壳聚糖和壳寡糖治疗糖尿病的研究进展

刘小华等壳聚糖和壳寡糖治疗糖尿病的研究进展第２ｌ期　壳聚糖和壳寡糖治疗糖尿病的研究进展　刘小华　李舒梅夏芳莲　邱　伟　（赣南医学院预防医学系，江西　赣州　３４１０００）　（关键词］壳聚糖；壳寡糖；糖尿病；综述　［中图分类号）Ｒ５８７．１　（文献标识码］Ａ　（文章编号］１００５－９２０２（２００９）２１－２８３７－０３　

糖尿病（ＤＭ）是机体胰岛素绝对或相对不足引起的以血　糖、尿糖增高为主要特征的慢性代谢异常综合症，常伴有心脑　血管、肾、眼及神经等多种并发症。它是继恶性肿瘤、心脑血管　病后第３位严重威胁人类健康的慢疾病。根据大量临床观察，　常用降糖药如胰岛素、优降糖等，虽有一定疗效，但其毒副作用　比较明显，尚无一种能同时有效治疗ＤＭ又能控制并发症的药　物，给临床医生治疗ＤＭ带来了巨大的挑战…。壳聚糖（Ｃｈｉ—　ｔｏｓａｎ）是甲壳素脱乙酰化的产物，是自然界中产量仅次于纤维　素的第二大天然碱性多糖，具有免疫调节、抗癌、降血糖、降血　脂等多种功能以及良好的生物黏附性、生物相容性，在医药方　面有广泛用途　。壳寡糖（Ｃｈｉｔｏｏｌｉｇｏｓａｃｃｈａｒｉｄｅｓ，ＣＯＳ）是壳聚　糖的降解产物，溶于水，利于人体肠道的消化吸收，比壳聚糖具　有更高的生物活性和更多的生理功能，是一种安全可靠的天然　多糖　Ｊ。近年来国内外有关ＣＯＳ用于ＤＭ治疗的研究不断增　多，为ＤＭ及其并发症的治疗开辟一个新方向。　１壳聚糖对ＤＭ的影响与作用　１．１　壳聚糖对ＤＭ血糖的影响　众所周知，合理有效地控制　血糖水平是ＤＭ治疗的关键所在。郑铁生等¨　研究显示，龙虾　壳聚糖对四氧嘧啶ＤＭ模型小鼠具有降血糖和增强糖耐量的　作用，而对正常小鼠的血糖水平无明显影响；也有研究用四氧　嘧啶复制ＳＤ大鼠ＤＭ，经壳聚糖治疗后，血糖浓度明显下降，血　清胰岛素含量升高，其机制可能与其减轻自由基的损伤，影响　血浆内皮素、一氧化氮产生以及促进胰岛１３细胞损伤的恢复有　关　。Ｋｏｎｄｏ等研究认为壳聚糖可以直接作用于胰岛素受体，　使其敏感性增强，抑制血糖增高的作用　；还有资料显示，壳聚　糖有良好的降糖效果，且毒副作用小，可避免口服化学降糖药　的低血糖作用　Ｊ。　１．２　壳聚糖对ＤＭ血脂的影响　有研究表明，壳聚糖是带正　电荷的有机高分子化合物，能吸附食物中带负电的脂肪，阻断　脂肪分解，同时吸收胆固醇和胆汁酸，使脂肪在肠内不被吸收　排出体外，从而降低了血脂的含量　；杨铭铎等　模拟体外消　化研究显示，壳聚糖与胆汁酸比例为１：８时，可较好地络合胆汁　酸，干扰机体对脂肪的吸收。用链脲佐菌素（ＳＴＺ）诱导的Ⅱ型　通讯作者：李舒梅（１９５５一），女，教授，硕士生导师，主要从事营养与慢性　病研究。　第一作者：刘小华（１９７３一），男，讲师，硕士，主要从事营养学教学与研究　工作。　