药物制剂的生物利用度与生物等效性评价
13制剂的生物利用度
两制剂双周期随机交叉试验设计
受试者 分 A B 组
周 1 受试制剂 参比制剂
期 2 参比制剂 受试制剂
3制剂3周期 制剂3 二重3 二重3×3拉丁方随机交叉试验设计
受试者 分 组 A B C D E F 周 1 受试制剂A 受试制剂A 受试制剂B 受试制剂B 参比制剂 受试制剂A 受试制剂A 参比制剂 受试制剂B 受试制剂B 2 受试制剂B 受试制剂B 参比制剂 受试制剂A 受试制剂A 参比制剂 受试制剂B 受试制剂B 受试制剂A 受试制剂A 期 3 参比制剂 受试制剂A 受试制剂A 受试制剂B 受试制剂B 受试制剂B 受试制剂B 受试制剂A 受试制剂A 参比制剂
3.试验设计 3.试验设计
• 试验设计目的：减少不同试验周期和个体差异对试验结 试验设计目的： 果的影响。 果的影响。 一个受试制剂与一个参比制剂比较的情况下， 一个受试制剂与一个参比制剂比较的情况下，采用两制 剂双周期随机交叉试验设计； 剂双周期随机交叉试验设计； 试验包括3个制剂（2个受试制剂和1个参比制剂）时，宜 试验包括3个制剂（ 个受试制剂和1个参比制剂） 采用3制剂3周期二重3 拉丁方随机交叉试验设计。 采用3制剂3周期二重3×3拉丁方随机交叉试验设计。 • 随机：受试者选取、分组及药品使用顺序的随机性 随机：受试者选取、 • 交叉：自身对照 交叉：
1.药学等值性 1.药学等值性(Pharmaceutical
equivalence)
药学等值性:同一药物相同剂量制成同一剂型， 药学等值性:同一药物相同剂量制成同一剂型， 在质量评价指标符合规定标准时所具有的质量性质. 在质量评价指标符合规定标准时所具有的质量性质. 药学等值剂:具有药学等值性的制剂。 药学等值剂:具有药学等值性的制剂。 药学等值性是药物制剂质量的基本要求。 药学等值性是药物制剂质量的基本要求。 化学等值并不等于生物学等效。 化学等值并不等于生物学等效。
药师职称考试药理学知识点总结药物制剂的生物等效性与生物利用度
药师职称考试药理学知识点总结药物制剂的生物等效性与生物利用度一、基本概念（一）生物利用度生物利用度是指活性物质从药物制剂中释放并被吸收后，在作用部位可利用的速度和程度，通常用血浆浓度-时间曲线来评估。
根据参比标准的不同，生物利用度可分为绝对生物利用度和相对生物利用度。
（1）绝对生物利用度：以同一药物的静脉注射剂为参比制剂，试验制剂与参比制剂的血药浓度-时间曲线下面积之比称为绝对生物利用度。
（2）相对生物利用度：以同一药物的非血管内给药制剂为参比制剂，试验制剂与参比制剂的血药浓度-时间曲线下面积之比称为相对生物利用度。
（二）生物等效性如果含有相同活性物质的两种药品药剂学等效或药剂学可替代，并且它们在相同的摩尔剂量下给药后，生物利用度（速度和程度）落在预定的可接受限度内，则被认为生物等效。
设置这些限度以保证不同制剂中药物的体内行为相当，即两种制剂具有相似的安全性和有效性。
在生物等效性试验中，一般通过比较受试药品和参比药品的相对生物利用度，根据选定的药动学参数和预设的接受限，对两者的生物等效性作出判定。
血浆浓度-时间曲线下面积AUC反映暴露的程度，最大血浆浓度C max以及达到最大血浆浓度的时间t max是受到吸收速度影响的参数。
（三）药学等效性两制剂含等量的相同活性成分，具有相同的剂型，符合同样的或可比较的质量标准，则互为药学等效。
具有药学等效性的药物制剂间互称为药学等效剂。
（四）主要的生物用度参数1.t max即达峰时间，指血管外给药后达到最高血药浓度所对应的时间。
t max可以作为药物吸收速度的近似指标，当药物吸收速度增大时，t max值减小。
