人用单克隆抗体质量控制技术指导原则
体外诊断试剂生产及质量控制技术指导原则(化学发光报批稿)
体外诊断试剂生产及质量控制技术指导原则——发光免疫分析试剂生产及质量控制技术指导原则（报批稿）2009-05-15 09:00发光免疫分析试剂是指利用特异的抗原抗体反应等生物学原理，利用发光信号的强弱来判断样本中相应抗原或抗体是否存在来进行检测的一类试剂。
主要包括化学发光（酶促、非酶促），电化学发光和时间分辨荧光等法。
该指导原则主要适用于利用发光分析技术对蛋白质等被测物质进行检测的第三类试剂生产及质量控制，第二类试剂的生产及质量控制可参考该指导原则执行，国家食品药品监督管理部门将依据科学技术发展的需要，适时组织修订。
一、基本原则（一）研制、生产用的各种原料、辅料应当制定相应的质量标准，并符合有关法规的要求。
（二）诊断试剂的生产企业应具备相应的专业技术人员、仪器设备以及适宜的生产环境，获得《医疗器械生产许可证》；同时，生产企业应按照《体外诊断试剂生产实施细则（试行）》的要求建立相应的质量管理体系，形成文件和记录，加以实施并保持有效运行；生产企业还应该通过《体外诊断试剂生产企业质量管理体系考核评定标准（试行）》的考核。
企业应对试剂的使用范围做出明确规定，并经国家药品监督管理部门批准。
（三）诊断试剂的研制应当按照科学、规范的原则组织研发，各反应条件的选择和确定应符合基本的科学原理。
（四）研制生产过程中所用的材料及工艺，应充分考虑可能涉及的安全性方面的事宜。
（五）试剂生产和质量控制的总体目标：保证产品使用安全，质量稳定，工艺可控，使用有效。
二、原材料质量控制（一）主要生物原料与产品质量最密切相关的生物原料主要包括各种天然抗原、重组抗原、单克隆抗体、多克隆抗体以及多肽类、激素类等生物原科。
这类原料可用于包被酶标反应板、标记相关酶（辣根过氧化物酶、碱性磷酸酶等）、中和反应用抗原或抗体、制备校准品（标准品）等。
一般按工艺要求对这类生物原料进行质量检验，以保证其达到规定的质量标准。
主要生物原料若为企业自己生产，其工艺必须相对稳定；若购买，其供应商要求相对固定，不能随意变更供应商，如果主要原料（包括工艺）或其供应商有变更，应依据国家相关法规的要求进行变更申请。
抗体偶联药物药学研究与评价技术指导原则(征求意见稿)
抗体偶联药物的研究与评价
抗体偶联药物（Antibody-drug conjugates, ADCs）是一种具有广泛应用前景的新型药物，通过将单克隆抗体与细胞毒素偶联而形成。
这种药物可以通过特异性地识别癌细胞表面的抗原，将细胞毒素释放到肿瘤细胞内部，从而实现对癌细胞的有选择性杀伤。
在抗体偶联药物的研究与评价过程中，有一些重要的技术指导原则需要遵循。
首先，选择合适的抗体是至关重要的。
抗体应具有良好的特异性和亲和力，能够高效地结合到目标抗原上。
同时，抗体的结构和稳定性也需要考虑，以确保药物的稳定性和安全性。
其次，有效的药物载体也是关键因素之一。
药物载体应具有合适的化学性质和生物学特性，能够稳定地与抗体结合，并在抗体与肿瘤细胞结合后释放细胞毒素。
常用的药物载体包括小分子药物、蛋白质和核酸等。
此外，药物的连接方式也需要谨慎选择。
连接方式应该稳定、可控，并且不会对抗体的特异性和亲和力产生明显的影响。
常用的连接方式包括可逆连接和不可逆连接。
在药物评价方面，需要进行一系列的体外和体内实验。
