针对阿尔茨海默病治疗的G蛋白偶联受体及其药物研究进展_何玲
乳铁蛋白作为药物载体的研究评述
乳铁蛋白作为药物载体的研究评述作者：郭彦坤来源：《科学与财富》2015年第33期摘要：乳铁蛋白是从乳汁中提取而来的食品蛋白，不仅能够与铁离子进行结合，还具有抗病毒、抗辐射、抑制肿瘤细胞生长的调节免疫能力，因此在食品、化妆品等中常作为添加剂。
乳铁蛋白在药物载体领域的研究由来已久，本文将从分类概述中来探讨其在脑靶向、肺肿瘤靶向、肝肿瘤靶向，以及口服给药等中的研究进展。
关键词：乳铁蛋白药物载体靶向治疗靶向给药研究进展乳铁蛋白在化学构成上拥有一条单链的铁结合糖蛋白，分子质量为80kDa，大约有690个氨基酸残基构成。
Sorensen等人于1939年首次发现，之后发现该蛋白质能够与两个三价铁离子结合，从而表现出红色。
乳铁蛋白的分子结构为非球形单链，N端环与C端环由α螺旋连接，属于碱性蛋白质。
研究发现，在乳铁蛋白不仅能够吸收铁离子，还能够夺取环境中的铁离子，从而表现为广谱抗菌性。
另外，乳铁蛋白还能抗辐射，抑制多种肿瘤细胞的生长，表现出较强的抗癌性。
随着对乳铁蛋白研究深入，发现其靶向配体潜力显著，尤其是在某些癌变组织中具有较强的表达现象。
Kanwar等借助于对乳铁蛋白纳米粒的入胞机制分析，提出乳铁蛋白可以通过转铁蛋白受体或乳铁蛋白受体入胞，有助于靶点的设计。
因此，利用乳铁蛋白的靶向配体作用来实现靶向给药或者利用乳铁蛋白直接制备相应的给药载体将具有较广的应用价值。
1 乳铁蛋白在脑靶向递药中的应用血脑屏障是保护脑内环境的重要组织，主要防止血液中的有害物质对脑组织带来侵害。
然而，在帕金森病、阿尔茨海默病疾病治疗中，由于脑血屏障的阻碍作用，无法实现对药物的有效传送。
原因主要有三：一是血脑屏障的毛细血管连接紧密，可防止极性分子的通过；二是毛细血管内皮细胞在表达上以ATP方式结合盒转运蛋白方式，对药物分子具有排外形；三是由碱性磷酸酶、γ-谷氨酰转肽酶等构成的酶类在物质代谢中防止外来物质转运入脑。
正因为如此，对于常规的给药方式来说，难以有效送达颅内，如果增加药物的剂量，则可能增加药物毒性，对人体其他器官带来损害。
中枢神经递质受体介导的淀粉样蛋白加工
阿尔茨海默病 的防治进一步提供 了一定 的理论基础 。
老年痴呆 的干细胞 治疗
罗焕敏 暨南大学医学院药理教研 室暨南大 学脑科学研 究所 广州 ５ ０ ３ １ ６２
片 受 体激 动 剂 介 导 的精 神 依 赖 和 复 吸 行 为再 现 。
总之 ，噻吩诺啡作用机制基本清楚，防复吸疗效确定，与 目前 临床应用的防复吸药物 比较特点突出，有望
成为一个理想 的戒毒防复吸药物 。
可视化技术在神经药理学研 究 中的应用
陈 乃宏 中京 １０ ５ ０００
还需要从“ 空间和时间” 两个侧面来进行观察。从时问的角度看 ，某个神经细胞为 了其机 能的实现，各分子之 间， 是沿着时间为轴线进行信号的连 续传导 的方式来完成 的；而从空间的角度来看 ，神经 细胞 内并非是均…的空问， 大 多数信号传导是细胞局部发生的，因而关键部位发生的现象，往往是神经细胞发挥重要功能的本质现象。若将 这些部位和其他部位混在一起来解析 的话 ，结果会 降低本质现象的特异性 。也就是说，时间和空间的解析是理解
中枢神经递质受体介导 的淀粉样 蛋 白加工
殷 明 张 癸 荣ｚ 聂 惠贞
上海交通大学药学院神经药理学实验 室 上海 ２ ０４ ０２０
０ 国人 民解 放 军 总 后 勤部 卫 生 部 药 品 仪 器检 验 所 北 京 １ ０ ７ 中 ００ １ 目前 国 际 上正 式 批 准 用 于 阿 尔茨 海 默 病 的 治疗 药 物 仍 为 两 类 ：胆 碱 酯 酶 抑 制剂 、ＮＭＤ 拮 抗 剂 美金 刚 。前 Ａ 者 的长 期 治 疗效 果欠 佳 ； 后 者 的 临床 评 价 有 待 一 定 时 间 的治 疗 积 累 。 除此 之 外 的 ｐ及 丫分 泌酶 抑 制 剂 、Ａｐ聚 集 抑 制 剂 、非 甾体 抗 炎药 、神 经 营 养 因 子 、免疫 治 疗 等 数 十 种类 型 的预 防 、治 疗 药物 及 方 法 ，大 都 处 于 临床 前 及 临 床 试 验 的不 同 阶 段 ，用 于临 床 尚需 一 定 时 日。在 此 试 验 过程 中 ，又 不 断 发现 新 的 问题 ，诸 如 不 良反应 较 大 、影 响 正 常生 理 过 程 、 在体 药 效 学 效 能 偏低 等 。 因此 ，进 一 步探 索 仍 有 必 要 。
异噁唑环抗癌药物研究进展