2.C max即达峰浓度，系指血管外给药后达到的最高血药浓度。
对于许多药物，其药理作用和血药浓度之间存在一定的关系，C max是药物吸收能否产生疗效的指标，也是评判出现药物中毒的指标。
3.AUC即血药浓度-时间曲线下面积，是药物生物利用度高低的指标，反映活性药物进入体循环的总量。
药物制剂人体生物利用度和生物等效性试验指导原则
在稳态下测定普通制剂生物等效性的试验中，应该测 定 AUC(0-τ), Cmax,ss, 和tmax,ss。 在生物等效性试验中采用非房室方法估计参数。
普通剂型生物等效性试验的设计、实施和评价
考察指标→母体药物或代谢物
一般性原则
• 评价生物等效性应该基于母体化合物的浓度。 而对于生物利用度试验，如果分析方法可行， 则推荐既测定母体药物，也测定其主要活性 代谢物。
普通剂型生物等效性试验的设计、实施和评价
试验的实施→采样时间 应该采集数目足够多的样品，以充分描述血浆浓度时间曲线。采样方案应该在预计的 tmax 附近包括密 集的采样点，以可靠地估计暴露峰值。采样方案应该 特别计划，避免 Cmax 成为浓度时间曲线上的第一个 点。
无论药物的半衰期多长，采样周期都不必长于 72 h。
9011 药物制剂人体生物利用度 和生物等效性试验指导原则
药理中心 2018.10.19
生物利用度定义
生物利用度是指活性物质从药物制剂中释 放并被吸收后， 在作用部位可利用的速度 和程度，通常用血浆浓度-时间曲线来评估。 口服固体制剂的生物利用度数据提供了该 制剂与溶液、混悬剂或静脉剂型的生物利 用度比较，以及吸收进入系统循环的相对 分数的估计。
调释制剂的生物等效性试验
调释制剂的生物利用度试验→影响调释特性的因素 昼夜节律 食物作用， 影响胃肠道 生理的药物
意外释放
调释 特性
调释制剂的生物等效性试验
调释制剂的生物等效性试验→缓释制剂 根据单次和多次给药试验，可以认为缓释制剂生物等效， 如果设计的试验证明： 1受试制剂与参比制剂的缓释特性相同；
化学药物制剂人体生物利用度和生物等效性研究技术指导原则
指导原则编号：【H】G C L 2-1化学药物制剂人体生物利用度和生物 等效性研究技术指导原则二○○五年三月目 录一、概述 (1)二、生物利用度和生物等效性基本概念及应用 (2)三、生物利用度和生物等效性研究方法 (4)四、生物利用度和生物等效性研究具体要求 (6)（一）生物样本分析方法的建立和确证 (6)（二）实验设计与操作 (11)（三）数据处理及统计分析 (17)（四）结果的评价 (20)（五）临床报告内容 (21)五、特殊制剂 (22)（一）口服缓控释制剂 (22)（二）特殊活性成分制剂 (24)（三）复方制剂 (25)六、结语 (25)七、名词解释 (25)八、参考文献 (26)九、著者 (28)化学药物制剂人体生物利用度和生物等效性研究技术指导原则一、概述药物制剂要产生最佳疗效，其药物活性成分应当在预期时间段内释放吸收并被转运到作用部位达到预期的有效浓度。
大多数药物是进入血液循环后产生全身治疗效果的，作用部位的药物浓度和血液中药物浓度存在一定的比例关系，因此可以通过测定血液循环中的药物浓度来获得反映药物体内吸收程度和速度的主要药代动力学参数，间接预测药物制剂的临床治疗效果，以评价制剂的质量。
允许这种预测的前提是制剂中活性成分进入体内的行为是一致并且可重现的。
生物利用度（Bioavailability BA）是反映药物活性成分吸收进入体内的程度和速度的指标。
过去出现的一些由于制剂生物利用度不同而导致的不良事件，使人们认识到确有必要对制剂中活性成分生物利用度的一致性或可重现性进行验证，尤其是在含有相同活性成分的仿制产品要替代它的原创制剂进入临床使用的时候。