体外实验可以评估药物的特异性、亲和力和稳定性等性质。
而体内实验则可以评估药物的药代动力学、药效学和毒性等方面。
这些实验结果可以为临床试验提供可靠的依据。
总之，抗体偶联药物的研究与评价是一个复杂而重要的过程。
人用重组DNA制品质量控制技术指导原则
人用重组DNA制品质量控制技术指导原则一、引言由于分子遗传学、核酸化学及重组DNA（rDNA）技术的迅速发展，现已能够确定和获得许多天然活性蛋白的编码基因，将其插入表达载体或引入某种宿主细胞后，能有效地表达该基因产物，再经分离、纯化和检定，可得到用于预防和治疗某些人类疾病的制品，诸如现有的乙型肝炎疫苗、胰岛素、生长激素、干扰素等。
用不同于常规方法的rDNA技术生产的制品，是近年来出现的新产品，评价其安全性和有效性亦不同于常规方法。
这一领域中的知识和技术还在不断发展，为了有利于这类制品在我国的研究和发展，并为这类制品的审评提供依据，有必要制定一个原则性指导文件，以保证在人群中试验或应用时安全有效。
本“人用重组DNA制品质量控制技术指导原则”（以下简称《指导原则》）不可能面面俱到，可能有许多专门技术问题会出现，对于这类问题或某一特定制品，则应视具体问题具体研究决定。
本《指导原则》亦将随科学技术发展和经验积累而逐步完善。
二、总则（一）本《指导原则》适用于rDNA技术生产并在人体内应用的蛋白质、肽类制品。
（二）凡属与一般生物制品有关的质量控制，均按现行版《中国药典》有关规定执行。
有关生产设施的要求应参照国家药品监督管理局《药品生产质量管理规范》执行。
三、质量控制要求（一）原材料的控制1．表达载体和宿主细胞应提供有关表达载体详细资料，包括基因的来源、克隆和鉴定，表达载体的构建、结构和遗传特性。
应说明载体组成各部分的来源和功能，如复制子和启动子来源，或抗生素抗性标志物。
提供至少包括构建中所用位点的酶切图谱。
应提供宿主细胞的资料，包括细胞株（系）名称、来源、传代历史、检定结果及基本生物学特性等。
应详细说明载体引入宿主细胞的方法及载体在宿主细胞内的状态（是否整合到染色体内）及拷贝数。
应提供宿主和载体结合后的遗传稳定性资料。
2．克隆基因的序列应提供插入基因和表达载体两侧端控制区的核苷酸序列。
所有与表达有关的序列均应详细叙述。
体外诊断试剂生产及质量控制技术指导原则(化学发光报批稿)-百(精)
体外诊断试剂生产与质量控制技术指导原则——发光免疫分析试剂生产与质量控制技术指导原则（报批稿）2009-05-15 09:00.发光免疫分析试剂是指利用特异的抗原抗体反应等生物学原理，利用发光信号的强弱来判断样本中相应抗原或抗体是否存在来进行检测的一类试剂。
主要包括化学发光（酶促、非酶促），电化学发光和时间分辨荧光等法。
.该指导原则主要适用于利用发光分析技术对蛋白质等被测物质进行检测的第三类试剂生产与质量控制，第二类试剂的生产与质量控制可参考该指导原则执行，国家食品药品监督管理部门将依据科学技术发展的需要，适时组织修订。
.一、基本原则.（一）研制、生产用的各种原料、辅料应当制定相应的质量标准，并符合有关法规的要求。
.（二）诊断试剂的生产企业应具备相应的专业技术人员、仪器设备以与适宜的生产环境，获得《医疗器械生产许可证》；同时，生产企业应按照《体外诊断试剂生产实施细则（试行）》的要求建立相应的质量管理体系，形成文件和记录，加以实施并保持有效运行；生产企业还应该通过《体外诊断试剂生产企业质量管理体系考核评定标准（试行）》的考核。
