用。
CHAPTER 03
免疫耐受与疾病
自身免疫性疾病
自身免疫性疾病是指机体对自身抗原发生免 疫反应而导致自身组织损害所引起的疾病。 这类疾病可能由多种因素引发，包括遗传、 环境、内分泌失调等。免疫耐受的打破可能 导致自身免疫性疾病的发生。
激活抗原提呈细胞
通过激活抗原提呈细胞，如树突状细胞和巨噬细胞，可以增强免疫 应答，打破免疫耐受状态。
调整B细胞功能
通过调整B细胞的功能，如抑制B细胞表面的PD-L1表达，可以增强 免疫应答，打破免疫耐受状态。
免疫耐受在疫苗设计中的应用
疫苗设计需要考虑免疫耐受的因 素，避免诱导机体产生免疫耐受
。
Байду номын сангаас
在疫苗设计中，需要选择合适的 抗原和剂量，以诱导产生有效的
当前免疫耐受研究主要面临以下挑战：1）免疫耐受 形成机制尚不完全清楚；2）如何打破免疫耐受，提 高机体免疫力；3）免疫耐受与自身免疫性疾病、肿 瘤等疾病的关系仍需深入探讨。
免疫耐受研究的未来方向
• 随着免疫学研究的深入，未来免疫耐受研究将朝着以下方向发 展：1）深入研究免疫耐受形成的分子机制，为开发新的治疗策 略提供理论依据；2）探索新的免疫调节手段，打破免疫耐受， 提高机体免疫力；3）研究免疫耐受与疾病发生发展的关系，为 疾病治疗提供新的思路。
医学免疫学课件免疫耐受
天然免疫耐受
01
指机体在接触某种抗原后，对该抗原产生的特异性免疫无反应
状态。
获得性免疫耐受
02
指机体在接触某种抗原后，对该抗原产生的特异性免疫无反应
状态，但同时对其它抗原仍可产生正常的免疫应答。
适应性免疫耐受
03
指机体通过主动接触某种抗原，刺激机体产生对该抗原的免疫
无反应状态，而对其它抗原仍可产生正常的免疫应答。
02
免疫耐受的机制
固有免疫耐受
组织屏障
阻止病原体入侵，起关键作用 的是皮肤黏膜及其附属物。
固有免疫细胞
包括巨噬细胞、树突状细胞和NK 细胞等，在免疫应答早期发挥重 要作用。
固有免疫分子
如补体、细胞因子等，参与抗感染 和炎症反应。
适应性免疫耐受
T细胞耐受
指T细胞对自身抗原或非己抗原的耐受，是维持内环境稳态的重要因素。
针对免疫耐受的药物和治疗策略是研究的热点之一，开发新的药物和 治疗策略有助于为临床免疫治疗提供新的手段。
对临床实践的影响
指导个体化治疗
随着对免疫耐受机制的深入了解，可以根据患者的具体情况制定个体化治疗方案，提高治 疗效果并减少不良反应。
优化现有治疗方法
对免疫耐受机制的研究有助于优化现有的治疗方法，例如在自身免疫性疾病、感染和肿瘤 治疗中，可以通过调整治疗方案和策略，提高治疗效果和患者的生存质量。
2023
医学免疫学课件：免疫耐 受
目 录
• 免疫耐受简介 • 免疫耐受的机制 • 免疫耐受的调控 • 免疫耐受与疾病 • 免疫耐受的治疗策略 • 研究展望
01
免疫耐受简介
定义与特点
定义
免疫耐受是指在抗原的刺激下，特异性的T、B细胞不能够被 激活，不能产生特异的免疫效应细胞及特异性抗体。
医学免疫学精品课件-免疫耐受
免疫耐受
免疫耐受的基本概念
免疫耐受（Immunological Tolerance）是指机体 免疫系统接触抗原后导致的特异性免疫无应答性 和低应答性。 诱导免疫耐受的抗原称为耐受原（Tolerogen） 不同于免疫缺陷和药物对免疫系统的普遍抑制。
2
免疫耐受
• 免疫原 vs. 耐受原 • 自身耐受 • 缺乏自身耐受针对自身抗原的免疫反应
外周耐受总述
1. 成熟淋巴细胞失能状态-Anergy，Mature lymphocytes become incapable of responding to that Ag