系统医学 2023 年 3 月第 8 卷第 6期异口恶唑环抗癌药物研究进展孙文1，2，3，魏成喜1，2，卞明1，21.内蒙古民族大学医学院，内蒙古通辽028000；2.内蒙古民族大学药物化学与药理学研究所，内蒙古通辽028000；3.通辽市中医医院西药房，内蒙古通辽028000[摘要]肿瘤是当今人类的三大疾病之一，其发病率和病死率均较高。
近年来随着医学科的发展及对癌症研究工作的深入，发现许多抗肿瘤药物已成为临床上治疗恶性肿瘤不可缺少的重要手段之一。
异噁唑环类化合物由于具有较强的抑制癌细胞增殖作用而越来越多地被医药工作者们重视。
本文就近年国内外有关文献报道进行了整理、分析、归纳。
并从结构类型、药理活性等方面介绍了异噁唑类化合物。
重点是在抗癌新药开发中应用较广的化合物。
为今后进一步开发新的抗癌新药提供参考依据。
同时也指出了该类药物目前存在的问题和改进方向，展望了其发展前景，促进我国抗肿瘤药物研发健康发展。
[关键词]异噁唑；异噁唑取代；化学合成；抗癌[中图分类号]R979.1 [文献标识码]A [文章编号]2096-1782（2023）03(b)-0169-06 Research Progress of Isoxazole Ring Anticancer DrugsSUN Wen1,2,3, WEI Chengxi1,2, BIAN Ming1,21.School of Medicine, Inner Mongolia University for Nationalities, Tongliao, Inner Mongolia Autonomous Region, 028000 China;2.Institute of Medicinal Chemistry and Pharmacology, Inner Mongolia University for Nationalities, Tongliao, Inner Mongolia Autonomous Region, 028000 China;3.Western Pharmacy of Tongliao Hospital of Traditional Chinese Medicine, Tongliao, Inner Mongolia Autonomous Region, 028000 China[Abstract] Tumor is one of the three major diseases of human today, with high morbidity and mortality. In recent years, with the development of medical science and the deepening of cancer research, it has been discovered that many anti-tumor drugs have become one of the indispensable means for clinical treatment of malignant tumors. Isoxa⁃zole ring compounds have been paid more and more attention by medical workers because of their strong inhibitory ef⁃fect on cancer cell proliferation. This article sorts out, analyzes and summarizes relevant literature reports at home and abroad in recent years. The isoxazole compounds are introduced from the aspects of structure type and pharmacologi⁃cal activity. The focus is on compounds that are widely used in the development of new anticancer drugs. It provides a reference for the further development of new anticancer drugs in the future. At the same time, it also pointed out the current problems and improvement directions of this type of drug, and looked forward to its development prospect, so as to promote the healthy development of anti-tumor drug research and development in my country.