企业应对试剂的使用范围做出明确规定，并经国家药品监督管理部门批准。
.（三）诊断试剂的研制应当按照科学、规范的原则组织研发，各反应条件的选择和确定应符合基本的科学原理。
.（四）研制生产过程中所用的材料与工艺，应充分考虑可能涉与的安全性方面的事宜。
.（五）试剂生产和质量控制的总体目标：保证产品使用安全，质量稳定，工艺可控，使用有效。
.二、原材料质量控制.（一）主要生物原料.与产品质量最密切相关的生物原料主要包括各种天然抗原、重组抗原、单克隆抗体、多克隆抗体以与多肽类、激素类等生物原科。
这类原料可用于包被酶标反应板、标记相关酶（辣根过氧化物酶、碱性磷酸酶等）、中和反应用抗原或抗体、制备校准品（标准品）等。
一般按工艺要求对这类生物原料进行质量检验，以保证其达到规定的质量标准。
主要生物原料若为企业自己生产，其工艺必须相对稳定；若购买，其供应商要求相对固定，不能随意变更供应商，如果主要原料（包括工艺）或其供应商有变更，应依据国家相关法规的要求进行变更申请。
抗肿瘤抗体偶联药物临床研发技术指导原则
抗肿瘤抗体偶联药物临床研发技术指导原则
抗肿瘤抗体偶联药物（ADCs）是一种新型的肿瘤治疗药物，它将单克隆抗体与细胞毒素结合起来，以达到更好的治疗效果。
然而，ADCs的研发和临床应用仍然面临着许多挑战。
为了指导ADCs的临床研发，
国际药品监管机构和专家组织制定了一系列技术指导原则。
首先，ADCs的设计应该考虑到靶向抗原的选择和单克隆抗体的特异性。
靶向抗原应该是肿瘤细胞表面的特异性标志物，而单克隆抗体应该具
有高度的特异性和亲和力。
此外，ADCs的设计还应该考虑到细胞毒素的选择和药物的药代动力学特性。
细胞毒素应该具有高度的细胞毒性
和选择性，而药物的药代动力学特性应该能够保证药物在体内的稳定
性和持久性。
其次，ADCs的制备和质量控制应该符合国际药品监管机构的要求。
制备过程应该能够保证药物的纯度和稳定性，同时避免药物的降解和不
良反应。
质量控制应该包括药物的物理化学性质、生物活性和安全性
等方面的检测，以确保药物的质量和安全性。
最后，ADCs的临床研究应该遵循国际药品监管机构的临床试验指导原则。
临床试验应该包括药物的安全性、药效性和药代动力学等方面的
评估，以确定药物的最佳剂量和用药方案。
此外，临床试验还应该考
虑到患者的安全和福利，遵循伦理原则和法律法规的要求。
总之，ADCs的研发和临床应用是一个复杂而艰巨的过程，需要遵循严格的技术指导原则和国际药品监管机构的要求。
只有通过科学的研究和严格的质量控制，才能够开发出安全有效的ADCs药物，为肿瘤患者带来更好的治疗效果。
新型抗肿瘤药物临床应用指导原则(2018年版)
关于印发新型抗肿瘤药物临床应用指导原则（2018年版）的通知国卫办医函〔2018〕821号各省、自治区、直辖市及新疆生产建设团卫生计生委：为规范新型抗肿瘤药物临床应用，我委组织原国家卫生计生委合理用药专家委员会牵头制定了《新型抗肿瘤药物临床应用指导原则（2018年版）》（可在我委官方网站“医政医管”栏目下载）。
现印发你们，请认真组织学习，贯彻执行。
该指导原则将定期修订更新，指导临床合理应用抗肿瘤药物。