鉴于药物浓度和治疗效果相关，假设在同一受试者，相同的血药浓度-时间曲线意味着在作用部位能达到相同的药物浓度，并产生相同的疗效，那么就可以药代动力学参数作为替代的终点指标来建立等效性，即生物等效性（Bioequivalence BE）。
BA和BE 研究已经成为评价制剂质量的重要手段。
盐酸氨基葡萄糖片的相对生物利用度及其生物等效性评价
照品 （质 量 分 数 为 && 5 ’ A ， 四川宝光药业股份有 限公司） ， 法莫替 丁 （内 标， 质 量 分 数 为 && 5 ) A ， 中 国药品生物制品检定所） ， 乙腈 （色谱纯， 山东禹王 试剂厂） ， 空白血浆 （沈阳中心血站） 。
［B ， <］ 。 分析方法符合有关国际规范要求
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提取回收率和稳定性考察
取空白血浆 <22 ! 除内标溶液在过滤后加 4， 入外， 按 “1 A L A 1” 条方法制成低、 中、 高 G 个质量浓 度 （氨基葡 萄 糖 血 浆 质 量 浓 度 分 别 为 <2 A 2 、 122 A 2 和 6 222 A 2 ! ・4 5 6 ） 的 样 品， 每一质量浓度进行 L 3 样本分 析。 同 时， 另 取 空 白 血 浆 <22 ! 除标准 4， 系列溶液和内标溶液在过滤后加入外， 按 “1 A L A 1 ” 条方 法 制 成 低、 中、 高 G 个质量浓度 （氨 基 葡 萄 糖 血 浆 质 量 浓 度 分 别 为 ・4 6 222 A 2 ! 3
分别 取 ’ 名 受 试 者 的 空 白 血 浆 #%% ! 按 -， “! " #” 条方法操作 （不 加 内 标 溶 液 ） ， 进 样 #% ! -记
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第 1G 卷
法操作， 进样 <2 ! 记 录 色 谱 图。 以 血 浆 中 氨 基 4， 葡萄糖质量浓 度 为 横 坐 标， 氨基葡萄糖与内标物 最小二乘 的峰面积比值 为 纵 坐 标， 用加权 （ 6 F @1 ）
口服固体制剂的生物利用度评价方法
口服固体制剂的生物利用度评价方法口服固体制剂是一种常见的药物给药形式，它包括片剂、胶囊、颗粒等形式。
为了评价口服固体制剂的生物利用度，即药物在体内的吸收程度和速度，有许多常用的评价方法。
本文将介绍几种常见的口服固体制剂生物利用度评价方法。
一、药物溶出度评价法药物溶出度是指在溶解体系中释放的药物总量，是衡量药物释放速度的重要指标。
药物溶出度评价适用于片剂、颗粒和胶囊等口服固体制剂。
通常情况下，我们使用体外溶出仪来模拟胃肠道中的溶解过程，测定药物在一定时间内的溶出度。
这种方法主要依赖于药物的溶解性质和胃肠道的模拟环境，可以初步评估药物溶出速度和溶解性能。
二、体内药物吸收评价法体内药物吸收评价是研究药物在体内吸收过程的关键方法。
常见的评价方法有经典口服生物利用度评价法和人类药物生物等效性评价法。
1. 经典口服生物利用度评价法经典口服生物利用度评价法主要依靠比较药物在静脉注射和口服给药后的药物浓度时间曲线，计算生物利用度。
该方法需要在动物体内进行试验，比较两种给药方法的生物利用度差异，从而评估口服给药的有效性。
这种方法具有较高的可靠性和精确性，但需要进行动物实验并具备较高的技术条件。
2. 人类药物生物等效性评价法人类药物生物等效性评价法是通过比较不同药物制剂在人体内的药物浓度变化，来评价不同制剂的生物利用度。