2. 细胞凋亡-Induced to die by apoptosis 3. 调节性T细胞的抑制作用-Mature T cells are actively suppressed by Treg
2）Medawar等的实验证实---实验性免疫耐受 1953年，获得性免疫耐受
解释：胚胎期接触同种异型Ag诱导免疫耐受的形成, 特异性; 胚胎期、新生期易诱导耐受; 成年期困难得多
免疫耐受的特点：
✓ 耐受是特异性的，是由于抗原特异性淋巴细胞 被排斥、灭活或抑制。
✓ 未成熟淋巴细胞比成熟淋巴细胞容易诱导耐受。 ✓ 在有利于诱导耐受的条件下，成熟淋巴细胞对
5. 抗原表位特点： 鸡卵溶菌酶蛋白(HEL)致耐受，N端有能诱导 Treg细胞活化的抗原表位，但C端表位则诱导Th 活化，去除N端的3个AA可诱导免疫反应。
2）机体方面的因素
1. 年龄及发育阶段：与免疫系统的成熟度有关，胚 胎期、新生期易耐受； 2. 生理状态：单独应用抗原不宜诱导成年个体耐受， 与免疫抑制措施联合则可诱导耐受； 3. 遗传背景：某种遗传背景的个体对特定抗原呈先 天耐受，可能与其MHC遗传背景有关。
免疫耐受的基本概念
免疫耐受（Immunological Tolerance）是指机体 免疫系统接触抗原后导致的特异性免疫无应答性 和低应答性。 诱导免疫耐受的抗原称为耐受原（Tolerogen） 不同于免疫缺陷和药物对免疫系统的普遍抑制。
2
免疫耐受
• 免疫原 vs. 耐受原 • 自身耐受 • 缺乏自身耐受针对自身抗原的免疫反应
外周耐受总述
1. 成熟淋巴细胞失能状态-Anergy，Mature lymphocytes become incapable of responding to that Ag
2. 细胞凋亡-Induced to die by apoptosis 3. 调节性T细胞的抑制作用-Mature T cells are actively suppressed by Treg
2）Medawar等的实验证实---实验性免疫耐受 1953年，获得性免疫耐受
解释：胚胎期接触同种异型Ag诱导免疫耐受的形成, 特异性; 胚胎期、新生期易诱导耐受; 成年期困难得多
免疫耐受的特点：
✓ 耐受是特异性的，是由于抗原特异性淋巴细胞 被排斥、灭活或抑制。
✓ 未成熟淋巴细胞比成熟淋巴细胞容易诱导耐受。 ✓ 在有利于诱导耐受的条件下，成熟淋巴细胞对
5. 抗原表位特点： 鸡卵溶菌酶蛋白(HEL)致耐受，N端有能诱导 Treg细胞活化的抗原表位，但C端表位则诱导Th 活化，去除N端的3个AA可诱导免疫反应。
2）机体方面的因素
1. 年龄及发育阶段：与免疫系统的成熟度有关，胚 胎期、新生期易耐受； 2. 生理状态：单独应用抗原不宜诱导成年个体耐受， 与免疫抑制措施联合则可诱导耐受； 3. 遗传背景：某种遗传背景的个体对特定抗原呈先 天耐受，可能与其MHC遗传背景有关。
第15章 免疫耐受
22
思考题
什么叫“免疫耐受”？有何特点？
请以T细胞中枢耐受的建立为例介绍机体 对自身抗原中枢耐受形成的机理。 诱导免疫耐受可通过哪些途径？
23
Treg
AIRE
Autoimmune regulator MEC： 髓质胸腺上皮细胞
行使转录因子活性，促使各种属于外周抗 原组织（组织特异性抗原）的自身成分基 因，专门在mTEC表面做易位性表达。
14
中枢耐受缺失
胸腺及骨髓微环境基质细胞缺陷 阴性选择下降或障碍 自身免疫病 Fas及FasL基因突变，胸腺基质细胞不表 达功能性Fas或FasL，易发生系统性红斑 狼疮（SLE）