附件：新型抗肿瘤药物临床应用指导原则（2018年版）2018年9月14日（信息公开形式：主动公开）新型抗肿瘤药物临床应用指导原则（2018年版）目录第一部分新型抗肿瘤药物临床应用指导原则抗肿瘤药物临床应用的基本原则一、病理组织学确诊后方可使用 (01)二、基因检测后方可使用 (02)三、严格遵循适应证用药 (04)四、体现患者治疗价值 (04)五、特殊情况下的药物合理使用……………………………………………………………六、重视药物相关性不良反应………………………………………………………………抗肿瘤药物临床应用管理05 05一、医疗机构建立抗肿瘤药物临床应用管理体系 (06)二、抗肿瘤药物临床应用实行分级管理 (09)三、细胞或组织病理学诊断 (10)四、培训、评估和督查 (10)第二部分各系统肿瘤的药物临床应用指导原则呼吸系统肿瘤用药一、吉非替尼 (12)二、厄洛替尼 (14)三、埃克替尼 (15)四、马来酸阿法替尼 (16)五、奥希替尼 (17)六、克唑替尼 (18)七、贝伐珠单抗 (20)八、重组人血管内皮抑制素 (21)九、盐酸安罗替尼 (21)十、塞瑞替尼…………………………………………………………………………………十一、纳武利尤单抗…………………………………………………………………………22 24消化系统肿瘤用药一、瑞戈非尼 (26)二、甲苯磺酸索拉非尼 (28)三、曲妥珠单抗 (29)四、甲磺酸阿帕替尼 (29)五、苹果酸舒尼替尼 (30)六、甲磺酸伊马替尼 (31)七、依维莫司 (32)八、贝伐珠单抗 (33)九、西妥昔单抗 (35)血液肿瘤用药一、甲磺酸伊马替尼 (37)二、达沙替尼 (39)三、尼洛替尼 (39)四、利妥昔单抗 (40)五、西达本胺 (42)六、伊布替尼 (43)七、硼替佐米 (45)八、来那度胺 (46)九、沙利度胺 (48)十、芦可替尼 (49)泌尿系统肿瘤用药一、依维莫司 (50)二、甲苯磺酸索拉非尼 (51)三、苹果酸舒尼替尼 (52)四、阿昔替尼 (52)五、培唑帕尼 (53)乳腺癌用药一、曲妥珠单抗 (54)二、甲苯磺酸拉帕替尼 (56)皮肤及软组织肿瘤用药一、甲磺酸伊马替尼 (58)二、维莫非尼 (59)三、依维莫司 (60)头颈部肿瘤用药一、尼妥珠单抗 (62)二、甲苯磺酸索拉非尼 (63)第一部分新型抗肿瘤药物临床应用指导原则为规范新型抗肿瘤药物临床应用，提高肿瘤合理用药水平，保障医疗质量和医疗安全，维护肿瘤患者健康权益，特制定新型抗肿瘤药物临床应用指导原则。
国家药品监督管理局关于印发《预防用以病毒为载体的活疫苗制剂的技术指导原则》等9个技术指导原则的通知
国家药品监督管理局关于印发《预防用以病毒为载体的活疫苗制剂的技术指导原则》等9个技术指导原则的通知文章属性•【制定机关】国家药品监督管理局•【公布日期】2003.03.20•【文号】国药监注[2003]109号•【施行日期】2003.03.20•【效力等级】部门规范性文件•【时效性】现行有效•【主题分类】药政管理正文国家药品监督管理局关于印发《预防用以病毒为载体的活疫苗制剂的技术指导原则》等9个技术指导原则的通知（国药监注[2003]109号）各省、自治区、直辖市药品监督管理局：为了加强注册药品的质量控制，规范申报的技术资料，我局组织制定了《预防用以病毒为载体的活疫苗制剂的技术指导原则》、《预防用DNA疫苗临床前研究技术指导原则》、《艾滋病疫苗临床研究技术指导原则》、《人用重组DNA制品质量控制技术指导原则》、《人用单克隆抗体质量控制技术指导原则》、《人基因治疗研究和制剂质量控制技术指导原则》、《人体细胞治疗研究和制剂质量控制技术指导原则》、《变态反应原（变应原）制品质量控制技术指导原则》和《细胞培养用牛血清生产和质量控制技术指导原则》等9个技术指导原则，请转发至辖区内各有关单位，遵照执行。