该方法更接近实际临床应用情况，尤其适用于常用的口服固体制剂。
通常采用单剂量交叉设计或多剂量设计，实验中测定药物在人体内的药物浓度，并计算药物的生物等效性。
三、体外转运模型评价法体外转运模型评价法是一种新兴的口服固体制剂生物利用度评价方法，它通过模拟胃肠道的转运过程和药物的渗透行为，来预测药物在体内的吸收速度和程度。
这种方法借助人工肠道模型和转运膜技术，研究药物在胃肠道中的动力学过程。
这种方法能够减少对动物实验的依赖性，但目前仍在研究阶段，需要进一步验证和完善。
总结起来，口服固体制剂的生物利用度评价方法主要包括药物溶出度评价法、体内药物吸收评价法和体外转运模型评价法。
化学药物制剂人体生物利用度和生物等效性研究技术指导原则
化学药物制剂人体生物利用度和生物等效性研究技术指导原则化学药物的生物利用度和生物等效性是评价药物在人体内的吸收、分布、代谢和排泄过程中的效果的重要指标。
有效的研究技术和指导原则能够提高药物的质量和疗效，保证药物的安全性和有效性。
化学药物的生物利用度是指药物在进入机体后可吸收部分达到体内循环液体中时的百分比。
而药物的生物等效性则是指药物的孟德尔顶点时间（即在血浆中的最大浓度）和孟德尔开曼时间（即血浆暂停时间）之间的关系。
药物的生物利用度和生物等效性的研究对于药物的开发和生产过程具有重要的指导作用。
在进行药物的生物利用度和生物等效性研究时，需要考虑以下几个方面的技术指导原则。
首先，选择适当的试验动物。
根据药物的特点和目标人群的特征，选择具有相似代谢途径和药物动力学特性的动物进行试验。
选择合适的试验动物能够提高研究结果的可靠性和可重复性。
其次，制定合理的试验方案。
试验方案需要明确药物的给药途径、给药剂量和给药时间，并根据药物的特性选择适当的检测方法。
在试验过程中，需要监测药物在体内的浓度变化，以评估药物的吸收、分布、代谢和排泄过程。
此外，合理设计药物制剂。
药物的制剂对于药物的生物利用度和生物等效性具有重要影响。
制剂的选择应考虑药物的生物活性、溶解度、稳定性和给药途径等因素。
要保证药物的制剂稳定性和给药途径可行性，提高药物的生物利用度和生物等效性。
最后，合理选择和控制药物的辅料。
药物的辅料对于药物的生物利用度和生物等效性也具有重要影响。
辅料的选择和控制应考虑辅料的物理化学性质、相容性、毒性和与药物的相互作用等因素。
合理选择和控制药物的辅料能够提高药物的稳定性和溶解性，保证药物的生物利用度和生物等效性。
综上所述，化学药物的生物利用度和生物等效性的研究需要应用合适的技术和遵循一定的指导原则。
通过选择适当的试验动物、制定合理的试验方案、设计合理的药物制剂和控制合适的药物辅料，能够提高药物的生物利用度和生物等效性，保证药物的质量和疗效，保障患者的安全和疗效。
生物等效性
F (AUC0 )试 t1/2静注 100% (AUC0 )静注 t1/ 2试
用尿药法测定生物利用度时，要求有一定的恒定 药物从尿中排泄，并且尿样应收集完全
也可利用尿中代谢物的总排泄量计算
用尿药法测定时，必须有相当量的原形药物或代 谢物经肾由尿排泄
交叉实验必须控制条件完全一致，以消除个体差 异
F
(
X
u
)试
(
生物利用度的程度(EBA) extent of bioavailability
生物利用度的速度(RBA) rate of bioavailability
与标准参比制剂相比，试 验制剂中被吸收药物总量 的相对比值
与标准参比制剂比较，试 验制剂中主药的吸收速度 的相对比值
生物利用度—标准参比制剂
绝对生物利用度 absolut bioavailability
生物等效性（Bioequivalence，BE）