抗原表位特点：
例：鸡卵溶菌酶蛋白N端氨基酸-诱导Treg活化-耐受原表位 (tolerogenic epitopes)
9
抗原剂量与免疫耐受
抗原剂量过低，不足 以激活T及B细胞
抗原剂量过高 诱导Ts细胞活化
抑制免疫应答
低带耐受
10
高带耐受
B细胞耐受及T细胞耐受
T细胞耐受：
抗原剂量低、发 生快、持续久 抗原剂量大、发 生缓慢、持续时 间短
胚胎期及新生期接触抗原所导致的免疫耐受 后天接触抗原导致的免疫耐受
4
胚胎期接触抗原所致的免疫耐受
1945年，Owen报道在胚胎期接触同种 异型抗原所致免疫耐受现象。
红细胞嵌合体 相互皮肤移植无排斥
异卵双胎小牛
5
新生期接触抗原所致的免疫耐受
Medawar实验（1954）
骨髓 骨髓
Burnet：胚胎发育期，不成熟自身免疫应答细胞接触 自身抗原后，会被克隆清除，形成对自身抗原的耐受。
医学免疫学课件-免疫耐受
6
抗原剂量
• 抗原类型 • 抗原表位 • 免疫途径
8
宿主的年龄
newborn
adult
HGG(人丙种球蛋白)
免疫耐受特点：
➢ 由抗原诱导的主动过程 ➢ 具有抗原特异性 ➢ B细胞, T细胞均可产生免疫耐受 ➢ T细胞耐受易于诱导，所需抗原量低，耐受持续时间
长；B细胞耐受需抗原剂量大，持续时间较短
第十五章 免疫耐受
Immunological Tolerance
免疫耐受的定义：
• 免疫耐受: 是机体免疫系统对某种抗原刺激表现的特 异的不应答的现象
• 免疫缺陷 • 免疫抑制
无特异性
第一节 免疫耐受的形成及表现
胚胎期及新生期接触抗原所致免疫耐受
Owen
骨髓
嵌合体（chimeric）小鼠
后天接触抗原导致的免疫耐受 • 抗原因素 • 宿主因素
免疫隔离部位
脑， 眼的前房， 胎盘， 睾丸
生理屏障
抑制性CKs
Pregnancy induces specific maternal tolerance to paternal alloantigens despite persistence of alloreactive lymphocytes.
B 细胞无能
免疫调节细胞的作用
• 调节性T细胞（Tr）：CD4+CD25+ • 其他具有免疫抑制功能的T细胞
22
细胞因子的作用 自身应答(SLE,RA)
低IL-7 BAFF
T,B细胞
高IL-7 BAFF
存活
信号转导障碍与免疫耐受
ITAM
Lyn
缺陷
P PTK
ITIM PTP
抗原剂量
• 抗原类型 • 抗原表位 • 免疫途径
8
宿主的年龄
newborn
adult
HGG(人丙种球蛋白)
免疫耐受特点：
➢ 由抗原诱导的主动过程 ➢ 具有抗原特异性 ➢ B细胞, T细胞均可产生免疫耐受 ➢ T细胞耐受易于诱导，所需抗原量低，耐受持续时间
长；B细胞耐受需抗原剂量大，持续时间较短
第十五章 免疫耐受
Immunological Tolerance
免疫耐受的定义：
• 免疫耐受: 是机体免疫系统对某种抗原刺激表现的特 异的不应答的现象
• 免疫缺陷 • 免疫抑制
无特异性
第一节 免疫耐受的形成及表现
胚胎期及新生期接触抗原所致免疫耐受
Owen
骨髓
嵌合体（chimeric）小鼠
后天接触抗原导致的免疫耐受 • 抗原因素 • 宿主因素
免疫隔离部位
脑， 眼的前房， 胎盘， 睾丸
生理屏障
抑制性CKs
Pregnancy induces specific maternal tolerance to paternal alloantigens despite persistence of alloreactive lymphocytes.
