利伐沙班可行性报告

沈阳沃森药物研究所

项目可行性报告

王东凯项目组

利伐沙班原料及片剂可行性报告

目录

摘要 (1)

一、项目介绍 (2)

二、立项依据 (3)

1、医学、临床和市场需求 (3)

2、新型口服抗凝药---凝血Xa因子抑制剂 (3)

3. 利伐沙班的特点 (4)

4. 利伐沙班的国内外研究申报与上市情况 (6)

5. 利伐沙班的国内申报情况 (6)

三、知识产权状况 (6)

1. 国内知识产权情况 (6)

2. 行政保护和监测期情况 (7)

四、技术可行性分析 (7)

1. 新药类别 (7)

2. 需要进行的研究 (7)

3. 技术难点预计与评价 (7)

4、可参考的质量标准或文献 (8)

5、对照品和对照制剂的来源 (8)

五、市场销售情况与效益分析 (8)

六、风险评估 (8)

1. 政策风险 (8)

2. 技术风险 (8)

七、总结 (9)

利伐沙班原料及片剂可行性报告

摘要

利伐沙班(Rivaroxaban)是全球首个口服的直接Xa因子抑制剂，由拜耳/强生公司研制开发。2008年10月，在加拿大和欧盟获得批准上市，商品名为Xarelto。2011年FDA上市。2009年6月中国上市，目前，利伐沙班已经在全球50多个国家上市。

利伐沙班为全球首个口服的直接Xa因子抑制剂，其具有生物利用度高，治疗疾病谱广，量效关系稳定，口服方便，出血风险低的特点。其治疗窗宽且无需常规凝血功能监测的优点成为急切的临床需求。

项目优点：

1. 首个口服的直接Xa因子抑制剂。

2. 出血风险低、生物利用度高、谱广、无需检测。

3. 市场需求大。

项目缺点：

1.需要规避专利设计路线，制备不同晶型的产品。

2. 三种规格制剂，工作量增大，药物为多晶型，制剂工艺难度大。

3. 无质量标准参照。

一、项目介绍

[项目名称]：利伐沙班原料及片剂

[中文名称]：利伐沙班片

[英文名称]：Rivaroxaban tablets

[商品名]：Xarelto(拜瑞妥)

[化学名]：(S)-5-chloro-N-((2-oxo-3-(4-(3-oxomorpholino)phenyl)oxazolidin-5-yl)

methyl)thiophene-2-carboxamide

5-氯-氮-((5S)-2-氧-3-[-4-（3-氧-4-吗啉基）苯基]-1,3-唑烷-5-基}-2-噻吩-羧酰胺[CAS No.]：366789-02-8

[分子式]：C19H18ClN3O5S

[分子量]：435.88

[结构式]：

[原研单位]：Bayer Pharma AG

[剂型规格]：10mg/15mg/25mg片(红色薄膜衣片)

[适应症]：

1.用于择期髋关节或膝关节置换手术成年患者，以预防静脉血栓形成(VTE)。

2.用于治疗成人静脉血栓形成(DVT),降低急性DVT后DVT复发和肺栓塞(PE)的风险。

3.用于具有一种或多种危险因素(例如：充血性心力衰竭、高血压、年龄≥75岁、糖尿病、卒中或短暂性脑缺血发作病史)的非瓣膜性房颤成年患者，以降低卒中和全身性栓塞的风险。

二、立项依据

1、医学、临床和市场需求

血栓是因血流在心血管系统中的管内面停滞而形成的小块，是肺梗塞，心肌梗死，深度静脉血栓，中风等心血管疾病的一个重要致病因素，在可变的流体依赖型(variable flow dependent patterns)中，血栓由不溶性纤维蛋白,沉积的血小板,积聚的白细胞和陷入的红细胞组成。

随着人口老龄化的加剧，以心梗、脑梗为代表的血栓病的发病率在全球范围内呈快速上升趋势。据世界卫生组织估计，每年全球有1500万人死于血栓栓塞性疾病，我国每年的发病人数为1000万，病死人数100万，血栓栓塞性疾病已占据全球总死亡率的第一位。在我国，心脑血管疾病是致人死亡的第一病因。随着生活水平的提高，人们的饮食结构发生变化，活动量减少，体重指数和胆固醇的摄入量都在增加。这些都是引发心脑血管疾病的重要因素。目前，我国正处于心血管疾病爆发的“窗口期”，必须采取行之有效的办法，因此研究和开发抗血栓药物具有深刻的社会意义。