２８３７·　ＤＭ模型大鼠血胆固醇含量增高，通过壳聚糖吸收胆汁酸后，胆　固醇不能被胆固醇酶催化，起到减少血液胆固醇浓度的作　用　；王淑玲等　”也进一步指出由于血糖降低导致了血清胆　固醇和甘油三酯含量明显下降。壳聚糖对ＤＭ血中脂类的影　响还有其他机制。比如，有研究”　认为壳聚糖降脂作用可能　与其结构中的氨基含量有关，可通过氨基的静电桥联作用吸附　游离脂肪酸，使Ⅱ型ＤＭ血脂下降。　１．３　壳聚糖对ＤＭ胰岛素利用的影响　随着全球ＤＭ患病率　的上升，使用胰岛素的人数亦相应增加，由于其易被消化道蛋　白酶降解而口服无效，必须注射给药，这给病人带来了不便和　痛苦。有研究认为，由于壳聚糖的生物黏附性、正电荷性等使　其对胰岛素具有良好促吸收作用，对提高胰岛素的生物利用率　有着重要作用　。有研究　利用壳聚糖包覆胰岛索脂质体，　得出在最佳制备工艺条件下的产品经大鼠和小鼠口服后，血糖　值下降至最低时分别为实验前的３９．１３％和１６．９４％。黄慧　等　进一步指出，壳聚糖胰岛素微球口服制剂对链脲菌素致　ＤＭ大鼠具有一定的降糖效果机制可能是由于壳聚糖的碱性、　其对胰岛素的包裹性以及微球优良靶向性，逐渐释放出胰岛素　而起到降血糖作用，并且在给药３　ｈ后大鼠肠内上皮细胞和壳　聚糖微球间有强交互作用　。胰岛移植也是治疗ＤＭ的比较　有效的手段之一，它可缓解胰岛供体严重不足的矛盾。楼文晖　等　用ＳＴＺ给小鼠造模成功后，发现海藻酸一壳聚塘．聚乙烯乙　二醇微囊化异种胰岛移植可纠正小鼠ＤＭ，并且克服了其他一　些材料生物相容性差的缺点，并认为壳聚糖微囊的优良生物相　容性、可调控降解特性在胰岛移植领域有广阔的应用前景。　１．４壳聚糖对ＤＭ基因治疗的作用　Ｉ型ＤＭ的治疗除注射　外源性胰岛素外，既无其他切实有效的方法能使病人达到长期　缓解，也无有效方法预防该病的发生。壳聚糖用于Ｉ型ＤＭ的　基因治疗已有了一些可喜的探索。国外研究　利用壳聚糖在　体内或体外将质粒ＤＮＡ导入细胞内或体内组织，认为其最大　优点是安全、无毒，并具有良好的组织相容性；研究也表明，壳　聚糖和ＤＮＡ相互作用是通过静电结合的，只有当它们进入细　胞后才会解离，而且它还能有效包埋ＤＮＡ，防止ＤＮＡ被ＤＮＡ　酶降解，提高转染效率　。国内研究　”报道，采用壳聚糖体　外转染鼠成纤维细胞，结果重组质粒转染大约１０％的细胞有胰　岛素表达，并且发现接受胰岛素表达载体细胞的ＤＭ大鼠血糖　明显下降，体重逐渐恢复。这些都说明人胰岛素基因能成功转　染非胰岛Ｂ细胞，并且所表达的目的基因使血糖水平下降，因　此，壳聚糖是一种很有前途的胰岛素基因载体。　２８３８·　２　ＣＯＳ对ＤＭ的作用　２００２年日本就有专利　报道低分子量壳聚糖（即ＣＯＳ）及　其盐具有抗糖尿的作用，可以用来治疗ＤＭ。