[Key words] Isoxazole; Isoxazole substitution; Chemical synthesis; Anticancer异噁唑是一类应用广泛的杂环化合物，已被证明是药物合成中用途非常广泛的构件，其生物活性包括抗癌、免疫调节[1-2]、抗阿尔茨海默病[3-4]、抗帕金森[5]、降血糖[6]、镇痛、抗炎[7]、抗菌和抑制HIV等诸多药理活性。
麻醉药物的神经保护作用与神经毒性研究进展
麻醉是使用药物或其他方法使患者整体或局部暂时失去感觉，以达到无痛目的，为手术和其他治疗创造条件的一种方法。
麻醉药物对于中枢神经系统具有一定的保护作用，如对缺血再灌注（isch⁃emia-reperfusion，IR）损伤、创伤性脑损伤、脑卒中、蛛网膜下腔出血、神经外科手术期间脑的保护[1-2]。
但也具有一定的大脑毒性和损伤作用，包括抑制和破坏婴幼儿、小儿神经系统发育，导致记忆、学习功能障碍，致使老年患者发生术后谵妄乃至长期的认知功能障碍等[3-4]。
因此，确切阐明麻醉药物对中枢神经系统的保护作用和毒性，将为临床麻醉药物的选择提供参考，本文就此综述如下。
1麻醉药物的分子靶点1.1化学门控离子通道化学门控离子通道可分为胆碱类、胺类、氨基酸类等。
麻醉药物主要作用于氨基酸类受体发挥作用。
大多数的麻醉药物都可抑制N-甲基-D-天冬氨酸（N-methyl-D-aspartic acid，NMDA）受体，和兴奋γ-氨基丁酸A型（gamma absorptiometry aminobutyricacid，GABAA）受体。
1.1.1NMDA受体NMDA受体是离子型谷氨酸受体的一个亚型，它由NR1和NR2（2A、2B、2C和2D）亚基组成[5]。
氯胺麻醉药物的神经保护作用与神经毒性研究进展胡雨蛟1，吴安国2，欧册华3（西南医科大学：1麻醉系；2中药活性筛选及成药性评价泸州市重点实验室；3附属医院疼痛科，四川泸州646000)摘要麻醉药物具有神经保护作用，同时也有一定的神经毒性，如何实现其神经保护作用，减少神经毒性，成为临床麻醉医生面临的重要难题。
本文从麻醉药物的作用分子靶点、神经保护作用、神经毒性以及如何减轻神经毒性等方面进行了综述，以期为临床麻醉用药选择提供参考。
关键词麻醉药物；神经保护；神经毒性；中枢神经系统中图分类号R971.2；R614.1文献标志码A doi：10.3969/j.issn.2096-3351.2021.02.018Research progress in neuroprotection and neurotoxicity of anestheticsHU Yujiao1，WU Anguo2，OU Cehua31.Department of Anesthesia；2Luzhou Key Laboratory of Activity Screening and Druggability Evaluation for Chi⁃nese Materia Medica，School of Pharmacy；3Department of Pain of Affiliated Hospital of Southwest Medical University，Luzhou646000，Sichuan Province，ChinaAbstract Anesthetics possess neuroprotective effects but also certain neurotoxicity.How to achieve neuropro⁃tection and reduce neurotoxicity concurrently has become an important problem for anesthesiologists.This article re⁃views the molecular targets，neuroprotective effects，and