特此通知国家药品监督管理局二00三年三月二十日预防用以病毒为载体的活疫苗制剂的技术指导原则一、前言以病毒为载体的预防用活疫苗是指将外源目的基因片段构建在病毒载体中，重组后的病毒载体导入机体后可表达目的蛋白，目的蛋白通过刺激机体产生特异性免疫学反应而达到预防某种疾病的目的。
该指导原则适用于以病毒为载体的预防用活疫苗制品。
其目的是为该类制剂提供一个共同的原则，具体的方案应根据这些原则，确定具体的申报内容。
其基本原则是：安全有效，质量可控，同时应鼓励创新，促进以病毒为载体疫苗的研究。
对一些新的技术路线要建立相应的质控要求，可有一定的灵活性，应注意到以病毒为载体活疫苗只是处于研究的初级阶段，而且与常规生物制品相比有其本身的特点，需要不断的积累经验。
抗人TNF-α单克隆抗体液质联用肽图分析方法的建立及验证
生物检定抗人TNF-α单克隆抗体液质联用肽图分析方法的建立及验证*桂芳，杨兰兰，潘勇兵，张雅婷，张银川**（武汉生物制品研究所有限责任公司，武汉430207）摘要 目的：建立液相色谱-质谱联用肽图分析方法，用于抗人肿瘤坏死因子α（Tumor necrosis factor alpha，TNF-α）单抗的专属性鉴别。
方法：TNF-α单抗样品经盐酸胍变性、还原，释放出的游离半胱氨酸残基进行烷化，还原剂中和过量的烷化剂。
超滤置换酶切缓冲液后进行胰酶酶切并终止。
色谱条件：采用Waters UPLC BEH 300 C18（2.1 mm×150 mm，1.7 μm）色谱柱，以0.1%甲酸水溶液（A）-0.1%甲酸乙腈溶液（B）为流动相，梯度洗脱（5~120 min，2%B→45%B），流速为0.2 mL·min-1，检测波长为214 nm；质谱条件：采用电喷雾离子源及正离子模式，数据采集范围m/z为100~1 990。
结果：TNF-α单抗重链及轻链的6个互补决定区（CDR）对应肽段由质谱鉴定出，HC CDR2及HC CDR3在色谱峰图中共流出；利妥昔单抗用于评估本方法的专属性，结果显示本方法专属性强，且不受基质的干扰；选定m/z 1 344（M+5）的色谱峰为参考峰，根据CDR 的相对保留时间考察该方法的变异程度，5次重复测定CDR相对保留时间的RSD在0.57%~1.19%之间；中间精密度考察测定的相对保留时间的RSD在0.00%~1.08%之间；胰酶酶切比例在20∶1~30∶1，酶切时间在17~23 h范围内变化时，相对保留时间的均较小，符合方法耐用性的要求；样品消化后在8 ℃储存24 h以及-20 ℃储存5 d的稳定性良好。
结论：基于CDR相关肽段鉴别的液质联用肽图分析方法可定性鉴定出TNF-α单抗，方法学验证结果显示该方法适用于抗人TNF-α单抗的专属性鉴别，可用于其质量控制及批检验放行。
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人用单克隆抗体质量控制技术指导原则http://www.cfda.gov.cn/WS01/CL0237/15707.html[2017/8/2 16:41:09] 人用单克隆抗体质量控制技术指导原则2003年03月20日 本要点适用于供治疗的体内诊断用的利用杂交瘤技术制备的单克隆抗体，适用于在人体内应用的利用重复DNA技术制备的基因工程抗体