血栓病的治疗药物主要包括：溶血栓药，抗凝血药，抗血小板聚集药三类。

其中抗凝血药(anticoagulants)是一类干扰凝血因子，阻止血液凝固的药物，主要用于血栓栓塞性疾病的预防与治疗。

根据凝血的不同阶段而研制出两类药，即：依赖维生素K抗凝药物(华法林)和非依赖维生素K抗凝药物，非依赖维生素K抗凝药物又分为Xa因子抑制剂(沙班类)和直接凝血酶抑制剂(达比加群酯)。

2、新型口服抗凝药---凝血Xa因子抑制剂

凝血因子Xa位于血液凝集级联的上游，它属于丝氨酸蛋白酶类，位于连接内源性和外源性激活途径共同通路的中心位置，它不但能够能阻断外源性凝血，而且也能抑制内源性凝血。Xa因子能够限制凝血酶的生成速度，据估计平均一个Xa因子抑制剂分子能抑制138个凝血酶分子，因此预计Xa因子抑制剂有可能会比凝血酶抑制剂更加有效。

所以凝血Xa因子抑制剂具有：起效和撤药时间短，不需常规的INR 监测，作用强等特点，远优于华法林和达比加群酯。

3. 利伐沙班的特点

利伐沙班(Rivaroxaban)是全球首个口服的直接Xa因子抑制剂，由拜耳/强生公司研制开发。2008年10月，在加拿大和欧盟获得批准上市，商品名为Xarelto。2011年FDA上市。2009年6月中国上市，目前，利伐沙班已经在全球50多个国家上市。

利伐沙班作为新的口服抗凝药物，少于20μmol/L 时可选择性的抑制活化的Xa因子，而不影响其它相关的丝氨酸蛋白酶，故利伐沙班具有高选择性的特点。利伐沙班对Xa因子的结合能力是利伐沙班与其它丝氨酸蛋白酶结合能力的10000 倍。是一个具有高度选择性和竞争性直接抑制呈游离状态的Xa因子的药物，而且还可抑制结合状态的Xa因子以及凝血酶原活性，对血小板聚集没有直接作用。其具有生物利用度高，治疗疾病谱广，量效关系稳定，口服方便，出血风险低的特点。其治疗窗宽且无需常规凝血功能监测的优点成为急切的临床需求，针对临床医生来说，也意味着可以简化术后的抗凝治疗。

1).药理作用

a. 利伐沙班是一种高选择性，直接抑制因子Xa的口服药物。通过抑制因子Xa可以中断凝血瀑布的内源性和外源性途径，抑制凝血酶的产生和血栓形成。利伐沙班并不抑制凝血酶(活化因子Ⅱ)，也并未证明其对于血小板有影响

b. 在人体中观察到了利伐沙班对因子Xa活性呈剂量依赖性抑制的作用。利伐沙班对凝血酶原时间(PT)的影响具有量效关系，若用NeopLastin®进行含量测定，则与血浆浓度密切相关(相关系数为0.98)。使用其它试剂会出现不同的结果。读取PT应在数秒内完成，因为国际标准化比率(INR)仅对香豆素类进行了校准和验证，不能用于其它抗凝药。在接受骨科大手术的患者中，服用片剂后2-4小时(作用最强时)，5/95(百分位数)的PT为(NeopLastin®)13～25秒(手术前的基线值为12～15秒)。

c. 活化的部分凝血激酶时间(aPTT)和HepTest延长也具有剂量依赖性；但不推荐将其用于评估利伐沙班的药效。利伐沙班对抗因子Xa活性也有影响，然而，目前尚无校准的标准。在临床常规使用利伐沙班时不需要监测凝血参数。

2). 毒理研究

a. 基于传统的安全性药理学、单剂量毒性、光毒性和遗传毒性研究，非临床数据显示对人体无特殊危害。在重复剂量毒性研究中所观察到的效应主要是由于利伐沙班的扩大药效学活性导致的。在大鼠中，在有临床意义的血药浓度水平下，观察到IgG和IgA血药浓度升高。