neurotoxicity of anesthetics，as well as how to reduce the neurotoxicity of anesthetics，in order to provide a reference for the selection of anesthetics in clinical practice.Keywords Anesthetics；Neuroprotection；Neurotoxicity；Central nervous system基金项目：国家自然科学基金青年基金项目（81903829）；国家级大学生创新创业训练计划项目（202010632047）；泸州市人民政府-西南医科大学联合项目（2018LZXNYD-ZK42）第一作者简介：胡雨蛟，本科生。
小胶质细胞受体与阿尔茨海默病
小胶质细胞受体与阿尔茨海默病谢恒;游咏【摘要】阿尔茨海默病( AD)是一种以认知与其它机能进行性减退为主要特征的神经系统退行性病变。
越来越多的证据表明，炎症反应在AD的病理进程中起了重要的作用。
小胶质细胞为脑内固有吞噬细胞，可表达多种受体；β-淀粉样蛋白(Aβ)通过与上述受体的相互作用促进小胶质细胞的活化，刺激炎症反应产生。
本文就近年来关于小胶质细胞受体在AD发生发展中的作用作一综述。
【期刊名称】《中南医学科学杂志》【年(卷),期】2015(000)001【总页数】5页(P103-107)【关键词】小胶质细胞受体;阿尔茨海默病;β-淀粉样蛋白;炎症反应【作者】谢恒;游咏【作者单位】南华大学附属第一医院神经内科，湖南衡阳421001;南华大学附属第一医院神经内科，湖南衡阳421001【正文语种】中文【中图分类】R741阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease，AD)是一种以认知与其它机能进行性减退为主要特征的神经系统退行性病变。
随着社会发展，生活方式转变，人口老年化进程加速；AD日益成为一个突出的医学与社会问题，给家庭与社会带来沉重的负担。
据世界卫生组织的统计，目前全世界超过3500万AD患者，并且这个数字仍呈上升趋势[1]。
AD的特征性病理改变主要包括β-淀粉样蛋白(Amyloid β-protein Aβ)的沉积导致的老年斑、tau蛋白异常聚集形成纤维缠结及神经元缺失和胶质细胞增生[2]。
截止目前，AD的具体发病机制尚不是很清楚，可能的机制包括Aβ级联假说、Tau 蛋白假说、神经血管假说、细胞周期调节蛋白障碍、氧化应激、炎症反应、线粒体功能障碍等。
近年来愈来愈多的研究表明,Aβ沉积诱导的炎症反应是导致AD发生发展的重要病因；在AD模型动物及AD患者脑内老年斑周围及核心均可见大量的小胶质细胞聚集，提示小胶质细胞聚集是对Aβ沉积的反应,其机制可能是通过Aβ与胶质细胞受体结合而使其激活并表达相关细胞因子，进而促发AD 的病理进程。
非甾体抗炎药综述
一．简介非甾体抗炎药( no n- steroidal ant i- inf lammatory dr ug s, NSAIDs) 是指具有解热、镇痛和消炎作用而非类固醇结构的药物。
临床应用极为广泛, 是仅次于抗感染药的第二大类药物1。
非甾体抗炎药是急、慢性风湿性疾病的非类固醇一线治疗药物, 具有抗炎、止痛和解热等作用, 主要用于炎症免疫性疾病的对症治疗, 能有效缓解肌肉、关节及炎症免疫性疾病的局部疼痛、肿胀等, 广泛用于腰背痛、牙痛、痛经、急性痛风、外伤或手术后疼痛、癌痛等的治疗, 且无成瘾性和依赖性的特点。
据不完全统计, 全世界大约有1亿多人在服用NSA ID s, 其中有一半以上是老年患者。
每天约有3 0 0 0 万关节炎患者服用NSAIDs，在我国最保守估计每年至少有500 万OA患者和4 2 0 万R A 患者在服用N S A I D s 。
在中国由于各种原因引起的急慢性疼痛的患者约占门诊总人数的1/ 5~ 1/ 4, 因此, 可以说N SA ID s 是临床医师特别是骨科大夫应用较多的药物之一2。
随着此类药物的研究进展, 其临床使用范围在不断扩展。
二．发展简史以阿司匹林为代表的N S A I D s ，具有神奇的、源远流长的历史。