一、杂交瘤技术制备的单克隆抗体 （一）杂交瘤细胞 1．亲本细胞 （1）骨髓瘤细胞 SP2/0或其他适宜的骨髓瘤细胞系。应为不合成或不分泌免疫球蛋白链型，具有符合骨髓瘤细胞的染色体特征，并有明确的来源历史及符合要求的保存条件。 （2）免疫亲代细胞 经抗原免疫的鼠脾B淋巴细胞或外周血B淋巴细胞。 应有明确的免疫原来源、性质及动物种系，免疫原详细的制备过程。 适宜的免疫方案及免疫淋巴细胞制备的方法。
2．细胞融合与克隆化 采用适宜的方法进行融合、筛选及克隆化。
3．杂交瘤细胞检定 （1）抗体分泌稳定性 连续克隆化后抗体阳性率达100%，经体外连续传代3个月以上和反复冻存、复苏，细胞系能保持稳定分泌特异性抗体。 （2）细胞核学特征 检查细胞分裂中期染色体，应符合杂交瘤细胞特征。
4．鼠源病毒检查人用单克隆抗体质量控制技术指导原则http://www.cfda.gov.cn/WS01/CL0237/15707.html[2017/8/2 16:41:09] 按附录要求检测鼠源病毒。
5．支原体检查 按现行《中国药典》生物制品无菌试验规程进行。
6．无菌试验 按现行《中国药典》生物制品无菌试验规程进行。
（二）单克隆抗体的检定 1．免疫球蛋白类及亚类 用免疫双扩散法或其他适宜的方法测定。
2．亲和力 用可靠、准确的方法测定单克隆抗体（以下简称为单抗）的亲和常数或相对亲和力。一般情况下，对于免疫原为可溶性的单抗，测其亲和常数，对于免疫原为颗粒性抗原的单抗，测其相对亲和力。
3．特异性 测定单抗对靶抗原的特异性；对多株单抗识别的抗原决定簇进行相关性分析。
4．交叉反应 按附录要求。 免疫组织化学法测定单抗与人体组织交叉反应，用冰冻及石蜡包埋的各种正常脏器组织测定。来源于肿瘤相关抗原的单抗应进行与各种肿瘤组织的交叉反应试验。
5．效价测定 用适宜方法测定。
（三）其他原材料 1．细胞培养用小牛血清 支原体检测应为阴性。经小量试验适于杂交瘤细胞生长。
2．培养液 应有培养液来源，质量指标。
3．化学试剂 规格应达到分析纯以上。
二、基因工程抗体 参考《人用重组DNA制品质量控制技术指导原则》和本指导原则中的有关要求进行。
三、细胞库的建立人用单克隆抗体质量控制技术指导原则http://www.cfda.gov.cn/WS01/CL0237/15707.html[2017/8/2 16:41:09]应分别建立原始细胞库、主细胞库、工作细胞库的三级管理细胞库，一般情况下主细胞库来自原始细胞库、工作细胞库来自主细胞库。各级细胞库应有详细的制备过程、检定情况及管理规定等。
四、单抗生产 包括用小鼠腹水法和细胞培养法制备。 （一）小鼠腹水法 1．小鼠 制备腹水必需使用合格的SPF级BACB/C小鼠或BACB/C和瑞士小鼠杂交子一代。
2．动物实验设施 动物实验设施应有相关部门颁发的二级以上合格证。
3．腹水制备 取适量扩增培养的杂交瘤细胞注射小鼠腹腔制备腹水，小鼠可以预先用液体石蜡或降植烷等处理。
（二）细胞培养法 可以采用发酵罐培养，亦可用细胞培养瓶培养收集上清液制备单克隆抗体。培养基用无牛血清或低牛血清培养基，不能用-内酰胺类抗生素。