B 细胞无能
免疫调节细胞的作用
• 调节性T细胞（Tr）：CD4+CD25+ • 其他具有免疫抑制功能的T细胞
22
细胞因子的作用 自身应答(SLE,RA)
低IL-7 BAFF
T,B细胞
高IL-7 BAFF
存活
信号转导障碍与免疫耐受
ITAM
Lyn
缺陷
P PTK
ITIM PTP
第十五章免疫耐受
第十五章免疫耐受生理条件下，机体免疫系统对外来抗原刺激产生一系列应答以清除抗原物质，但对机体组织细胞表达的自身抗原却表现为“免疫无应答”（unresponsiveness），从而避免自身免疫病。
机体免疫系统对特定抗原的这种“免疫无应答”状态称为免疫耐受（immunological tolerance）。
免疫耐受可天然形成，如机体对自身组织抗原的免疫耐受；也可为后天获得，如人工注射某种抗原后诱导的获得性耐受。
诱导耐受形成的抗原称为耐受原（tolerogen），同一抗原物质既可是耐受原，也可是免疫原，主要取决于抗原的理化性质、剂量、进入途径、机体遗传背景和生理状态等因素。
免疫耐受具有高度特异性，即只对特定的抗原不应答，对其他抗原仍能产生良好的免疫应答。
因此，免疫耐受不影响适应性免疫应答的整体功能，从而不同于免疫抑制或免疫缺陷所致的非特异性的低反应或无反应状态。
免疫耐受和免疫应答相辅相成，二者的平衡对保持免疫系统的自身稳定（homeostasis）至关重要。
第一节免疫耐受的形成在胚胎发育期，未成熟的T、B淋巴细胞遭遇抗原刺激，无论是自身抗原还是外来抗原，免疫系统不予应答，或不易应答。
原则上，这种免疫耐受长期持续，不会轻易被打破。
后天生活中，原本具有应答能力的T、B细胞克隆，受多种因素影响，也可能丧失反应性，产生免疫耐受，这类耐受能持续一段时间，但可能随诱导因素的消失而逐渐解除，重新恢复对相应抗原的免疫应答能力。
一、胚胎期及新生期接触抗原所致的免疫耐受Owen于1945年首先报到了在胚胎期接触同种异型抗原所致的免疫耐受现象。
他观察到部分异卵双胎小牛的胎盘血管相互融合，血液自由交流，呈自然联体共生。
出生后，两头小牛体内均存在两种不同血型抗原的红细胞，构成红细胞嵌合体（chimeras），互不排斥。
更有意思的是，将其中一头小牛的皮肤移植给另一头小牛，亦不产生排斥。
而将无关小牛的皮肤移植给此小牛，则被排斥。
因此，这种耐受具有抗原特异性。
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（二）机体方面的因素
1.年龄及发育阶段
免疫系统越成熟越不易诱导耐受
胚胎期<新生期<成年期
2.生理状态
免疫抑制状态有利于耐受的建立 3.遗传背景 不同动物建立耐受的难易度不同
第二节
免疫耐受机制
（一）中枢免疫耐受机制
中枢免疫器官内未成熟的T、B淋巴 细胞，识别自身抗原的细胞克隆被清除 而形成的自身耐受。
免 疫 耐 受
主要内容
1. 免疫耐受概念
2. 适应性免疫耐受形成机制（中枢耐受
和外周耐受机制）
3. 影响适应性免疫耐受形成的因素
概念
免疫耐受(immunological tolerance)是 指免疫系统对某些特定抗原所表现出的无应 答状态。 免疫抑制：外因作用下，对抗原的普遍无反 应状态，无抗原特异性； 免疫缺陷：免疫功能障碍，对外来抗原低反 应或无反应，无抗原特异性。
1.T细胞的中枢耐受
2.B细胞的中枢耐受
（二）外周耐受机制 产生机制： 1. 自身反应性淋巴细胞克隆无能
2. 免疫忽视
3. 调节性T细胞作用 4. 免疫豁免
1.自身反应性淋巴细胞克隆无能 （1）T细胞克隆无能
（2）B细胞克隆无能
2.免疫忽视 (immunological ignorance)
In 1953，Peter Medwar and colleagues induced immunological tolerance to skin allografts in mice by neonatal injection of allogeneic cells （新生期诱导耐受）
Adult
耐受原——引起免疫耐受的抗原 自身抗原→天然免疫耐受 非自身抗原→ 免疫原→特异性免疫应 答