追溯到公元前约460 年至377 年希波克拉底曾经使用柳树皮来治疗骨骼肌肉疼痛；1 7 6 3 年的英国传教士爱德蒙特·斯通（E d m a n dS t o n e ）第一次比较科学的描述将柳树叶煎液作为一种抗炎药；1828 年德国慕尼黑药学教授约翰·布赫勒（Johann Buchner）提取出柳树皮中的有效成分水杨苷，次年汉立·里劳西（Henri Leroux）获得其结晶；水杨酸则是意大利化学家雷非·皮立亚（Raffaele Piria）首次从水杨苷中获得，1859年德国化学家赫尔曼·柯比（Hermann Kolbe）完成了鉴定及合成其化学结构的工作，1 8 7 4 年水杨酸开始生产；鉴于水杨酸的胃肠道刺激性和不适的口感，1 8 9 7 年德国拜耳公司的化学家霍夫曼（H o f f m a n n ）成功合成了乙酰水杨酸；随后拜耳公司的首席药理学家海里希·狄里舍（H e i n r i c hDresser）通过自身实验和随后的动物实验证明乙酰水杨酸具有良好的抗炎和镇痛作用，并于1899 年注册了商品名为阿司匹林（Aspirin）。
CCR5在神经系统疾病中作用的研究进展
ＳｔｕｄｙｏｎａｄｖａｎｃｅｓｏｆｔｕｍｏｒｍｅｔａｂｏｌｉｔｅｓｍｅｄｉａｔｉｎｇｉｍｍｕｎｅｅｓｃａｐｅａｎｄａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓＹＡＮＧＦｕ ｒｏｎｇ１，２，ＺＨＡＮＧＹｕ ｔｉｎｇ１，２，ＣＨＥＮＺｈｉ ｐｅｎｇ１，３，ＬＩＷｅｉ ｄｏｎｇ１，３，ＷＵＬｉ１，２（１ ＳｃｈｏｏｌｏｆＰｈａｒｍａｃｙ；２．ＪｉａｎｇｓｕＫｅｙＬａｂｏｒａｔｏｒｙｆｏｒＰｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙａｎｄＳａｆｅｔｙＥｖａｌｕａｔｉｏｎｏｆＣｈｉｎｅｓｅＭａｔｅｒｉａＭｅｄｉｃａ；３．ＥｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇＣｅｎｔｅｒｏｆＳｔａｔｅＭｉｎｉｓｔｒｙｏｆＥｄｕｃａｔｉｏｎｆｏｒＳｔａｎｄａｒｄｉｚａｔｉｏｎｏｆＣｈｉｎｅｓｅＭｅｄｉｃｉｎｅＰｒｏｃｅｓｓｉｎｇ，ＮａｎｊｉｎｇＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙｏｆＣｈｉｎｅｓｅＭｅｄｉｃｉｎｅ，Ｎａｎｊｉｎｇ ２１００２３，Ｃｈｉｎａ）Ａｂｓｔｒａｃｔ：Ｔｈｅｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎｏｆｔｕｍｏｒｉｓａｄｙｎａｍｉｃｐｒｏｃｅｓｓｏｆｍｕｌ ｔｉｐｌｅｆａｃｔｏｒｓｉｎｔｅｒａｃｔｉｎｇｗｉｔｈｅａｃｈｏｔｈｅｒ．Ｗｉｔｈｉｔｓｕｎｉｑｕｅｍｅｔａ ｂｏｌｉｃｍｅｔｈｏｄ，ｔｕｍｏｒｃｅｌｌｓｍｅｅｔｔｈｅｉｒｏｗｎｒａｐｉｄｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎｎｅｅｄｓｗｈｉｌｅｐｒｏｍｏｔｉｎｇｉｎｈｉｂｉｔｏｒｙｉｍｍｕｎｅｃｅｌｌｉｎｆｉｌｔｒａｔｉｏｎａｎｄｔｕｍｏｒａｎ ｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓ，ｔｈｅｒｅｂｙａｆｆｅｃｔｉｎｇｔｕｍｏｒｉｍｍｕｎｅｅｓｃａｐｅ，ｐｒｏｍｏｔｉｎｇｔｕｍｏｒｍｅｔａｓｔａｓｉｓ．Ａｂｎｏｒｍａｌｇｌｕｃｏｓｅ，ｌｉｐｉｄｓ，ａｍｉｎｏａｃｉｄｓａｎｄｅｎ ｅｒｇｙｍｅｔａｂｏｌｉｔｅｓｏｆｔｕｍｏｒｃｅｌｌｓａｒｅｃｌｏｓｅｌｙｒｅｌａｔｅｄｔｏｉｍｍｕｎｅａｂ ｎｏｒｍａｌｉｔｉｅｓａｎｄｖａｓｃｕｌａｒｄｉｓｅａｓｅｓ，ｗｈｉｃｈａｒｅｔｈｅｒｅｓｅａｒｃｈｈｏｔｓｐｏｔｓｉｎｔｈｉｓｆｉｅｌｄｉｎｒｅｃｅｎｔｙｅａｒｓ．Ｔｈｉｓａｒｔｉｃｌｅｒｅｖｉｅｗｓｔｈｅｅｆｆｅｃｔｓｏｆｔｕｍｏｒｍｅｔａｂｏｌｉｔｅｓｏｎｔｕｍｏｒｉｍｍｕｎｉｔｙａｎｄｐａｔｈｏｌｏｇｉｃａｌａｎｇｉｏｇｅｎｅ ｓｉｓａｎｄｉｔｓｍｏｌｅｃｕｌａｒｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ，ｗｈｉｃｈｐｒｏｖｉｄｅｓｔｈｅｐｏｔｅｎｔｉａｌｔａｒｇｅｔｓｆｏｒｔｕｍｏｒｔｈｅｒａｐｙｗｉｔｈｍｅｔａｂｏｌｉｓｍａｓａｔａｒｇｅｔ．Ｋｅｙｗｏｒｄｓ：ｔｕｍｏｒ；ｍｅｔａｂｏｌｉｔｅｓ；ｉｍｍｕｎｅｃｅｌｌｓ；ｉｍｍｕｎｅｅｓ ｃａｐｅ；ａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓ；ｔｕｍｏｒｍｅｔａｓｔａｓｉｓ网络出版时间：２０２１－５－２８１０：１１ 网络出版地址：ｈｔｔｐｓ：／／ｋｎｓ．