（三）抗体纯化 可采用盐析法、分子筛层析、离子交换亲和层析等适宜的方法。 1．尽可能选用一些不引起免疫球蛋白聚合、变性等的纯化方法及条件。
2．应验证所用的纯化方法能去除可能存在的非目标产物污染，如不需要的免疫球蛋白分子、宿主DNA、用于生产腹水抗体的刺激物、内毒素、其它热原质、培养液成分或层析柱析出成分等。
3．应验证所用的纯化方法能有效的去除/灭活病毒。 4．连续产生的各批产品必须符合质检要求，批间具有良好的重复性。 5．纯化后处理 必要时对纯化后抗体采用适宜方法进行处理。
（四）半成品、成品制备 五、检定 包括原液（小鼠腹水、细胞培养上清液、纯化抗体）、半成品及成品的检定等。 （一）物理化学检测 1．外观 液体制剂应为接近无色微带乳光的澄清液体，不应含有异物、浑浊或摇不散的沉淀。人用单克隆抗体质量控制技术指导原则http://www.cfda.gov.cn/WS01/CL0237/15707.html[2017/8/2 16:41:09] 2．pH值 电位法测定
3．蛋白质含量的测定 用Lowry法或其它适宜的方法测定。
4．纯度测定 （1）电泳法 用还原和非还原条件SDS聚丙烯酰胺凝胶电泳法。扫描后免疫球蛋白含量应达到95%以上，二聚体≤10%。 （2）HPLC法 纯度应≥95%。 （3）多聚体测定 用FPLC或HPLC法，用适宜的分子筛层析，多聚体应≤10%。
5．DNA含量测定 用DNA分子杂交法。每一剂量残余鼠骨髓DNA含量不高于100pg。
6．水分 产品如为冻干制品，应进行残余水分测定，其含量应≤3%。
（二）生物学检定 1．活性及效价测定 用适宜方法进行。
2．鼠源病毒检定 同上鼠源病毒检查。
3．无菌试验 同上无菌试验。
4．支原体检定 同上支原体检定。
5．安全试验 用小白鼠和豚鼠进行试验。
6．热原质试验 按照现行版《中国药典》生物制品热原质试验规程进行。采用家兔法时，家兔注射剂量=（人用剂量/50）*20*家兔体重（kg）。也可用鲎试剂法，1mg/mL蛋白浓度不应检测出有凝集活性。人用单克隆抗体质量控制技术指导原则http://www.cfda.gov.cn/WS01/CL0237/15707.html[2017/8/2 16:41:09] 7．异常毒性实验 （三）非免疫球蛋白杂质分析 包括来源于细胞基质、培养基和下游工艺的相关杂质，采用适当的技术和方法进行分析检测。
六、经修饰的单克隆抗体 为了提高单克隆抗体在治疗和体内诊断中的作用，常用单抗与毒素、药物、放射性核素或其它物质偶连形成免疫结合物，或在同一段多胎链包含非免疫球蛋白和免疫球蛋白序列的嵌合重组蛋白来获得。研究者除对前面提到的有关未偶连单克隆抗体（未修饰单克隆抗体）的要求外，还应提供下列内容：
（一）免疫结合物的构建 应提供构建免疫结合物所用试剂和过程的详细资料，包括： 1．描述与单克隆抗体连接的成分如：毒素、药物、酶及细胞因子，包括：所有成分的来源、结构、制法、纯度及特征。
2．制备免疫结合物所用化学试剂的描述，如连接剂和螯合剂。这些资料应该包括试剂来源、制备方法，以及合成或纯化时残留杂质的测定等内容。还应提供合成反应途径的图解，以及与免疫结合物中所用化学试剂毒性相关资料。
3．在确定成品的标准时应首先确定该原料与抗体的平均结合率及每个抗体被结合部分的数量，并揭示免疫球蛋白置换数量、效力和稳定性间的关系。