有研究　表明，　中、高剂量ＣＯＳ能使ＤＭ小鼠血糖显著降低，高剂量能使其胰　岛　细胞明显增多，其降血糖机制可能与促进胰岛Ｂ细胞的增　殖有关。Ｈａｙａｓｈｉ等　研究指出，０．８％甲壳低聚糖对于ＳＴＺ　ＤＭ小鼠和肥胖型ＤＭ小鼠有显著改善血清餐后高血糖的作　用；有研究进一步指出，甲壳素及其衍生物（包括ＣＯＳ）在胃酸　的作用下可以被溶解并呈现胶态，延长胃中食物排空时间，并　延缓与减少小肠对糖分的吸收；加上在小肠中抑制ｏｔ一葡萄糖苷　酶的作用，从而可以降低餐后高血糖，减轻对胰岛素分泌的刺　激和ｐ细胞的负担，保持其恢复正常功能　Ｊ。另有文献报道，　甲壳低聚糖能促使体外培养非肥胖ＤＭ小鼠胰岛细胞增殖而　使胰岛素分泌增加　。　国内一些研究　报道，采用ＳＴＺ诱导ＤＭ大鼠，灌胃低　分子壳聚糖，结果表明，ＣＯＳ可显著降低大鼠血糖、血脂浓度，　使血胰岛素含量升高，并能对抗体重的降低，缓解ＤＭ症状；同　时指出，在血糖异常时，可能通过促进胰岛ｐ细胞的修复，提高　胰岛素分泌，增加外周组织对胰岛素的敏感性等机制来降低血　糖；并进一步指出ＣＯＳ能够调节ＤＭ大鼠血脂机理主要与ＣＯＳ　吸附脂肪、胆汁酸、促进胆固醇在肝脏内转化等有关。国外Ｌｅｅ　等　“研究显示，给予ＳＴＺ致非胰岛素依赖型ＤＭ大鼠０．３％低　聚糖后空腹血糖降低了１９％，葡萄糖耐量逐渐升高，甘油三酯　水平下降了４９％，胆固醇下降了１０％，胰岛素分泌显著增加，　这可能是胰岛Ｂ细胞功能改善和胰岛素分泌正常化的结果。　

３研究展望　壳聚糖及其降解产物ＣＯＳ是近年来世界各国都在开发的　第四代功能性保健品，在防治ＤＭ及其并发症方面显示了广阔　的应用前景。当然，它们应用于ＤＭ的防治还有许多方面值得　进一步探讨。比如，其结构中除了含有氨基外，还有羟基，引入　些功能基团可增加其生物活性，拓宽应用领域；用壳聚糖为　载体制备胰岛素微球来实现胰岛素口服应用尚需对其生物利　用度的提高、改进微球的制作工艺以及在体内壳聚糖生物降解　的半衰期等方面进一步研究；Ｉ型ＤＭ的基因治疗虽取得了一　些进展，但还只是起步阶段；ＣＯＳ对ＤＭ的影响研究还不多，应　该加强这方面的研究；还有，壳聚糖和ＣＯＳ对ＤＭ及其并发症　的研究大部分停留在动物实验阶段，尚未进入临床应用。　

４参考文献　１潘长玉．糖尿病学［Ｍ］．第１４版．北京：人民卫生出版社，２００７：　６１０．　２蒋挺大．壳聚糖（Ｍ］．北京：中国环境科学出版社，２００１：２１０－８．　３　Ｔｓａｉ　ＧＪ，Ｗｕ　ＺＹ，Ｓｕ　ＷＨ．Ａｎｔｉｂａｃｔｅｒｉａｌ　ａｃｔｉｖｉｔｙ　ｏｆ　ａ　ｃｈｉｔｏｏｌｉｇｏｓａｃｃｈａｒｉｄｅ　ｍｉｘｔｕｒｅ　ｐｒｅｐａｒｅｄ　ｂｙ　ｃｅｌｌｕｌａｓｅ　ｄｉｇｅｓｔｉｏｎ　ｏｆ　ｓｈｒｉｍｐ　ｃｈｉｔｏｓａｎ　ａｎｄ　ｉｔｓ　ａｐ－　ｐｌｉｅａｔｉｏｎ　ｔｏ　ｍｉｌｋ　ｐｒｅｓｅｒｖａｔｉｏｎ［Ｊ］．