ｃｎｋｉ．ｎｅｔ／ｋｃｍｓ／ｄｅｔａｉｌ／３４．１０８６．Ｒ．２０２１０５２７．１４５８．０１０．ｈｔｍｌＣＣＲ５在神经系统疾病中作用的研究进展何宏媛１，２，楚世峰２，陈乃宏１，２（１．天津中医药大学，天津 ３０１６１７；２．中国医学科学院药物研究所神经科学中心，北京 １０００５０）ｄｏｉ：１０．３９６９／ｊ．ｉｓｓｎ．１００１－１９７８．２０２１．０６．００５文献标志码：Ａ文章编号：１００１－１９７８（２０２１）０６－０７６０－０５中国图书分类号：Ｒ ０５；Ｒ３９２．１１；Ｒ７４３．３；Ｒ７４４．５１；Ｒ７４５．７摘要：目前对神经系统疾病发生机制的诸多新发现为研发防治神经系统疾病的药物提供了更多的靶点，其中ＣＣＲ５是趋化因子ＣＣ家族成员ＣＣＬ３、ＣＣＬ４和ＣＣＬ５的受体，已成为神经系统疾病的重要治疗靶点，其天然存在的突变体ＣＣＲ５△３２对多种神经系统疾病显示出保护作用，具有重要的医学价值。
14-3-3β蛋白与常见疾病关系的研究进展
14-3-3β蛋白与常见疾病关系的研究进展王倩倩;魏丽【摘要】14-3-3β蛋白（YWHAB）是14-3-3蛋白家族中含量最高的成员，参与生物体内多种信号转导、蛋白跨膜转运等过程。
YWHAB可调节细胞增殖与生长，与肿瘤的发生、发展密不可分。
YWHAB可与多种蛋白相互作用，与神经系统疾病的病理形成过程以及引起非酒精性脂肪肝等肝脏疾病的糖脂代谢异常有关。
【期刊名称】《山东医药》【年(卷),期】2016(056)016【总页数】3页(P104-105,106)【关键词】14-3-3β蛋白;细胞增殖;信号转导;糖脂代谢【作者】王倩倩;魏丽【作者单位】上海交通大学附属第六人民医院，上海200233;上海交通大学附属第六人民医院，上海200233【正文语种】中文【中图分类】R730.214-3-3β蛋白(YWHAB)在各种组织中广泛存在，参与生物体内信号转导、蛋白跨膜转运等生命活动的调节过程，与许多临床疾病的发病机制密切相关。
探究YWHAB在临床相关疾病中的作用可为进一步阐明疾病的发病机制提供依据，也可为寻找新的治疗药物提供线索。
本文结合文献就YWHAB的功能及其与常见疾病关系的最新研究进展作一综述。
1.1 YWHAB的来源与结构已发现的哺乳类动物中，14-3-3亚型蛋白有7种(β、γ、ε、η、σ、ζ、θ)。
YWHAB又名酪氨酸3-加单氧酶/色氨酸5-加单氧酶激活β蛋白，是1967年Moor等从牛脑中分离出来的一种酸性可溶性蛋白，是14-3-3蛋白家族中含量最高的成员，其由246个氨基酸编码构成，相对分子质量约为28 kD[1]。
YWHAB在所有真核生物细胞中均有表达，且具有广泛的组织特异性，在肝脏、脑、肺、心脏和淋巴等器官中广泛分布。
研究表明，14-3-3蛋白是一种二聚体，其亚基由9个相互平行的α螺旋组成，可与相应蛋白结合构成槽状结构[2]。
YWHAB作为14-3-3蛋白家族的一种亚型，与14-3-3蛋白具有相同的来源及结构。
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檶檶檶檶檶檶檶檶檶檶檶檶檶檶檶檶檶檶殞
何 玲，药学博士，国家食品药 品监督管理总局药品审评中心新药 评审专家，教育部新世纪优秀人才， 中国药理学会 Servier 青年药理学工 作者奖获得者。现任中国药科大学 教授，“十二五”国家“重大新药创 制”科技重大专项 “新型 G 蛋白偶 联受体靶向药物筛选体系建立及其关键技术研究”课题 牵头单位负责人、承担国家级和省部级基金 12 项。已 发表学术论文 40 余篇，获得 2 项国 内发明 专利授权。 获 2006 年江苏省科技进步奖一等奖。
研究发现，与 AD 相关的 GPCR 主要包括： ①阿 片受体家族，广 泛 分 布 于 神 经 系 统，主 要 集 中 在 脑 内、丘脑内侧、脑室以及导水管周围灰质； ②毒蕈碱 乙酰胆 碱 （ muscarinic acetylcholine，M ） 受 体，分 为 M1 ～ M5 5 种亚型，其中 M1 主要集中在海马区和大 脑皮 质，而 其 他 4 种 亚 型 主 要 分 布 在 外 周 组 织； ③5-羟色胺（ 5-hydroxytryptamine，5-HT） 受体，共有 7 大类，14 个亚型，在脑内均有表达； ④α2 -肾上腺素 受体（ α2 -adrenceptor，α2 -AR） ，主要分布在基底节、 除丘脑和相关的区域以外的脑区，其中脑桥核、蓝斑 