4．用重组DNA技术制备的制品（如来源于转染细胞系或微生物培养基，嵌合的、易形的，互补决定区［CDR］接合的及单链Fv抗体，以及重组免疫结合物）应提供构建和置备过程的全部资料。重组免疫结合物的稳定性应认真研究。因聚合物形成构形改变或变性而减弱了特异免疫反应性（如通过重组Fvs形成"双抗"）可能导致药代动力学的改变和/或与非靶组织结合。
（二）免疫结合物的纯度 1．应采取特殊措施保证抗体尽可能无外源免疫球蛋白或非免疫球蛋白污染，因这些污染物质在构建免疫结合物过程中，能与核素、毒素或药物发生反应。
2．应规定最终产品中游离抗体或游离组分的限量。活性中间体应被灭活或去除。 （三）免疫结合物的免疫反应性，效力及稳定性 毒素或药物偶联至抗体上会改变其中任一成分的活性。 1．应采用适当的方法；评估偶联前后的免疫反应性。
2．免疫结合物非免疫球蛋白成分的活性应在适当的时候用效力试验来进行评估（例如，毒素、细胞因子或酶等），用于造影的放射性免疫结合物除外。
3．免疫结合物构建后，应确定免疫反应性变化的百分率限值，并作为产品规格的组成部分。人用单克隆抗体质量控制技术指导原则http://www.cfda.gov.cn/WS01/CL0237/15707.html[2017/8/2 16:41:09] 4．应通过在合并的人血清中37℃无菌条件下孵育，来检测免疫结合物在体外的稳定性。假如所用抗凝剂不会影响免疫结合物的稳定性，血浆可以用来代替血清。经过规定间隔时间分析样品中完整免疫结合物及分解产物的浓度。应详细说明评估产品的稳定性的条件及所用阴、阳对照。
（四）与放射性核素偶联单克隆抗体的特殊问题 放免结合物应用标准化的、严格控制并经过验证的方法制备。应建立检测游离同位素、结合单克隆抗体、标记的非免疫球蛋白物质的放射性百分率的方法。 1．放射性标记单克隆抗体的初始研究用新药申报包含连续3次放射标记试生产的分析结果，应证明所制备的产品未改变免疫特异性、无菌、无热原质。放射性标记试生产应由在研究中对单克隆抗体进行放射性标记及使用试剂的同一组人员进行。
2．制备免疫结合物时应使用放射性药品及同位素并应提供其无菌及无热原质的分析证书及横向参比的信涵。 3．在标记试生产过程中，应测定最终产品中共价结合的和游离的同位素的浓度，以及标记试剂及其分解产物的残留水平。
4．应描述给每一个病人应用前后进行的质控试验。 5．适当的时候，应检测免疫结合物形成胶体的情况，并对其进行限定。 6．有关单抗制备中放射性标记物的质控标准参考国家关于放射性药品规定。 七、产品稳定性 产品稳定性应满足临床方案制定的要求。加速稳定性试验资料可作为产品审批及标定用，但不能代替实际的稳定性资料。
（一）应制定稳定性检定规划，包括在规定效期全过程中，每间隔一定时间进行制品的物理化学完整性试验（如断裂或聚合），效力试验，无菌试验，以及水分、pH和防腐剂的稳定性测定。
（二）确保制品生物活性的稳定性试验（例如定量体外效率试验）应包括厂内参比品。如可能在试验的全过程中只使用一批试验抗原（如：纯化的抗原、细胞或组织）。应用定量效力试验使对生物活性进行有意义的比较成为可能。
（三）加速稳定性试验，既将制品储存在温度高于常规储存温度后的稳定性试验，可能有助于鉴定及建立稳定性指示试验。表示稳定性的特定参数应通过对每一批制品用趋向分析方法进行监测。
八、临床前研究 由于生产条件或配方的改变可引起制品生物活性的明显变化。因此，建议在临床前研究中所使用的单抗应与临床试验中拟使用的单抗的生产工艺一致。