耐受原→获得性免疫耐
受
第一节 免疫耐受的形成 胚胎期及新生期接触抗原所致的免疫耐受
cattle of dizygotic twin
In 1945,Owen first observed immunologic tolerance to allogenic antigen in fetal period （胚胎期形成的免 疫耐受）
TD-Ag和TI-Ag致T细胞和B细胞耐受。
2.抗原的性质 可溶性Ag、解聚合可溶性Ag、
结构简单Ag、亲缘关系近Ag
免疫耐受
3.抗原注射的途径 诱导耐受 经鼻内、口服、静脉注射 〉 腹腔注射 〉皮下及肌肉注射 4.抗原在体内的持续时间 抗原持续刺激→免疫耐受 抗原消失→免疫耐受逐渐消退 5.抗原表位特点
1-2 weeks
Graft B accepted
Stain-A
Graft C rejected
1957年Burnet的克隆清除学说 （clonal deletion theory ）
Frank Burnet 1900--1990 Nobel Prize 1960
胚胎期免疫系统接触特定 抗原后，针对该抗原的特 异性细胞克隆即被清除或 被“禁闭”，机体将该抗 原视为自身成份，出生后 将不对此抗原产生应答。
stain-B
Adult
stain-A
Skin graft B
1-2 weeks
Graft rejected
Stain-A
Newborn
stain-B stain-A
Lymphocytes injection
8 weeks
stain-A
stain-B
stain-C
Skin graft B
Skin graft C
自身抗原（浓度太低） 自身应答性T不能 被激活
多克隆激活剂、 CK等 激活
3.调节性T细胞的作用
4.免疫豁免 (immunological ignorance)
免疫隔离部位：脑、眼的前房、胎盘
生理屏障
抑制性细胞因子
第三节 免疫耐受与临床医学
建立免疫耐受
自身免疫病、器官移植
打破免疫耐受
治疗临床疾病，如肿瘤、慢性感染性 疾病
Peter Brian Medawar United Kingdom University College London, United Kingdom b. 1915 d. 1987
"for discovery of acquired immunological tolerance
Billingham RE, Brent L , Medawar PB (1953) ‘Actively acquired tolerance’ of foreign cells. Nature 172:603–606 F. M. Burnet, The Clonal Selection Theory of Acquired Immunity (Vanderbilt Univ. Press, Nashville, TN,1959).
后天接触抗原所致的免疫耐受 （一）抗原因素 1.抗原剂量
（1）低带耐受(low zone tolerance)
抗原剂量过低，不足以激活T、B细胞
所致的耐受。小剂量TD-Ag致T细胞耐受。
（2）高带耐受(high zone tolerance)
Ag剂量过高，抑制性T细胞被活化，产
生抑制性细胞因子抑制免疫应答。大剂量
The Nobel Prize in Physiology or Medicine 1960
"
Sir Frank Macfarlane Burnet Australia Walter and Eliza Hall Institute for Medical Research Melbourne, Australia b. 1899 d. 1985
一、诱导免疫耐受
ຫໍສະໝຸດ 口服或静脉注射抗原 使用可溶性Ag或自身抗原肽的拮抗肽 阻断协同刺激信号 诱导免疫偏离 胸腺内移植异种抗原 过继输入抑制性免疫细胞
二、打破免疫耐受
阻断免疫抑制分子
激活共刺激信号
减少Treg的数量或抑制Treg功能
增强DC功能
细胞因子及其抗体的合理使用