外侧、扣带回、海马旁回、臂旁核、外侧隔核、脑桥被 盖网状核等处密度最高； ⑤β 肾上腺素受体（ β-adrenoceptor，β-AR） ，主要分布于心、肾和脂肪组织； ⑥ 多巴胺受体，主要在脑内的皮质、尾壳核、伏隔核、杏 仁核和视束表达； ⑦N-甲基-D-天冬氨酸（ N-methylD-aspartic acid，NMDA） 受体，其主要分布在树突棘 头突触后膜的致密区 （ postsynaptic density，PSD） ， 但近年来的研究显示，NMDA 受体还存在于突触前 膜，以及 PSD 的周围或非突触胞膜上； ⑧代谢性谷 氨酸受体（ metabotropic glutamate receptor，mGluR） ， 主要分布于中枢神经系统及肺等重要脏器； ⑨单核 细胞趋化因子受体 2 （ monocyte chemokine receptor 2，CXCR2） ，主要存在于单核细胞和巨噬细胞表面， 在神经细胞中大量表达； ⑩腺苷 A2A 受体（ adenosine A2A receptor，A2AR） ，主要分布于脑中多巴胺 富集区。本文对 AD 治疗的 GPCR 靶点及其相关药 物研究进展进行综述。
国际药学研究杂志 2013 年 6 月 第 40 卷 第 3 期 J Int Pharm Res，Vol． 40，No． 3，June，2013
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·专家论坛· 针对阿尔茨海默病治疗的 G 蛋白偶联受体 及其药物研究进展
何 玲，王 聪，孙宝娟
檶檶檶檶檶檶檶檶檶檶檶檶檶殞
［摘要］ G 蛋白偶联受体 （ GPCR） 作为体内最大的蛋白质超家 族，通过结合和调节 G 蛋白活性，参与体内几乎所有的生理进程，成为 多种药物的重要作用靶点。目前针对阿尔茨海默病的 GPCR 靶点通路 和相关药理学研究尚比较缺乏，研究 GPCR 与阿尔茨海默病之间的关 系，对于指导开发以 GPCR 为靶点的阿尔茨海默病治疗药物具有重要 意义。本文综述了近几年阿尔茨海默病的 GPCR 靶点和相关药物研究 进展，主要包括阿片受体、毒蕈碱型乙酰胆碱受体、5-羟色胺受体等，并 对本课题组开展的相关研究作了概述。
其 作 用 靶 点 ，已 经 成 为 有 效 治 疗 此 类 疾 病 的 关 键环节。
G 蛋 白 偶 联 受 体 （ G protein-coupled receptors， GPCR） ，又称为 7α 螺旋跨膜蛋白受体，是体内最大 的蛋白质超家族。迄今已报道的 GPCR 有近 2000 种，因其能结合和调节 G 蛋白活性而得名。GPCR 的配体多种多样，包括蛋白酶、离子、核苷酸、脂类、 糖蛋白、肽类和生物胺等。目前已经发现的 500 多 个药物靶点中，GPCR 占了绝大多数，如与心血管疾
檶檶檶檶檶檶檶檶檶檶檶檶檶殞
Hale Waihona Puke G protein-coupled receptors and related drug development for Alzheimer's disease： research advances
HE Ling，WANG Cong，SUN Bao-juan
（ Department of Pharmacology，College of Pharmacy，China Pharmaceutical University，Nanjing 210009，China）
2 毒蕈碱型乙酰胆碱受体 M 受体家族与包括 AD 在内的多种中枢神经系
统疾病的病理生理变化有关。该家族的 M1 ～ M5 各 亚型中，与 AD 关系最为密切的 M1 受体在大脑皮质 和海马组织中含量最为丰富，在海马依赖的学习记 忆尤其是短时记忆和记忆巩固中起重要作用。Davis 等［3］证实，M1 受体激动剂卡巴胆碱可以抑制 AD 小鼠模型 Aβ 产生和淀粉样斑块形成。Jones 等［4］ 发现，M 受体特异性的变构调节剂能够调节海马锥 体细胞 NMDA 受体，促进 APP 转移到非淀粉斑代谢 途径，降低 Aβ 的生成。