通常意义的生物等效性研究是指用生物利 用度研究方法，以药物动力学参数为终点 指标，根据预先确定的等效标准和限度进 行的比较研究。
治疗等效性（herapeutic equivalence）
生物利用度是一个相对概念，与疗效的意义并不完 全相同，它仅仅是一个用于比较各种制剂之间利用 度的尺度。
如果两制剂中所用辅料本身并不会导致有效性和安 全性问题，生物等效性研究是证实两制剂治疗等效 性最合适的办法。
如果药物吸收速度与临床疗效无关，吸收程度相同 但吸收速度不同的药物也可能达到治疗等效。
而含有相同的活性成分只是活性成分化学形式不同 （如某一化合物的盐、酯等）或剂型不同（如片剂 和胶囊剂）的药物制剂也可能治疗等效。
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药物制剂的生物利用度与生物等效性评价
药物的生物利用度和生物等效性评价是在药物研发和临床应用中非
常重要的一项工作。
生物利用度是指给定药物在体内被吸收和利用的
程度，而生物等效性评价则是指同一药物在不同制剂或不同批次之间
的吸收、分布、代谢和排出等参数的比较。
对于药物制剂的开发和评价，准确评估其生物利用度和生物等效性对于保证药物的疗效、安全
性和稳定性具有重要意义。
一、药物制剂的生物利用度评价
药物的生物利用度评价是判断药物在体内的吸收和利用情况的重
要指标。
生物利用度的评价可以通过体内外两种方法进行。
1.1 体内方法
体内方法是指通过给予动物某种药物剂量，然后测定药物在体
内的浓度变化，以评估药物的生物利用度。
典型的体内方法包括血药
浓度-时间曲线法和尿排除率法。
血药浓度-时间曲线法是一种常用的评价药物生物利用度的方法，通过测定动物血液中药物的浓度变化，可以计算出生物利用度的各项
参数，如AUC（Area Under the Curve）和Cmax（Peak Plasma Concentration）等。
尿排除率法是一种通过测定给药后药物在尿液中的排泄率来评
价药物生物利用度的方法。
根据药物在尿液中的排泄速率和累积排泄量，可以计算出药物生物利用度。
1.2 体外方法
体外方法是指通过模拟体内条件，使用体外实验系统，如肠道
模型、胃溶解度试验等，来评价药物的生物利用度。
肠道模型是一种常用的体外评价药物生物利用度的方法，通过
模拟体内肠道的生理条件，如 pH 值变化、胆盐含量等，可以评估药物在肠道中的溶解度、渗透性和吸收率等指标。
二、药物制剂的生物等效性评价
药物制剂的生物等效性评价是指比较不同制剂或不同批次的药物
之间的吸收、分布、代谢和排出等参数，从而判断它们在体内的效果
是否相同或接近的过程。
生物等效性评价对于不同剂型的药物以及药
物的批间一致性具有重要意义。
2.1 体内参数比较
体内参数比较方法是通过测定给药后药物在血液中的浓度变化，评估不同制剂或不同批次之间的生物等效性。
常用的参数包括AUC、Cmax和Tmax等。
2.2 临床试验比较
临床试验比较是一种直接比较不同制剂或不同批次的药物在临
床上的疗效和安全性的方法。
在进行临床试验时，对患者进行随机分
组和交叉设计，评估不同制剂或不同批次药物治疗的效果，从而得出
生物等效性的结论。
三、总结
药物制剂的生物利用度和生物等效性评价是药物研发和临床应用中的重要工作。
通过准确评估药物制剂的生物利用度和生物等效性，可以确保药物在体内的吸收和利用情况，保证药物的疗效、安全性和稳定性。
在药物制剂的开发和评价中，应该采用合适的体内外方法进行生物利用度评价，结合体内参数比较和临床试验比较等方法进行生物等效性评价，从而全面准确地评价药物的质量和疗效。