Ｊ　Ｆｏｏｄ　Ｐｒｏｔ，２００２；６３（６）：７４７－５２．　４郑铁生，王亚娜，宗爱萍．龙虾壳聚糖干预后糖尿病小鼠血糖和糖　耐量的变化（Ｊ］．中国临床康复，２００６；１０（３１）：６７－９．　５吴勇。欧阳静萍，涂淑珍，等．黄芪多糖对糖尿病大鼠微血管病变　的作用及机制的研究（Ｊ］．湖北中医学院学报，２００１；３（３）：１６．　中国老年学杂志２００９年１１月第２９卷　６　Ｋｏｎｄｏ　Ｙ，Ｎａｋａｔａｎｉ　Ａ．Ｈａｙａｓｈｉ　Ｋ，ｅｔ　ａＬ　Ｌｏｗ　ｍｏｌｅｃｕｌａｒ　ｗｅｉｇｈｔ　ｃｈｉｔｏｓａｎ　ｐｒｅｖｅｎｔｓ　ｔｈｅ　ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎ　ｏｆ　ｌｏｗ　ｄｏｓｅ　ｓｔｒｅｐｔｏｚｏｔｏｃｉｎ·ｉｎｄｕｃｅｄ　ｓｌｏｗｌｙ　ｐｒｏ．．　ｇｒｅｓｓｉｖｅ　ｄｉａｂｅｔｅｓ　ｍｅｌｌｉｔｕｓ　ｉｎ　ｍｉｃｅ（Ｊ］．Ｂｏｉｌ　Ｐｈａｒｍ　Ｂｕｌｌ，２０００；２３（１２）：　１４５８－６４．　７　Ｄｅｒｅｋ　Ｅ，Ｗｏｏｄｇａｔｅ　ＭＳＣ，Ｊｕｌｉｅ　Ａ，ｅｔ　ａ１．Ｅｆｆｅｃｔｓ　ｏｆ　ａ　ｓｔｉｍｕｌａｎｔ．ｆｒｅｅ　ｄｉｅｔａｒｙ　ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔ　ｏｎ　ｂｏｄｙ　ｗｅｉｇｈｔ　ａｎｄ　ｆａｔ　ｌｏｓｓ　ｉｎ　ｏｂｅｓｅ　ａｄｕｈｓ：ａ　ｓｉｘ—ｗｅｅｋ　ｅｘ—　ｐｌｏｒａｔｏｒｙ　ｓｔｕｄｙ［Ｊ］．Ｃｕｒｒ　Ｔｈｅｒａｐ　Ｒｅｓ，２００３；６４（４）：２４８￣２．　８　Ｄｅ　Ｃａｍｐｏｓ　Ｇｒｉｆｏｎｉ　Ｓ，Ｂｅｎｄｈａｃｋ　ＬＭ．Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ　ｓｔｕｄｙ　ｏｆ　ｔｈｅ［ｃａ　］，　ｓｉｇｎｌｉｎｇ　ｐａｔｈｗａｙ　ｉｎ　ａｏｒｔａｓ　ｏｆ　Ｌ—ＮＡＭＥ—ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｖｅ　ｒａｔ［Ｊ］．Ｐｈａｒｍａｅｏｌｇｙ，　２００４；７Ｏ（３）：１６０－８．　９杨铭铎，刘浩宇，王禾，等．壳聚糖抑脂作用的研究［Ｊ］．营养学　报，２００２；２４（１）：５３－７．　１０　Ｑｉ　ＸＨ．Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ　ｅｆｆｅｃｔ　ａｎｄ　ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ　ｏｆ　ｅｈｉｔｏｓａｎ　ｃｏｍｐｏｕｎｄ　ｏｎ　ｒａｔｓ　ｏｆ　ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ　ｆａｔｔｙ　ｌｉｖｅｒ［Ｊ］．Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，２００４；２（５）：２８５－７．　１１王淑玲，黄金华．壳聚糖对２型糖尿病模型大鼠血糖、血脂、胆固　醇含量的影响［Ｊ］．现代中西医结合杂志，２００７；１６（６）：７３７－９．　１２　Ｔａｉ　ＴＳ，Ｓｈｅｕ　ＷＨ，Ｌｅｅ　ＷＪ，ｅｔ　ａ１．Ｅｆｆｅｃｔ　ｏｎ　ｃｈｉｔｏｓａｎ　ｏｎ　ｐｌａｓｍａ　ｌｉｐｏｐｒｏ·　ｔｅｉｎ　ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎｓ　ｉｎ　ｔｙｐｅ　２　ｄｉａｂｅｔｉｃ　ｓｕｂｊｅｃｔｓ　ｗｉｔｈ　ｈｙｐｅｒｃｈｏｌｅｓｔｅｍｌｅｍｉａ　［Ｊ］．Ｄｉａｂｅｔｅｓ　Ｃａｒｅ，２０００；２３（１１）：１７０３－４．　１３　Ｗｕ　ＺＨ，Ｐｉｎｇ　ＱＮ，Ｗｅｉ　Ｙ，ｅｔ　ａ１．Ｈｙｐｏｇｌｙｃｅｍｉｃ　ｅｆｆｉｃａｃｙ　ｏｆ　ｃｈｉｔｏｓａｎ—ｅｏａ－　ｔｅｄ　ｉｎｓｕｌｉｎ　ｌｉｐｏｓｏｍｅｓ　ａｆｔｅｒ　ｏｒａｌ　ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ　ｉｎ　ｍｉｃｅ［Ｊ］．Ａｃｔａ　Ｐｈａｒｍａ—　ｃｏｌ　Ｓｉｎ，２００４；２５（７）：９６６－７２．　１４吴正红，平其能，魏毅，等．壳聚糖包覆胰岛素脂质体处方与工　艺优化【Ｊ］．中国医药工业杂志，２００３；３４（２）：７６－８０．　１５黄慧，田浩明，李雄伟，等．壳聚糖胰岛素微球在糖尿病大鼠中　的降糖作用研究［Ｊ］．生物医学工程学杂志，２００１；１８（３）：４２５－８．　１６　Ｍａ　Ｚ，Ｌｉｒａ　ＴＭ，Ｌｉｒａ　ＬＹ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ　ａｃｔｉｖｉｔｙ　ｏｆ　ｐｅｒｏｒａｌ　ｅｈｉｔｏｓａｎ－ｉｎ—　ｓｕｌｉｎ　ｎａｎｏｐａｒｔｉｃｌｅｓ　ｉｎ　ｄｉａｂｅｔｉｃ　ｒａｔｓ［Ｊ］．Ｉｎｔ　Ｊ　Ｐｈａｒｍ，２００５；２９３（１－２）：　２７１．８Ｏ．　１７楼文晖，秦新裕，吴肇光．海藻酸．壳聚糖，聚乙烯乙二醇微囊化异　种胰岛移植　台疗小鼠糖尿病［Ｊ］．中华实验外科杂志，２００１；１８　（６）：５４８—５０．　１８　Ｋｏｐｉｎｇ－Ｈｏｇｇａｒｄ　Ｍ，Ｔｕｂｕｌｅｋａｓ　Ｉ，Ｇｕａｎ　Ｈ，ｅｔ　ａ１．Ｃｈｉｔｏｓａｎ　ａｓ　ａ　ｎｏｎｖｉｒａｌ　ｇｅｎｅ　ｄｅｌｉｖｅｒｙ　ｓｙｓｔｅｍ．Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ—ｐｒｏｐｅｒｔｙ　ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐｓ　ａｎｄ　ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｓｔｉｃｓ　ｃｏｍｐａｒｅｄ　ｗｉｔｈ　ｐｏｌｙｅｔｈｙｌｅｎｉｍｉｎｅ　ｉｎ　ｖｉｔｒｏ　ａｎｄ　ａｆｔｅｒ　ｌｕｎｇ　ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ　ｉｎ　ｖｉｖｏ［Ｊ］．Ｇｅｎｅ　Ｔｈｅｒａｐｙ，２００１；８（１４）：１１０８－２１．　１９　Ｍａｏ　ＨＱ，Ｒｏｙ　Ｋ．Ｃｈｉｔｏｓａｎ—ＤＮＡ　ｈａｎｏｐａｒｔｉｃｌｅｓ　ａｓ　ｇｅｎｅ　ｃａｒｒｉｅｍ：ｓｙｎｔｈｅ－　ｓｉｓ，ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ　ａｎｄ　ｔｒａｎｓｆｅｅｔｉｏｎ　６ｆｆｉｃｉｅｎｃｙ［Ｊ］．Ｊ　Ｃｏｎｔｒｏｌ　Ｒｅａｌｓｅ，　２００１；７Ｏ（３）：３９９－４２１．　２０沈亚非，郭青云，徐焱成，等．壳聚糖介导胰岛素基因在糖尿病鼠　体内外表达的研究［Ｊ］．医学新知杂志，２００５；１５（２）：４２＿４．　２１牛力，徐焱成，郭敏．人胰岛素基因在糖尿病大鼠体内的表达　［Ｊ］．公共卫生与预防医学，２００５；１６（３）：１７－９．　２２　Ｉｔｏ　Ｍｉｋｉｏ，Ｈａｍａｉｓｈｉ　Ｋａｎｏｋｏ，Ｈａｙａｓｈｉ　Ｋｏｊｉ，ｅｔ　ａ１．Ａｎｔｉｄｉａｂｅｔｉｃ　ｅｆｆｅｃｔ　ｐｒｏ·　ｍｏｔｅｒ　ｆｏｒ　ｐｒｏｍｏｔｉｎｇ　ａｎｔｉｄｉａｂｅｔｉｅ　ｅｆｆｅｃｔ　ｏｆ　ｉｎｓｕｌｉｎ　ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ　ａｎｄ　ｆｏｒ　ｔｒｅａｔｉｎｇ　ｈｙｐｅｒｇｌｙｅｅｍｉ／ｌ，ｃｏｎｔａｉｎｓ　ｏｒａｌ　ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎ　ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ　ｌｏｗ　ｍｏｌｅｃｕ—　ｌａｒ　ｃｈｉｔｏｓａｎ　ａｎｄ／ｏｒ　ｔｈｅｉｒ　ｓａｌｔｓ　ａｓ　ａｃｔｉｖｅ　ｉｎｇｒｅｄｉｅｎｔ［Ｐ］．ＪＰ，２００４０６７５７５一　Ａ，２００２．８．　２３阎春玲，刘万顺，刘兵．低分子水溶性壳聚糖对糖尿病小鼠血糖　的影响［Ｊ］．青岛大学医学院学报，２００６；４２（４）：３５２０．　２４　Ｈａｙａｓｈｉ　Ｋ，ｈｏ　Ｍ．Ａｎｔｉｄｉａｂｅｔｉｃ　ａｃｔｉｏｎ　ｏｆ　ｌｏｗ　ｍｏｌｅｃｕｌａｒ　ｗｅｉｇｈｔ　ｅｈｉｔｏｓａｎ　ｉｎ　ｇｅｎｅｔｉｃａｌｌｙ　ｏｂｅｓｅ　ｄｉａｂｅｔｉｃ　ＫＫ－Ａｙ　ｍｉｃｅ［Ｊ］．Ｂｏｉｌ　Ｐｈａｒｍ　Ｂｕｌｌ，２００２；　２５（２）：１８８－９２．