应用 M1 毒蕈碱受体激动剂 NGX267（ AF267B， 图 1） 可抑制 Aβ 和微管相关蛋白 （ tau 蛋白） 的生 成，从而提高小鼠的认知能力。Caccamo 等［5］对双 转基因 AD 小鼠腹腔注射 NGX267 3 mg / （ kg · d） 后，水迷宫行为学检测发现，穿台次数和第四象限停 留时间百分率增加，认知能力有所提高。组织学分 析显示，除杏仁核外，脑内其他部位的 Aβ，以及海马 和大脑皮质的 tau 蛋白水平均有所下降。他们还发 现，NGX267 通过增加蛋白激酶 C 活性、去整合素金 属蛋白 酶 ADAM17 表 达、细 胞 外 调 节 蛋 白 激 酶 1 （ extracellular regulated protein kinase 1，ERK1 ） 和 ERK2 磷酸化，以及降低糖原合成酶激酶 3B 活性， 减少 AD 模型小鼠海马和大脑皮质的 Aβ 及 tau 蛋 白含量，缓 解 海 马 相 关 的 学 习 记 忆 损 伤。 NGX267 容易透过血 脑 屏 障，目 前 已 进 入 Ⅱ 期 临 床 试 验，是 AD 治疗研究的一个突破性进展。
［Abstract］ As the largest superfamily of receptors，G protein-coupled receptors （ GPCR） are involved in almost overall physiological function and pathological process via binding with G protein and regulating its activity． A variety of drugs are discovered specific to GPCR therapeutic targets． Until now，the research of GPCR pathways and related pharmacological progress associated with Alzheimer's disease is still deficient． Study of the relationship between GPCR and Alzheimer's disease established a guideline on development of GPCR-target therapeutic drugs． This review summarizes the GPCR and relevant drug development associated with Alzheimer's disease in recent years，including opioid receptors family，muscarinic based type acetylcholine receptors，serotonin receptors，etc，as well as our laboratory research status．
病相关的蛋白酶活化受体、溶血磷脂酸受体，与多发 性硬化症相关的腺苷受体，以及与 AD 相关的各类 GPCR 受体等。
近年来的研究显示，GPCR 表达水平与 AD 的发 生和发展过程密切相关。淀粉样 β 蛋白（ amyloid β protein，Aβ） 沉积是 AD 的主要病理特征，Aβ 的前体 蛋白（ amyloid precursor protein ，APP） 在脑内主要有 两条代谢途径： ①非淀粉样蛋白代谢途径： APP 先后 被 α-分泌酶和 γ-分泌酶剪切生成 p3 肽段及 APP 胞 内结构域（ AICD） ； ②淀粉样蛋白代谢途径： APP 先 后被 β-分泌酶和 γ-分泌酶剪切生成 Aβ 和 AICD，其 中最为常见的残基亚型是 Aβ40 和 Aβ42 。GPCR 可以 通过调控 α-、β-和 γ-分泌酶的活性调节脑内 APP 的 代谢，进而影响 Aβ 的生成，同时 Aβ 可以通过负反 馈机制调节 GPCR 的活性。
［Key words］ G protein-coupled receptors； Alzheimer's disease； high throughput screening
神经退行性疾病主要是由神经元退行性凋亡或 病变导致的中枢神经系统损伤性疾病。患者以老年 人群为主，主要表现为个体行为异常，大部分患者发 病较晚，且病情进展较缓慢。随着发病率不断攀升， 该病已成为近年来神经生物学研究的重点。神经退 行性疾病主要包括克-雅氏病、肌萎缩性侧索硬化、 亨廷顿病、阿尔茨海默病（ Alzheimer's disease，AD） 和帕金森病等，这 些 疾 病 严 重 威 胁 着 人 们 的 生 命 和 健 康 。 因 此 ，寻 找 和 鉴 定 新 的 治 疗 药 物 及